Нецукровий діабет

Нецукровий діабет (НД) – захворювання, зумовлене порушенням синтезу, транспорту та вивільнення нейрогіпофізарного гормону вазопресину (антидіуретичного гормону гіпофізу, АДГ), характеризується сечовиснаженням, підвищенням осмолярності плазми, проявляється значною полідіпсією та поліурією.

МКХ-10: Е23.2

Общая информация

Нецукровий діабет – доволі рідкісна ендокринна патологія, яка виникає однаково часто як у жінок, так і в чоловіків, однак, за іншими даними (Todd T., Brown M.D., 2003), має місце незначна перевага цього захворювання у чоловіків (60:40), частіше у віці 20-40 років, але може зустрічатися й у будь-якому іншому віці, в тому числі й у дітей. Природжені форми НД виявляються у дітей з перших місяців життя.

Захворюванність на нецукровий діабет становить 1 випадок на 1 млн населення, розповсюдженість – 1:15000-17000 госпіталізованих хворих (І.І. Дедов, 2000). В світі реєструється 1-3 випадки нецукрового діабету на 100 тис. населення. В Україні налічується близько 500 дітей та підлітків, хворих на нецукровий діабет.

Етіологія та патогенез

Недостатність вазопресину в дітей може бути спричинена різними факторами (таблиця 1).

Розрізняють центральний (або гіпоталамічний) нецукровий діабет та нефрогенний нецукровий діабет. Якщо причина захворювання не з’ясована (приблизно в 30% випадків), говорять про ідіопатичну форму нецукрового діабету. У деяких таких хворих виявляються аутоантитіла до вазопресинпродукуючих клітин нейрогіпофізу. Серед них виділяється кількість випадків нецукрового діабету, які відносяться до сімейних форм захворювання, при яких гіпоталамічні ядра втрачають здатність до синтезу біологічно активних форм вазопресину. Доведено аутосомно-домінантну спадковість таких форм нецукрового діабету (при цьому виявляються порушення в 20 хромосомі). В різних сім’ях (Alvis R. та співав.,1985) встановлено заміщення нуклеотиду, який кодує нейрофізін (в одному випадку в позиції 57 відбувається заміщення гліцину на серин, в іншому – в позиції 17 – гліцину на валін, в третьому – в позиції 1 – аланіну на треонін). Описана також делеція частки хромосоми, яка виявляється в надлишку глутаміну в позиції 47 (тобто в області нейрофізіну), відповідальній за зв’язок із вазопресином. Не можна виключити, що чинником таких форм захворювання можуть бути різні вірусні або «дегенеративні» захворювання, що призводять до порушення нейросекреторної функції гіпоталамусу. В останні роки з’ясовано, що у 25-30% хворих з ідіопатичними формами нецукрового діабету виявляються антитіла до клітин гіпоталамусу, що секретує вазопресин, а це вказує на можливість участі аутоімунних механізмів в розвитку нецукрового діабету. Більш того, у деяких хворих знаходять лімфатичну інфільтрацію лійки та задньої долі гіпофізу (Grantham J., 1977). Антитіла до вазопресину можуть з’явитися у відповідь на лікування антидіуретичним гормоном. В таких випадках їх наявність супроводжується вторинною резистентністю до його антидіуретичного ефекту.

Майже у 50% дітей та 20% дорослих виникнення нецукрового діабету пов’язане з первинною або вторинною пухлиною в області гіпоталамусу, або є наслідком хірургічного втручання з приводу пухлини (Tominada A., 1995). Супраселярна пухлина гіпофізу призводить до здавлення гіпоталамусу та може стати чинником виникнення нецукрового діабету. Серед первинних пухлин гіпоталамусу найчастіше зустрічаються краніофарінгеома, менінгеома, гліома. У дорослих в 6-7% випадків виявляються метастази бронхогенного раку або раку молочної залози в область гіпоталамусу, що контролює секрецію вазопресину.

Травма центральної нервової системи є чинником виникнення нецукрового діабету в 17% випадків у дорослих та в 2% випадків – у дітей. Нецукровий діабет при переломах основи черепа та інших травмах виявляється в гострому періоді й у 50% випадків симптоми зникають протягом 7-14 діб.

В інших випадках нецукровий діабет залишається на тривалий час і, як правило, проходить в своєму розвитку три фази: 1) раптове виникнення поліурії, яка триває від кількох годин до 5-6 діб; 2) період антидіурезу, що триває від кількох годин до 7-12 діб (пов’язаний із вивільненням вазопресину з ушкоджених аксонів гіпоталамо-гіпофізарного тракту); 3) постійний нецукровий діабет.

