Современные подходы к фармакотерапии негативной симптоматики в рамках депрессивных расстройств

Одной из ведущих проблем современной психиатрии являются депрессивные расстройства с учетом частоты их развития в современной популяции (до 10%), социального, экономического и психологического значения и роли в инвалидизации населения. В рамках данной проблемы важное значение придается выявлению взаимосвязи между патофизиологическими и нейрохимическими механизмами развития депрессий и клинической феноменологией депрессивных расстройств, анализу роли отдельных нейромедиаторных систем в патогенезе определенных клинических синдромов при данной патологии.

Особенно актуален в этой связи поиск новых высокоэффективных инструментов фармакотерапии не просто депрессий в целом, а их определенных феноменологических типов, базирующийся на возможности достижения направленного избирательного эффекта в отношении ведущих звеньев патогенеза депрессивных расстройств. В решении данной проблемы все больше внимания уделяется механизмам развития и путям коррекции негативной аффективной симптоматики.

В настоящее время депрессивная симптоматика достаточно стандартно разделена на позитивную и негативную [8]. Если к первой относят признаки депрессивной гиперестезии, проявления витальной тоски, идеи малоценности, тревожные, тревожно-бредовые и соматовегетативные расстройства, то негативную симптоматику формируют проявления апатии, ангедонии и анергии [6]. Из трех ведущих симптомокомплексов депрессивных расстройств в рамках МКБ-10 (гипотимический, ангедонический и апатико-анергический) два (ангедонический и апатико-анергический) характеризуются доминированием негативных проявлений. Таким образом, становится понятной значимость негативной аффектации в клинике депрессивных состояний в целом. Кроме того, эта значимость определяется следующими факторами:

• распространенностью феноменологических типов депрессий с преобладанием негативной симптоматики (до 50%) [7];
• сложностью выбора терапевтической стратегии;
• значительным удельным весом больных с негативной симптоматикой, рефрактерных к проводимой конвенционной терапии трициклическими антидепрессантами (ТЦА) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (до 60%) [17].

Вполне объясним повышенный интерес нейрофизиологов, нейрохимиков, фармакологов и клиницистов к выявлению механизмов развития негативной аффектации и разработке инструментов их фармакологической коррекции. Особое значение в данном контексте придается дефициту катехоламинергических влияний в центральной нервной системе (ЦНС).

Согласно современным представлениям в обеспечении реализации чувства удовольствия, мотивации, внимания и настроения, ведущую роль играет дофаминергическая нейромедиация, в меньшей мере – адренергическая; в обеспечении психической энергии, подвижности мыслительных процессов – главным образом, адренергическая нейромедиация [25].

В то же время активность серотонинергической системы прямо коррелирует с выраженностью симптомов тревоги, обсессий и компульсий, влияет на настроение. Наряду со специфическим влиянием на психоэмоциональную сферу каждого из упомянутых нейромедиаторов их физиологические функции, в известной мере, перекрываются. Кроме того, необходимо учитывать, что действие и норадреналина, и дофамина, и серотонина в ЦНС реализуется не самопроизвольно, а в рамках сложного комплекса взаимосвязей нейромедиаторных систем, включающих участие холин-, ГАМК-, пептидергических и других механизмов. Поэтому и патогенез любой формы патологии, связанной со сдвигами в нейромедиаторном обмене, определяется, прежде всего, дисбалансом в активности упомянутого комплекса взаимосвязей, а значит, и направленная коррекция данного дисбаланса должна быть политопной, то есть нацеленной на несколько ключевых в развитии конкретной формы патологии звеньев (в том числе депрессивных расстройств) [3, 24].

Исходя из приведенных соображений, можно предположить, что ведущую роль в патогенезе негативной симптоматики при депрессиях играет, прежде всего, ослабление адренергических, в меньшей мере дофаминергических влияний, в то время как в позитивной аффектации – преимущественно серотонинергических.

Каковы же механизмы развития отмеченных симптомов? В настоящее время принято считать, что физиологическое действие любого нейромедиатора определяется его концентрацией в синаптической щели, которая зависит от сбалансированной деятельности синтезирующих ферментных систем, уровня высвобождения медиатора из пресинаптических терминалей, интенсивности его обратного захвата и распада до неактивных продуктов, состоянием пре- и постсинаптических рецепторов [1]. При депрессиях, как правило, выявляют нарушения на всех этапах синаптической регуляции, то есть синтеза, высвобождения, реаптейка и рецепторного связывания в катехоламинергических нейромедиаторных системах (дофаминергических и адренергических).

