Использование инсулиносенситайзеров в лечении больных с синдромом поликистозных яичников: очередное увлечение или целесообразность?

В последние годы накоплены сведения, позволяющие расширить область применения препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, или инсулиносенситайзеров. Помимо сахарного диабета, эти препараты широко применяют в лечении поликистоза яичников (ПКЯ), что вызвано, прежде всего, большой частотой встречаемости у данной категории больных нарушений углеводного и жирового обменов, а также других компонентов метаболического синдрома, связанных с инсулинорезистеностью.

В ряде литературных публикаций отмечается, что лечение больных с ПКЯ метформином и другими инсулиносенситайзерами способствует не только коррекции метаболических нарушений, но и нормализует менструальный цикл и восстанавливает фертильность. Создается впечатление, что эти препараты, обеспечивающие решение всех проблем больных с ПКЯ, являются для них своего рода панацеей.

Однако известно, что морфофункциональные изменения яичников, соответствующие поликистозу, развиваются при различных по патогенезу и клиническим проявлениям вариантам эндокринной патологии, что требует дифференцированного подхода к лечебной тактике. В полной мере это касается и инсулиносенситайзеров, назначение которых у одних больных с ПКЯ целесообразно, у других – патогенетически необоснованно.

Гиперандрогенная дисфункция яичников, описанная 70 лет назад Штейном и Левенталем, в настоящее время согласно классификации ВОЗ больше известна как синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Актуальность проблемы СПКЯ обусловлена, прежде всего, лидирующим положением этой патологии среди причин женского бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется не только с поражением репродуктивной системы, но и рассматривается как своеобразный вариант метаболического синдрома у молодых женщин. При этом клиническая картина и прогноз во многом определяются такими обменными нарушениями, как ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и связанная с ней гиперинсулинемия (ГИ), дислипидемия, которые создают условия для развития сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии. По данным разных авторов, 51-60% женщин репродуктивного возраста с установленным диагнозом СПКЯ имеют избыточную массу тела, у 40% женщин с этим заболеванием в возрасте старше 40 лет диагностируют сниженную толерантность к глюкозе или сахарный диабет 2 типа. Частота ИР и ГИ у больных с СПКЯ составляет 60-70% при наличии ожирения, 30-40% – при его отсутствии, что свидетельствует о возможности развития указанных нарушений при нормальной массе теле, а также о негативном влиянии ожирения.

Коротко о патогенезе ПКЯ

Патогенетическая основа СПКЯ – хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и повышением их конверсии в эстрогены. Ановуляторное состояние яичников приводит к их морфологическим изменениям – поликистозному перерождению, утолщению и склерозу белочной оболочки, эти изменения проявляются нарушением менструальной функции и фертильности. Одним из основных диагностических критериев СПКЯ является гиперандрогенемия, что вызывает развитие гирсутизма и других проявлений кожного вирилизма.

Существует мнение, что у женщин с СПКЯ в сочетании с ожирением выраженность менструальных нарушений в большей степени связаны с ИР, чем с нарушенной секрецией гонадотропинов или морфологическими изменениями в яичниках. К особенностям патогенеза СПКЯ отнесено существование «мостика» между стероидным и метаболическим его компонентами, объясняемого регуляторной ролью инсулина в процессе стероидогенеза.

Инсулинорезистентность и гиперандрогения, обусловливающие ПКЯ: причинно-следственные связи

Установление связи гиперандрогении с ГИ легло в основу предложенной в начале 80-х годов прошлого столетия теории патогенеза СПКЯ, в которой ведущая роль в его формировании отводилась ИР. Подтверждением этой теории могут служить результаты современных исследований, направленных на изучение регулирующего влияния инсулина на систему гипоталамус-гипофиз-яичники, что изложено в обзоре Е.Н. Андреевой и соавт. В нем представлены следующие основные эффекты инсулина:

• стимулирующее действие на 17-гидроксилазу/17-20-лиазу;
• потенцирование эффекта гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) на выработку ЛГ и ФСГ (гипоталамус, гипофиз);
• регуляция, направленная на увеличение количества рецепторов ЛГ;
• синергичное с ЛГ действие, способствующее образованию и росту кист яичников при СПКЯ;
• снижение экспрессии рецепторов инсулина;
• ингибирование продукции глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС);
• повышение экспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИПФР-1), а также гибридного рецептора инсулин/ИПФР-1;
• ингибирование синтеза глобулина, связывающего ИПФР-1 (яичник, печень).