Нецукровий діабет, зумовлений порушенням гіпоталамо-гіпофізарної системи, зазвичай розвивається відразу, або протягом 2-4 тижнів після дії патогенетичного фактору (травма, гостра інфекція тощо). При хронічній інфекції захворювання може розвинутися протягом 1-2 років. Основними патогенетичними механізмами набутої форми нецукрового діабету є порушення вироблення вазопресину нейронами супраоптичного та паравентрикулярного ядер гіпоталамусу, порушення передавання вазопресину аксонами гіпоталамо-гіпофізарного тракту, посилення розпаду вазопресину на периферії, що призводить до зниження концентрації цього гормону в крові та порушення процесу реабсорбції води в дистальних відділах ниркових канальців. Більша частина (70-80%) випадків центрального нецукрового діабету пов’язана з різноманітними причинами: гострі та хронічні інфекційні захворювання, септичні стани, скарлатина, коклюш, менінгоенцефаліт та ін., крововиливи у відповідні ділянки гіпофізу чи гіпоталамусу, травма черепа, нейрохірургічне втручання, ураження електричним струмом, пухлини гіпоталамо-гіпофізарної області, метастатичні пухлини, інфільтративні захворювання, ішемічні та гіпоксичні порушення, синдром «порожнього» турецького сідла.

Вазопресинрезистентний нецукровий діабет – сімейна форма захворювання, зчеплена зі статтю; успадковується за материнською лінією та спостерігається тільки у хлопчиків. Вазопресин при цьому виробляється в достатній кількості, але нирки не реагують на підвищення рівня гормону в крові. Патогенез нефрогенного нецукрового діабету пов’язаний із патологією рецепторів до вазопресину. Встановлено, що ген, який відповідає за синтез рецептора до вазопресину, знаходиться на довгому плечі Х-хромосоми (ділянка Xq 28). Нефрогенний нецукровий діабет є наслідком мутацій V₂-рецепторного гену. На сьогодні встановлено 16 мутацій цього гену, що призводять до виникнення захворювання, та дві мутації, що не викликають нецукрового діабету (D.G. Bichet та співав.,1993). В сім’ях, що мають випадки Х-зв’язаного нецукрового діабету, необхідно проводити пренатальну діагностику або діагностику протягом перших двох діб після народження дитини (для цього використовують пуповинну кров відразу ж після пологів до виходу плаценти). Завдяки цьому проводять ранню діагностику захворювання, а також запобігають затримці фізичного та психічного розвитку дитини через різку дегідратацію організму.

Вкрай рідко зустрічається Х-незв’язаний вроджений нецукровий діабет, коли V₂-рецептори не порушені й причиною захворювання є мутації гена, що кодує чутливість до вазопресину апікальних мембран водних каналів збиральних трубочок нирок.

Нецукровий діабет може бути компонентом синдрому Вольфрама (або DIDMOAD-синдрому) з аутосомно-рецесивним типом спадкування, який включає нецукровий діабет, цукровий діабет, атрофію очного нерва та глухоту (його назва складається з перших літер назв цих хвороб diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, sensorineural deafness); деколи приєднується атонія сечового міхура. Синдром Вольфрама може бути повним або неповним (присутні не всі компоненти), зазвичай діагностується в дитячому віці, але відомі випадки встановлення цього захворювання через кілька років після завершення пубертації. A. Rotig та співавт. (1993) знайшли у дівчинки з цим синдромом загальний дефіцит мітохондріальних респіраторних ферментів у гомогенатах скелетних м’язів та в лімфоцитах, а також гетероплазматичну делецію мітохондріальної ДНК.