Известно, что в формирование мотивации и регуляцию эмоциональной сферы вовлечены дофаминергические волокна нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной систем, связывающие такие структуры мозга, как покрышка, стриатум, добавочное ядро и переднюю сингулярную извилину коры [11]. В ходе эксперимента доказано, что воздействие селективного дофаминергического нейротоксина МФТП в дозах, не приводящих к развитию экстрапирамидных расстройств, вызывает у животных формирование комплекса эмоционально-поведенческих нарушений, сходных с депрессивным состоянием и преобладанием негативной симптоматики, то есть с выраженными явлениями психомоторной заторможенности и ангедонии [5]. При этом содержание предшественника дофамина – ДОФА, а также самого дофамина в структурах стриатума значительно снижено, что прямо свидетельствует о дофаминзависимом механизме развития депрессивного расстройства. Кроме того, выявлено уменьшение плотности D₂- и D₃-рецепторов, что говорит о вовлечении как пре-, так и постсинаптических звеньев в патогенез перечисленных симптомов [14].

Наконец, у депрессивных больных с выраженной ангедонией и психомоторной ретардацией отмечено снижение уровня метаболитов дофамина в спинномозговой жидкости, в отличие от больных с другими феноменологическими типами депрессий [13].

Появились достаточно убедительные данные для атрибутирования взаимосвязи нарушений в регуляции достижения удовольствия и организации целенаправленной деятельности (ангедонии и мотивации) с ослаблением активности нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной дофаминергических систем.

Аналогично ослабление преимущественно адренергической медиации определяет развитие таких негативных симптомов, как апатия и абулия, а снижение уровня внимания и настроения опосредуется через ослабление и дофаминергических, и адренергических процессов [26]. При этом необходимо подчеркнуть наличие тесной положительной функциональной взаимосвязи в активности адрено- и дофаминреактивных систем. Следует отметить, что вышеупомянутые дофаминергические пути тесно сопряжены анатомически и функционально с адренергическими нейронами. Так, например, ослабление адренергической медиации в таком важном центре регуляции психоэмоциональной сферы как голубое пятно (locus coeruleus) определяет нарушения дофаминергических процессов, поэтому в формировании каждого из основных негативных симптомов при депрессиях играет роль не изолированное поражение какой-либо одной системы, а комплексное ослабление катехоламинергических процессов в мозге [16]. Практический вывод из данного положения – признание того факта, что направленное фармакологическое воздействие с целью коррекции негативной аффективной симптоматики должно предусматривать влияние как на норадреналиновую (прежде всего), так и на дофаминовую синаптическую передачу, их сочетанную активацию.

Следует помнить, что в формировании настроения существенную роль играет баланс между аминергической и холинергической системами мозга.

Можно полагать, что в условиях дефицита катехоламинов в подкорковых структурах, как следствие недостаточности тормозных влияний, холинергические нейроны стриатума становятся гиперактивными. О возможной роли гиперактивности отдельных структур мозга в патогенезе нарушений настроения свидетельствуют данные об эффективности некоторых антиконвульсантов (например ламотриджин) в лечении аффективных нарушений, а также тот факт, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывают появление или обострение депрессивной симптоматики [5, 13]. Наконец, следует помнить и о дефиците серотонина при депрессиях, играющего в формировании негативной симптоматики опосредованную роль. Например, при депрессиях нарушено серотонинзависимое высвобождение эндорфинов – важнейшего компонента нейрохимических механизмов формирования естественной гедонической реакции [30].