В пользу гипотезы о первичности ИР и сопутствующей ей ГИ свидетельствуют и ряд клинических наблюдений. Так, в результате лечения больных с сахарным диабетом 1 типа возможно развитие ГИ за счет введения инсулина. При этом в случае избыточной прибавки массы тела у пациенток увеличивается соотношение ЛГ/ФСГ, снижается уровень ГСПС и более чем в 70% случаев развивается СПКЯ. У женщин, подвергшихся тотальному или субтотальному удалению яичников, а также у тех, кто длительно принимал ГРГ, значительно понижается уровень андрогенов, тогда как ИР сохраняется. Внутривенное введение инсулина больным с СПКЯ приводит к повышению содержания в крови тестостерона и андростендиона. При снижении уровня инсулина за счет подавления его синтеза диазоксидом или соматостатином уровень андрогенов достоверно снижается.

Однако следует признать, что механизмы взаимных связей гиперандрогении и ГИ при СПКЯ окончательно не изучены и являются предметом оживленной дискуссии современных исследователей. По мнению Т.А. Назаренко, «...направления этой дискуссии диаметрально противоположны: от признания инсулинорезистентности и гиперинсулинемии ведущими звеньями в формировании синдрома до утверждений, что гиперинсулинемия – лишь симптом, имеющийся у некоторых больных с СПКЯ». Мнение автора можно считать вполне обоснованным с учетом следующих положений.

Гипотеза, связывающая гиперандрогению с ГИ, не дает ответа на вопрос, каким образом яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Одно из объяснений этого сводится к тому, что в связи с множеством свойственных инсулину функций, возможен селективный дефект некоторых из них. Иными словами, предполагается наличие органоспецифичной чувствительности к инсулину. Однако более вероятным представляется предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но и через рецепторы инсулиноподобных факторов роста.

Инсулин даже в высоких концентрациях не вызывает увеличения секреции андрогенов в культуре клеток стромы яичников, полученных от женщин без гиперандрогении в отличие от женщин с гиперандрогенией и ГИ.

Чувствительность тканей к биологическому действию инсулина понижается, то есть наблюдается ИР, при многих физиологических и патологических состояниях, в период пубертата, при беременности, употреблении богатой жирами пищи, у больных с сахарным диабетом 2 типа, с ожирением. Даже при отсутствии метаболических нарушений встречаемость ИР в популяции достигает 10-25%. При этом, по мнению P. Azziz, частота ИР при грубых подсчетах в 2-5 раз выше, чем частота СПКЯ. Не отрицая наличия ИР среди больных с этой патологией, автор подчеркивает, что универсальным симптомом считается не ИР, а избыток андрогенов, ответственных за признаки и симптомы, по которым определяется наличие СПКЯ.

Общеизвестны состояния ИР, которые не связаны с гиперандрогенией, например простое ожирение и сахарный диабет 2 типа. Для объяснения того, почему не у всех пациенток с ожирением и ГИ развивается гиперандрогения и СПКЯ, выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичниках. Согласно этой гипотезы, есть ген или группа генов, которые делают яичники более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов.

Наряду с аргументами, подтверждающими связь гиперандрогении с ИР, имеются доказательства того, что гиперандрогения способствует развитию ИР, а также предположение о существовании фактора, ответственного за оба феномена.

Первичную роль гиперандрогении в развитии ИР объясняют ее влиянием на передачу инсулинового сигнала на рецептор клеточной мембраны в инсулинзависимых тканях или искажением его эффектов в клетке на пострецепторном уровне. У женщин, которые принимают оральные контрацептивы, содержащие прогестины с «андрогенными свойствами», снижается толерантность к глюкозе, длительное назначение тестостерона транссексуалам сопровождается возникновением ИР. Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон второго типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами первого типа. Преобладание среди мышечной ткани волокон второго типа вносит весомый вклад в дальнейшее развитие ИР, центрального ожирения и вызывает усиленное высвобождение свободных жирных кислот, нарушающих функцию печени.