Клиническая картина

Тяжкість перебігу нецукрового діабету залежить від ступеня недостатності вазопресину. Початок захворювання зазвичай гострий. Основні клінічні ознаки захворювання такі: сильна спрага, часте сечовипускання, нічне нетримання сечі, загальна слабкість, головний біль, поганий апетит. Хворий може випити за добу 10 л рідини й більше. Слід зазначити, що при поліурії питома вага сечі зазвичай не перевищує 1000-1005. Відносна густина сечі протягом доби практично не змінюється. При обмеженні вживання рідини розвивається виражена дегідратація організму. Шкіра та слизові оболонки дуже сухі, потовиділення немає навіть тоді, коли втрата рідини з сечею компенсована питтям. У зв’язку зі зниженням слиновиділення, хворі відчувають постійну сухість у роті. Апетит також знижений, що веде до хронічного недоїдання, у дітей може виникнути затримка фізичного та статевого розвитку. Хворі скаржаться на частий біль у суглобах, спостерігається схильність до запорів, порушується діяльність травної системи, виникає гіпоацидний гастрит, коліт, порушується жовчоутворення. Шлунок нерідко розтягується та опускається (водне перевантаження). Якщо захворювання довгий час погано компенсоване, виникає розширення сечового міхура, сечоводів та мисок нирок.

Хворі схильні до зниження артеріального тиску. Маса тіла знижена. Дуже рідко спостерігається збільшення маси тіла, пов’язане з гіпоталамічною поліфагією.

В міру зростання симптомів дегідратації з’являються різка слабкість, тахікардія, гіпотензія, коллапс, виникає головний біль, нудота, блювання, лихоманка, судоми, психомоторне збудження. В крові фіксується згущення, підвищуються рівні натрію, еритроцитів, гемоглобіну, залишкового азоту. Навіть при дуже суворій дегідратації поліурія залишається, концентрація сечі та її осмолярність практично не підвищуються. Тяжка поліурія (20-40 л на добу) може призвести до перевантаження нирок, тоді до центральної форми нецукрового діабету може приєднатися нефрогенна.

Можуть спостерігатися порушення менструальної та репродуктивної функцій, у чоловіків знижуються лібідо та потенція. Летальні випадки зазвичай пов’язані з судомами та коматозним станом.

У дітей ніктурія може бути першим симптомом захворювання; у немовлят замість вираженої поліурії може спостерігатися діарея. Нецукровий діабет у грудному віці проявляється чітко вираженими симптомами зневоднення, різними неврологічними порушеннями, періодичним різким підвищенням температури тіла, втратою маси тіла, блюванням і розвитком колаптоїдного стану. Для запобігання цим явищам дитина між годуваннями має отримувати достатню кількість рідини. В деяких випадках діти віддають більшу перевагу воді, аніж молоку. В крові визначається високий рівень натрію, в сечі – низька її осмолярність (100-150 мосм/кг).

Ріст та фізичний розвиток дитини затриманий, діти погано додають у вазі, спостерігається анорексія, блювання, закрепи, гіпотонія. Відбувається також затримка психічного розвитку.

У хворих спостерігається фізична та психічна астенізація, порушення сну, емоційна неврівноваженість. Діти плаксиві, дратівливі, часто капризують, у дітей шкільного віку знижується успішність в школі.

Диагностика

Діагностика нецукрового діабету грунтується на клінічній картині (поліурія, полідипсія, низька питома вага сечі). Виявляють гіперосмолярність плазми (понад 290 мосм/л), гіпоосмолярність сечі (менш ніж 300 мосм/л), низьку відносну щільність сечі (1000-1010).

Для визначення причини захворювання ретельно вивчають анамнез, проводять неврологічне, офтальмологічне, рентгенологічне обстеження, КТ або МРТ головного мозку.

Диференційна діагностика

Нецукровий діабет необхідно диференціювати з цукровим діабетом, нирковою патологією, психогенною полідипсією та ін. (таблиця 2). НД центрального генезу необхідно диференціювати з наступними захворюваннями: психогенна полідипсія, нефрогенний нецукровий діабет (резистентність до вазопресину), ниркова недостатність (поліурична стадія), цукровий діабет (таблиця 3), первинний гіперальдостеронізм, гіперпаратиреоз.

З метою диференційної діагностики центральної та нефрогенної форм нецукрового діабету використовують пробу з обмеженням рідини (проба з сухоїдінням). В основі цього тесту лежить той факт, що дегідратація призводить до підвищення осмолярності крові. В нормі вазопресин (антидіуретичний гормон, АДГ) виділяється в кров постійно та підтримує осмотичний тиск плазми крові на рівні 285-287 мосм/кг. Якщо осмотичний тиск знижується нижче 280 мосм/кг, відбувається пригнічення секреції вазопресину, і навпаки – зростання осмотичного тиску вище 288 мосм/кг веде до стимуляції синтезу вазопресину, що, в свою чергу, призводить до максимального концентрування сечі. Якщо немає можливості визначити осмолярність плазми крові, проводять визначення рівня натрію в крові та питому щільність сечі. В деяких клініках під час тесту проводять визначення рівня вазопресину в крові, який значно знижений в разі центрального нецукрового діабету і підвищений при нефрогенній формі захворювання.