Таким образом, из приведенных данных следует важный в практическом плане вывод – сама по себе фармакологическая активация серотонинергических процессов (в частности с помощью препаратов ТЦА или СИОЗС) не способна эффективно воздействовать на негативную симптоматику в рамках депрессивных расстройств, поскольку не затрагивает основной механизм ее развития. В целом, согласно одной из концепций [5], патофизиологические механизмы формирования депрессии при недостаточности нигростриарной дофаминергической системы реализуются по следующей схеме. В условиях стойкого дефицита норадреналина и дофамина в подкорковых структурах возникает дизрегуляционная патология – недостаток дофамина (как первичный, так и вторичный, определяемый ослаблением адренергических влияний), который приводит к растормаживанию нейронов стриатума, а для них дофамин является тормозным медиатором. Данные нарушения лежат в основе образования генератора патологически усиленного возбуждения, в результате чего структуры стриатума становятся гиперактивными. Продуцируя неконтролируемый поток импульсов в сопряженные структуры мозга, стриатум, как первично измененная структура, начинает играть роль патологической детерминанты, формирующей патологическую систему негативной аффектации в рамках депрессивных расстройств, объединяющую различные области ЦНС, и вовлекает в сформировавшийся порочный круг другие нейромедиаторные системы (адренергические, холинергические, нейропептидные и т. д.). Патологическая детерминанта вызывает активацию эмоционально-негативных зон, и это состояние поддерживается возбужденным гиппокампом – структурой, обеспечивающей реализацию эмоционального статуса. В патологическую систему синдрома также включаются и структуры неокортекса.

Клинически формирование описанного порочного круга проявляется вышеперечисленной классической триадой негативных симптомов, хотя степень выраженности каждого из них может существенно варьировать у конкретного больного.

На основании рассмотренных фактов и концепций, с точки зрения фармакотерапии, можно сделать следующие выводы:

• эффективное влияние на негативную симптоматику в рамках депрессивных расстройств может быть достигнуто только при помощи средств, направленно влияющих на катехоламинергические системы мозга;
• применение серотонинергических средств, эффективных при тревожных, тревожно-бредовых, тоскливых формах депрессивных расстройств и обсессивно-компульсивных нарушениях, неспособно терапевтически воздействовать на негативную симптоматику.

Таким образом, становится понятно, что применение препаратов СИОЗС не может рассматриваться как универсальный метод фармакотерапии всех вариантов депрессий без учета особенностей их клинической феноменологии, что подтверждается наличием достаточного числа пациентов, рефрактерных к данным препаратам. Аналогичная ситуация возникает и при применении препаратов ТЦА, поскольку при их назначении в рамках стандартных дозовых режимов преимущественно достигается блокада только реаптейка серотонина и в весьма незначительной степени норадреналина (за исключением кломипрамина). Кроме того, при назначении средств обеих упомянутых групп непосредственного влияния на дофаминергическую медиацию не достигается.

Согласно мнению ряда авторов, симптомы ангедонии, апатии, психомоторной ретардации являются отрицательными предикторами эффективности конвенционной терапии препаратами ТЦА и СИОЗС [19, 29]. Поэтому становится понятен повышенный интерес фармакологов и клиницистов к антидепрессантам, способным расширить традиционные рамки возможностей данной группы средств, в идеале сочетающих в своем механизме катехоламинергические и серотонинергические эффекты.

В этом плане особый интерес представляют антидепрессанты нового поколения, так называемые препараты двойного действия, одним из наиболее интересных и эффективных представителей которых является венлафаксин [4].

Основной механизм действия венлафаксина – селективное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина в нейрональных синапсах различных регионов ЦНС. Препарат обладает высоким сродством к участкам обратного захвата серотонина и норадреналина, одновременно являясь слабым ингибитором обратного захвата дофамина [9], то есть представляет собой один из немногих антидепрессантов с направленным влиянием на все основные нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез депрессий (серотонинергическую, адренергическую и дофаминергическую). Слабая выраженность прямого ингибирующего действия венлафаксина на обратный захват дофамина компенсируется in vivo гораздо более значительной активацией дофаминергических процессов за счет опосредованного влияния через адренергические механизмы, поскольку между активностью дофаминергической и адренергической систем в мозге существует четко выраженная положительная корреляция.

При оценке выраженности влияния антидепрессанта на обратный захват серотонина и норадреналина на моделях in vivo оба упомянутых компонента действия выражены примерно одинаково [22].

В реализации клинико-фармакологических эффектов венлафаксина ингибирование обратного захвата медиаторов первичный, но не единственный механизм, запускающий сложный комплекс взаимодействий нейромедиаторных систем на уровне целостного мозга и, возможно, связанных со структурным сходством венлафаксина и β-фенилэтиламина – физиологическим модулятором активности, прежде всего, катехоламинергических процессов в ЦНС.