В эксперименте доказано, что тестостерон положительно коррелирует с уровнем м-РНК инсулина как in vitro, так и in vivo. Снижение тестостерона после гонадэктомии сопровождается уменьшением концентрации м-РНК инсулина, восстановление инсулинемии отмечается после заместительной терапии препаратами тестостерона. Это означает, что в условиях гиперандрогении возможно развитие ГИ путем непосредственного стимулирующего влияния андрогена на островковый аппарат поджелудочной железы. К этому следует добавить, что при генетической предрасположенности к ИР гиперандрогения создает дополнительный риск для ускорения формирования метаболических нарушений.

Новым и очень важным достижением в изучении взаимосвязей между ГИ и гиперандрогенией является установление того, что первично инициирующая роль у обеих составляющих этого «дуэта» отсутствует, то есть они не обусловливают возникновение друг друга, а развиваются параллельно.

В 1990 году было установлено, что гиперпродукция Д5- и Д4-стероидов как сетчатой зоной коры надпочечников, так и текальными клетками яичников может быть связана не только с дефицитом определенных ферментов, но и с их повышенной активностью. Так, усиление эффекта сразу двух энзимов – 17 гидроксилазы и С17, С20-лиазы – обусловлено дисрегуляцией цитохрома Р450с17, который регулируется единым универсальным геномом СУР17, локализующимся на 10-й хромосоме. Ген СУР17 имеет экспрессию как в коре надпочечников, так и в гонадах, поэтому его продукт – микросомальный фермент Р450с17 – имеет значение в продукции глюкокортикоидов и половых гормонов, что представлено на рисунке.

В исследованиях последних лет установлено, что в состав инсулинового рецептора и структуру цитохрома Р450с17 входит аминокислота серии, избыточное фосфорилирование которой серин-треонин-киназой (цАМФ-зависимой протеинкиназой С) приводит к снижению чувствительности инсулинового рецептора и повышению активности стероидогенного цитохрома. Таким образом, формирование инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических нарушений, а также манифестация гиперандрогении с последующими изменениями в репродуктивной системе происходят одновременно.

Именно этим объясняют синхронное развитие гормонально-метаболических нарушений, свойственных метаболическому синдрому и изолированному пубархе у девочек. Последнее представляет собой андрогенобусловленное начало полового созревания, каким является рост волос в паховой области, в то время, как в физиологических условиях женский пубертат начинается с эстрогензависимого увеличения молочных желез (телархе). Вполне справедливо мнение о том, что под маской безобидного симптома, каким на первый взгляд кажется изолированное пубархе, кроется начало серьезной патологии женской репродуктивной системы, которая в дальнейшем трансформируется в СПКЯ. Особенно важно то, что у девочек с изолированным пубархе уже в перипубертатном возрасте обнаруживаются такие обменные нарушения, которые у взрослых женщин именуются метаболическим синдромом.

Как представлено на рисунке, цитохром Р450с17 является ключевым ферментом синтеза не только андрогенов, но и глюкокортикоидов. Из этого следует, что повышение его активности сопровождается гиперкортизолемией и реализуется клиническими проявлениями эндогенного гиперкортицизма.

Ответы на вопросы о первичных механизмах избыточного фосфорилирования серина еще не получены, это направление научных исследований в настоящее время интенсивно развивается. Однако уже сегодня достижениям в этой области можно дать вполне определенное практическое толкование. Так, вполне логично представление, что ИР считается обязательным компонентом тех эндокринопатий, сопровождающихся ПКЯ, которые проявляются гиперкортицизмом. Таковыми, в частности, являются пубертатно-юношеский диспитуитаризм и его эквивалент у взрослых, именуемый нейроэндокринным гипоталамическим синдромом, которые рассматриваются в качестве патогенетической основы центральной (диэнцефальной) формы СПКЯ. Наличие симптомокомплекса гиперкортицизма можно рассматривать в качестве объективного клинического маркера ГИ, с учетом чего именно данная категория больных нуждается в лечении препаратами, повышающими чувствительность к инсулину.