Методика проведення проби з обмеженням рідини

У хворого після нічного голодування визначають масу тіла, рівні натрію, азоту сечовини в крові, питому щільність сечі та вміст натрію в сечі, після чого хворий припиняє приймати рідину. Зазвичай тест триває від 6-8 годин (у дітей молодшого віку та при значний поліурії) до 24 годин, залежно від того, як хворий переносить пробу. Кожну годину виміряють масу тіла хворого, рівень натрію в крові, об’єм та питому щільність сечі. Проведення проби припиняють, якщо відбувається зниження маси тіла хворого на 5% та при рівні натрію більше 3,0 ммоль/л. Це підтверджує наявність нецукрового діабету внаслідок відсутності АДГ. В нормі або при психогенній полідипсії при проведенні тесту відбувається зменшення об’єму виділеної сечі, немає підвищення натрію в крові, не спостерігається зменшення маси тіла.

Визначення рівня вазопресину сприяє диференційній діагностиці центральної та нефрогенної форм нецукрового діабету. При центральній (гіпоталамічній) формі захворювання рівень вазопресину в крові значно знижений і його вміст практично не змінюється при проведенні тесту з обмеженням рідини або під час інфузії 5% гіпертонічного розчину хлориду натрію; в той же час при нефрогенному нецукровому діабеті рівень вазопресину значно перевищує норму (2,0-2,5 пг/мл) та значно підвищується (до 15-17 пг/мл) у відповідь на введення 5% гіпертонічного розчину або у відповідь на дегідратацію.

Існує також проба з пітуїтрином (вазопресином), під час якої хворому внутрішньом’язово вводять 5 ОД пітуїтрину та визначають осмолярність сечі – вона підвищується у пацієнтів з центральною формою захворювання та практично не змінюється при нефрогенній формі.

З метою проведення диференційної діагностики між центральним та нефрогенним нецукровим діабетом доцільним є використання тесту з десмопресином, який призначають дітям по 50 мкг двічі на день або у вигляді спрею по 10-20 мкг інтраназально. До та після прийому десмопресину проводять пробу Зимницького. Якщо після прийому препарату зменшується об’єм та підвищується питома щільність сечі, маємо справу з центральною формою нецукрового діабету. Пробу не можна проводити, якщо у хворого зафіксовано підвищення рівня натрію в крові.

При хронічній нирковій недостатності (поліурічна стадія) питома вага сечі становить 1009-1010 при діурезі не більше 3-4 л. Спостерігається підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові, альбумінурія й патологічний осад у сечі.

При первинному гіперальдостеронізмі спостерігається стабільна артеріальна гіпертензія, брадикардія, порушення атріовентрикулярної провідності, аритмії серця, гіпокаліємія, гіпернатріємія, гіпонатрійурія, гіперкалійурія. Діурез менший, а питома вага сечі вища, ніж при нецукровому діабеті. Поліурія з перевагою нічного діурезу над денним. На КТ – ознаки збільшення одного чи обох наднирників.

Виражена спрага та поліурія спостерігаються при гіперпаратиреозі, що пов’язано з надлишком кальцію в крові, який блокує дію АДГ на ниркові канальці. У цьому разі важливим є визначення підвищеного рівня паратгормону в крові (5-8 мг/м л і більше). Спостерігається гіперкальціємія, лужна реакція сечі, протеїнурія, циліндрурія, мікрогематурія, нефрокалькульоз та нефрокальциноз.

Лечение

Головним в лікуванні центральної та ідіопатичної форм нецукрового діабету є призначення замісної терапії препаратами вазопресину (Мінірин (пігулки)).

Десмопресин в пігулках (Мінірин) містить в одній таблетці 100 або 200 мкг. Добова доза становить від 1 до 4 пігулок, які приймають за 30-40 хвилин до їжі або через 2 години після їжі. Така форма десмопресину містить дозу діючої речовини в 10 разів вищу, тому що відбувається її часткове руйнування під впливом пептидаз в шлунково-кишковому тракті. Лікування починається з мінімальних доз, із поступовим підвищенням дози препарату залежно від клінічних проявів захворювання (вираженість спраги, показники діурезу, питома щільність сечі).