Характерной особенностью венлафаксина можно назвать отсутствие сродства к каким-либо постсинаптическим рецепторам (в том числе к серотонин-, адрен- и дофаминергическим, а также холин-, гистаминергическим, бензодиазепиновым и др.) [20], что свидетельствует о высокой селективности данного соединения в отношении систем обратного захвата моноаминов и, следовательно, о значительно меньшей вероятности развития побочных эффектов по сравнению с препаратами ТЦА.

Итогом реализации молекулярных механизмов действия венлафаксина является повышение экстранейрональных концентраций серотонина, норадреналина и дофамина в таких ключевых, с точки зрения патогенеза депрессивных расстройств, регионах ЦНС как голубое пятно, гиппокамп, стриатум, лобная кора [23, 27], то есть способность непосредственно влиять на активность катехоламинергических систем, определяющих развитие негативной аффективной симптоматики.

Наконец, определенную, хотя и не вполне ясную роль в клинических эффектах венлафаксина может играть повышение активности кальмодулинзависимой протеинкиназы в рецепторно-эффекторном комплексе адренергических и серотонинергических нейронов [21].

Венлафаксин характеризуется специфическим комплексным механизмом действия, определяющим выраженность антидепрессивного эффекта в сочетании с низким потенциалом развития побочных эффектов. Все это послужило основой для интенсивного клинического изучения данного препарата.

Клинические эффективные дозы венлафаксина составляют 75-350 мг/сутки. При этом в низких дозах (до 150 мг/сутки) антидепрессант проявляет свойства СИОЗС, при более высоких дозах в действии препарата начинает проявляться адренергический механизм [2]. Венлафаксин можно применять как СИОЗС (в малых дозах) с возможностью подключения адренергического компонента действия (при повышении дозы), если предшествующее лечение оказалось неэффективным. Такой механизм переключения, не требующий замены препарата и реализуемый всего лишь изменением дозы, выделяет венлафаксин среди других антидепрессантов и позволяет эффективно влиять как на позитивную, так и негативную симптоматику в рамках депрессивных расстройств.

Анализу клинической эффективности венлафаксина и опыта его применения при различных формах депрессий посвящено значительное число исчерпывающих публикаций [2, 4, 10, 18, 22]. Особо следует отметить доказанность его клинического эффекта при апатико-абулических формах с преобладанием негативной аффективной симптоматики и психомоторной ретардацией [10, 28], в том числе в рамках тяжелых клинических форм. Именно в данных ситуациях, когда применение ТЦА или СИОЗС оказывается неэффективным либо опасным, назначение препарата с комплексным селективным воздействием на серотонин-, адрен- и дофаминергические процессы имеет существенные преимущества [15, 28]. Венлафаксин существенно уменьшает проявления анергии, ангедонии и апатии, снижает психомоторную заторможенность, повышает социальную активность у больных. Кроме того, по сравнению с ТЦА, венлафаксин более эффективно предупреждает развитие рецидивов при долгосрочной поддерживающей терапии сроком до 1 года [12].

Безопасность венлафаксина существенно выше, чем у ТЦА, и сопоставима с препаратами СИОЗС, что непосредственно определяет лучшую переносимость лечения и соблюдение комплайенса при назначении данного препарата.

Появление венлафаксина на фармацевтическом рынке Украины в виде препарата велаксин производства компании «Эгис» (Венгрия) открывает новые возможности в лечении больных. Велаксин продолжает давние и хорошо известные традиции «Эгиса» в производстве антидепрессантов, популярных как в мире, так и в Украине (мелипрамин, стимулотон). С практической точки зрения, ценным представляется выпуск препарата в двух дозовых формах: таблетках по 37,5 мг и 75 мг, что дает возможность индивидуализировать и упростить процедуру титрования и контроль дозового режима.

В заключение следует отметить, что разработка препарата велаксин стала качественно новым этапом развития фармакологии антидепрессантов, связанным с дальнейшим прогрессом современных нейрохимии и нейрофизиологии. Раскрытие механизмов формирования негативной симптоматики при депрессиях стимулировало направленный скрининг лекарственных средств с целью их коррекции. Внедрение велаксина в клиническую практику способствует решению одной из наиболее сложных и проблемных задач психофармакотерапии – коррекции негативной аффективной симптоматики в рамках депрессивных расстройств.