Что известно о применении инсулиносенситайзеров в лечении больных с ПКЯ: нужен ли дифференцированный подход?

Если работы 80-90-х годов прошлого века были, в основном, исследовательского характера, то в последние годы появляется все больше сообщений о возможном практическом решении проблемы ИР при СПКЯ. Они касаются применения инсулиносенситайзеров, традиционно использующихся для лечения больных сахарным диабетом, однако за счет подавления ИР и ГИ, обеспечивающих коррекцию гиперандрогении. В клинической практике наиболее распространен препарат класса бигуанидов – метформин, антигипергликемический эффект которого связан со снижением ИР, подавлением глюконеогенеза в печени, увеличением периферической утилизации глюкозы и ее потребления в кишечнике. При этом патофизиологические механизмы, лежащие в основе сахароснижающего действия препарата, не опосредованы секрецией инсулина. Метформин благоприятно влияет на липидный обмен, снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности фракции холестерина и уровень триглицеридов. Во многих исследованиях показано, что применение этого препарата способствует снижению массы тела.

Метформин не вызывает гипогликемии и может использоваться у женщин с СПКЯ при наличии ИР и нормальной толерантности к глюкозе. К настоящему времени опубликованы итоги нескольких исследований с положительной оценкой применения указанного препарата при СПКЯ, в которых отмечено значительное уменьшение степени выраженности как ГИ, так и гиперандрогении.

Для стимуляции овуляции у больных с СПКЯ общепризнано использование кломифен-цитрата, эффективность которого нередко оказывается недостаточно высокой, особенно у женщин с ожирением. Отмечена прямая зависимость между массой тела и дозой кломифена для достижения овуляции. За счет ожирения снижается эффективность стимуляции овуляции другими препаратами (пергоналом, хумегоном, метродином), а также хирургическими методами. С учетом этого первыми этапами лечения бесплодия у больных с СПКЯ и ожирением являются нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений, для чего назначения лишь гипокалорийной диеты часто оказывается недостаточным. Это – показание для медикаментозной коррекции ИР, в частности для назначения метформина. Проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что метформин приводит к более эффективной коррекции метаболических нарушений, чем диета.

Помимо метформина, в клинической практике для лечения больных с СПКЯ применяют глитазоны (тиазолидиндионы), представляющие новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей и инсулину. Механизм их действия заключается в способности взаимодействовать с недавно идентифицированными ядерными рецепторами PPAR, относящимися к семейству транскрипционных факторов, играющих основную роль в регуляции дифференцировки преадипоцитов в адипоциты и обмена липидов. Глитазоны снижают скорость развития сосудистых осложнений сахарного диабета путем изменения секреции в жировой ткани таких гормонов, как фактор некроза опухолей, адипонектин, лептин. Способность этих препаратов снижать уровень свободных жирных кислот в крови обусловлена тем, что активация PPAR повышает экспрессию генов, ответственных за усвоение жирных кислот, а также синтез и накопление триглицеридов. Имеются данные об усилении под влиянием глитазонов экспрессии гена GLUT-4, являющегося основным траспортером глюкозы в мышечной и жировой ткани.

Первым препаратом из класса тиазолидиндионов, используемых в лечении больных с СПКЯ, был троглитазон. По данным A. Dunaif и соавт. при терапии троглитазоном снижались уровни ЛГ и андрогенов без изменения секреции ФСГ, при этом у 2 женщин отмечено восстановление овуляции. В связи с гепатотоксическим действием троглитазона, его использование в клинической практике ограничено, более предпочтительны тиазолидиндионы второго поколения – пиоглитазон и розиглитазон. Немногочисленные исследования свидетельствуют о целесообразности применения указанных препаратов в лечении больных с СПКЯ, что основано на следующих данных. Прежде всего, под влиянием глитазонов у данной категории больных нормализуются показатели углеводного обмена и липидного спектра крови. В исследованиях, включающих 60 больных с СПКЯ, Г.В. Чернуха и соавт. отметили, что при трехмесячном применении пиоглитазона в суточной дозе 30 мг достоверно снизились средние показатели уровня глюкозы в капиллярной крови как натощак, так и на фоне глюкозотолерантного теста (ГТТ). Схожая динамика наблюдалась и по содержанию в крови иммунореактивного инсулина (ИРИ), исходный уровень которого уменьшился на 26,5%, а средний показатель величин молярных площадей под инсулиновой кривой – на 30,4%. При этом частота ГИ на фоне ГТТ снизилась почти в 4 раза, а свидетельством повышения чувствительности к инсулину послужило достоверное снижение средних показателей индекса Ноmа и повышения индекса Сaro. По мнению авторов, лечение способствовало нормализации липопротеидного спектра крови: достоверно снизился уровень триглицеридов (ТГ), тогда как содержание общего холестерина (ХС) и средний уровень ХСЛВП не изменились.