Розчинна форма препарату застосовується інтраназально у вигляді крапель. На добу необхідно 2-8 крапель (10-40 мкг).

Перед початком терапії десмопресином пацієнту слід припинити прийом інших препаратів, щоб визначити початковий рівень поліурії для встановлення дози та тривалості реакції на препарат.

Протипоказання для застосування. Підвищена чутливість до десмопресину або інших компонентів препарату. Враховуючи ризик агрегації тромбоцитів та тромбоцитопенії, десмопресин не слід призначати пацієнтам з хворобою Віллебранда типу ІІ або тромбоцитарного типу (псевдо).

Симптоми передозування. Головний біль, абдомінальні спазми, нудота, приливи крові до обличчя, набряки обличчя та кінцівок, зниження діурезу менше 1 л на добу, диспептичні явища.

При виникненні симптомів передозування слід зменшити дозу та частоту введення або припинити застосування, залежно від стану пацієнта. Затримка води в організмі може бути усунена шляхом зниження дози десмопресину. Значна затримка води, спричинена передозуванням, може потребувати призначення діуретиків (фуросемід). Слід коригувати вживання рідини для зменшення можливості затримки води в організмі та гіпернатріємії, особливо у дітей та осіб похилого віку.Слід звертати увагу на ризик надмірного зменшення осмолярності плазми, що може спричинити судоми у маленьких дітей. Зміни у слизовій оболонці носа (риніт, набряк тощо) можуть спричиняти порушення абсорбції, тому в таких випадках призначати десмопресин інтраназально не слід.

Під час лікування НД слід використовувати найменші ефективні дози. Ефективне дозування необхідно періодично визначати під контролем об’єму та осмолярності сечі, а у деяких випадках – осмолярності плазми.

Лікування нефрогенної форми НД залишається доволі складною проблемою, тому що відновити чутливість нирок до вазопресину дуже важко. Є спроби відновити чутливість до АДГ за допомогою тіазидових діуретиків, калійзберігаючих препаратів, нестероїдних протизапальних засобів, препаратів літію, діметилхлортетрацикліну.

Умови, в яких слід надавати медичну допомогу

Ендокринологічні відділення, ендокринологічні диспансери, поліклінічні відділення, в яких під наглядом ендокринолога проводять діагностику і лікування НД.

Перелік і обсяг обов’язкових медичних послуг

Огляд ендокринолога, загальні аналізи крові та сечі, визначення осмолярності крові та сечі, проба Зимницького з вимірюванням кількості сечі, її питомої ваги. Біохімічні аналізи крові: загальний білок, білкові фракції, натрій, калій, кальцій, сечовина, креатинін. Нейроофтальмологічне дослідження: визначення полів та гостроти зору, пряма офтальмоскопія. Рентгенографія черепа (турецьке сідло) у бічній проекції, КТ або МРТ головного мозку. Визначення вмісту вазопресину в крові. Проведення антропометричних досліджень (зріст, маса тіла), визначення швидкості росту дитини та темпів статевого розвитку. Консультація нейрохірурга (при підозрі на наявність пухлини головного мозку), нефролога (при підозрі на наявність нефрогенного НД), ЕЕГ, РЕГ.

Перелік і обсяг додаткових медичних послуг

Проведення діагностичних проб (проба із сухоїдінням, проба з десмопресином). Консультація невролога, кардіолога. За наявності артеріальної гіпертензії – дослідження рівнів кортизолу, альдостерону в крові, активності реніну плазми крові, визначення екскреції катехоламінів, 11-ОКС, 17-КС із сечею за добу. ЕКГ.

Характеристика кінцевого очікуваного результату

У результаті лікування досягається зменшення кількості сечі, зникає спрага, нормалізується осмолярність крові та сечі, зникають прояви дегідратації, поліпшується загальний та психологічний стан хворого, нормалізуються показники росту та статевого розвитку дитини, поліпшується успішність в школі.

Вимоги до дієтичних призначень та обмежень

Дієта хворої на НД дитини повинна бути збалансованою за вмістом білків, жирів, вуглеводів, мікроелементів та вітамінів. Необхідно дотримуватися вільного водного режиму.

Вимоги до режиму праці, відпочинку, лікування, реабілітації

Забороняються фізичні навантаження. Дитина потребує повноцінного нічного сну (не менше 8-9 годин, залежно від віку). Лікування повинне бути постійним, контрольованим, адекватним.