На фоне лечения число больных с регулярным менструальным циклом увеличилось более чем в 4 раза, причем у 3 больных наступила беременность. Положительный эффект терапии выражался также в уменьшении длительности задержек менструального цикла.

И.И. Дедовым и соавт. представлены результаты лечения пиоглитазоном (в тех же дозах и в те же сроки) 17 больных с СПКЯ. Они отмечают, что, несмотря на отсутствие изменения массы тела и соотношения ОТ/ОБ, у пациенток значимо снизился уровень ИРИ как натощак, так и на 120-й минуте постпрандиального ГТТ, при этом уровень гликемии натощак и на 120-й минуте ГТТ остался неизменным. Соответственно произошло статистически значимое уменьшение расчетных показателей ИР. Динамика ИРИ при проведении ГТТ свидетельствует о статистически значимом его снижении во всех точках ГТТ. На фоне терапии пиоглитазоном изменений уровня общего ХС и ТГ не выявлено, но при этом отмечено, что среди обследованных больных не было исходного повышения указанных показателей. В то же время обнаружено повышение уровня ЛПВП, а содержание ЛПНП на фоне лечения пиоглитазоном не изменилось.

Обращает на себя внимание и то, что, по данным И.И. Дедова и соавт., при лечении пиоглитазоном у большинства больных нормализовался менструальный цикл, хотя значительных изменений в уровнях ФСГ, ЛГ, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, 17-гидроксипрогестерона, эстрадиола, а также ГСПГ, не обнаружено. Несмотря на отсутствие значимых изменений указанных показателей, отмечена тенденция к их нормализации, в частности, к снижению уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, тестостерона, а также к повышению содержания в крови ГСПГ. Следует отметить, что на фоне лечения глитазонами положительная динамика гонадотропных гормонов, андрогенов и ГПСГ с достоверным статистическим ее подтверждением неоднократно приводилась в зарубежных публикациях.

Наряду с пиоглитазоном, положительные результаты коррекции метаболических нарушений, а также гормональных показателей, способствующих нормализации менструальной функции и фертильности отмечены при использовании других препаратов класса глитазонов, в частности розиглитазона.

Таким образом, накопленные к настоящему времени сведения позволяют сделать некоторые выводы о целесообразности использования в лечении больных с ПКЯ препаратов, корригирующих ИР. С учетом большой гетерогенности причин и первичных механизмов развития этой патологии яичников можно считать, что применение инсулиносенситайзеров у больных с ПКЯ должно быть строго дифференцированным. Для подтверждения этого положения уместно обратиться к врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), ранее известной как адреногенитальный синдром, в основе которой лежит избыточная продукция надпочечниковых андрогенов. Хотя существование ИР у больных с ВДКН можно считать доказанным, единственным патогенетическим методом лечения таких больных является использование глюкокортикоидов. Обращение к ВДКН не случайно, поскольку общеизвестно, что неклассические формы этого заболевания в большинстве случаев сопровождаются развитием вторичного ПКЯ. Это подтверждается в целом ряде наблюдений, однако наиболее демонстративны результаты исследований Е.И. Сотниковой и соавт., в которых отмечено, что больные с ВДКН, в число которых входят гетерозиготные носители мутантного аллеля гена фермента 21-гидроксилазы, составили 63,2% среди обследованных больных с СПКЯ.

В настоящее время существенно изменились подходы к трактовке понятия «синдром поликистозных яичников» и критериям диагностики этой патологии. По современным представлениям, СПКЯ – это диагноз исключения, для его верификации, кроме наличия гиперандрогении и ановуляции, обязательным считается отсутствие самостоятельных эндокринных заболеваний, с которыми могут быть связаны морфофункциональные изменения яичников. Заслуживают внимания исследования (к сожалению, единичные), в которых оценивали эффективность лечения больных метформином с использованием указанных подходов к диагностике СПКЯ. Так, И.С. Манухин и соавт. представили результаты лечения 342 больных с СПКЯ, у которых были исключены адреногенитальный синдром, болезнь Кушинга, гиперпролактинемия и дисфункция щитовидной железы. Определение содержания инсулина и глюкозы до и в процессе проведения ГТТ позволило выявить ГИ у 43,3% больных с нормальной массой тела и у 80,6% женщин с ожирением. У пациенток с ГИ достоверно более высоким был уровень не только тестостерона, но и ЛГ. На фоне комбинированного лечения с включением метформина отмечено «…достоверное снижение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина, концентрации ЛГ и общего тестостерона (р<0,01), что клинически проявилось уменьшением длительности менструального цикла. Однако восстановление овуляции произошло только у 6,2% больных с СПКЯ и ожирением. Ни у одной из пациенток СПКЯ, независимо от массы тела, нормализация метаболических нарушений (гиперинсулинемия) не способствовала восстановлению фертильности». На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что «…при СПКЯ метаболическая терапия может улучшить, но не излечить эндокринные нарушения».

Важные практические выводы, касающиеся лечения метформином больных с СПКЯ, сделала Н.Г. Мишиева, отметившая, что этот препарат полезно и необходимо использовать для снижения веса, коррекции гормональных и метаболических нарушений у пациенток с ИР и висцеральным типом ожирения. Лечение метформином автор рассматривает в качестве подготовительного этапа для последующей индукции овуляции. Положительные эффекты метформина наблюдали только у больных с ожирением в случае потери веса. У женщин с СПКЯ и нормальной массой тела лечение метформином, несмотря на выявленную у них ИР, было неэффективным. Отмечено также, что потеря массы тела наблюдалась лишь в первые три месяца приема препарата, дальнейшее его использование не привело к значительным эффектам. На фоне потери массы тела число регулярных менструальных циклов было не более трех, а беременность наступила лишь у молодых пациенток с недлительным анамнезом заболевания.

Большая распространенность метаболических нарушений, связанных с ИР среди молодых женщин с ПКЯ, не вызывает сомнений, они значительно ухудшают качество жизни больных и создают предпосылки для развития сахарного диабета и патологии сердечно-сосудистой системы. Это требует включения в комплекс лечебных мероприятий препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину. Нельзя не признавать и того, что в ряде случаев указанные препараты могут обеспечивать коррекцию не только метаболических, но и репродуктивных нарушений. Есть все основания считать, что таковыми являются многочисленные случаи ПКЯ, сопровождающиеся эндогенным гиперкортицизмом.

Однако использование инсулиносенситайзеров у всех больных с ПКЯ нельзя считать обоснованным, назначение этих препаратов должно быть строго дифференцированным, основанным на четком определении клинической формы патологии, то есть первичного патогенетического фактора. С учетом того, что диагностика СПКЯ представляет собой исключение самостоятельной эндокринной патологии, положение о том, что данное заболевание является вариантом метаболического синдрома и требует назначения препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, требует пересмотра.

Объяснением того, почему широкое использование инсулиносенситайзеров в лечении всех больных с СПКЯ названо «очередным увлечением», служит следующее положение. До недавнего времени препараты, содержащие ципротерон ацетат (андрокур, диане-35), также рекомендовали всем больным с СПКЯ с целью получения антиандрогенного эффекта. Однако в настоящее время появились сообщения о том, что эти препараты не соответствуют принципу метаболической интолерантности, поэтому их назначение больным, страдающим ПКЯ, должно быть дифференцированным, и аналогия с инсулиносентизайзерами вполне очевидна.

Список литературы находится в редакции.