Литература

1. Анохина И.П. Дизрегуляторные расстройства дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и наркомании и их коррекция антидепрессантами / Дизрегуляционная патология. – М.: Медицина, 2002. – С. 342-350.
2. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. – М.: Бином, 2004. – 415 с.
3. Бурчинский С.Г. Изменения функциональных взаимосвязей нейромедиаторных систем при старении и развитие нервно-психической патологии позднего возраста // Невропатология и психиатрия. – 1985. – № 9. – С. 1394-1400.
4. Бурчинский С.Г. Велаксин (венлафаксин) – новый этап в фармакотерапии депрессий // Вестник психиатрии и психофармакотерапии. – 2005. – № 2. – С. 120-125.
5. Крупина Н.А. Недостаточность дофаминергической нигростриатной системы как дизрегуляционный механизм экспериментального дофаминзависимого депрессивного синдрома / Дизрегуляционная патология. – М.: Медицина, 2002. – С. 506-514.
6. Мангуби В.А. Связь феноменологических форм депрессивных расстройств с нарушениями определенных нейротрансмиттерных систем и использование феноменологических классификаций депрессий для выбора антидепрессанта // Психічне здоров’я. – 2004. – № 3. – С. 74-80.
7. Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю. Депрессии и резистентность // Психиатрия и медицинская психология. – 2002. – № 1. – C. 118-124.
8. Смулевич А.Б. Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2003. – № 1. – С. 24-31.
9. Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade of newly developed antidepressants on biogenic amine uptake inro rat brain synaptosomes // Life Sci. – 1993. – Vol. 52. – P. 1023-1029.
10. Burnett F.E., Dinan T.G. Venlafaxine: pharmacology and thera-peutic potential in the treatment of depression // Hum Psychopharmacol. – 1998. – Vol. 13. – P. 153-162.
11. Corcoran C., Wong M.L., O'Keane V. Bupropion in the mana-gement of apathy // J Psychopharm. – 2004. – Vol. 18. – P. 133-135.
12. Entsuah R., Rudolph R.L., Hackett D. et al. Efficacy of venlafaxine and placebo during long-term treatment of depression: a pooled analysis of relapse rates // Int Clin Psychopharmacol. – 1996. – Vol. 11. – P. 137-145.
13. Fibiger H.C. Depression and Mania. From Neurobiology to Treatment. – N.Y: Chicago Univ Press, 1995.
14. German D.C., Manaye K.F., Sonsalla P.K., Brooks B.A. Neurotoxins and Neurodegenerative Disease. – N.Y., 1992. – 283 p.
15. Kienke A.S., Rosenbaum J.F. Efficacy of venlafaxine in the treatment of severe depression // Depression & Anxiety. – 2000. – Vol. 12 (Suppl. 1). – P. 50-54.
16. Kunde G. Neurochemical aspects of catecholamin-serotonin interaction in the brain and affective pathology // Neurochemical aspects of affective pathology. – N.Y.: N.Y. Univ Press, 2001. – P. 224-242.
17. Marin R.S., Fogel B.S., Hawkins J. et al. Apathy: a treatable syndrome // J Neuropsychiat & Clin Neurosci. – 1995. – Vol. 7. – P. 23-30.
18. Montgomery S.A. Venlafaxine: a new dimension in antidepressant pharmacotherapy // J Clin Psychiat. – 1993. – Vol. 54. – P. 119-126.
19. Mosolov S.N. Should psychomotor retardation be considered as a good prognostic factor in the treatment of depression? // Medicographia. – 2003. – Vol. 25. – P. 50.
20. Owens J.R., Nemeroff C.B. New antidepressants and the cytochrome P450 system: focus on venlafaxine, nefazodone, and mirtazepine // Depression & Anxiety. – 1998. – Vol. 7 (Suppl. 1). – P. 24-32.
21. Popoli M., Vocaturo C., Perez J. Et al. Presynaptic Ca2+/calmo-dulin-dependent protein kinase II: autophosphorylation and activity increase in the hippocampus after long-term blockade of serotonin reuptake // Mol Pharmacol. – 1995. – Vol. 48. – P. 623-629.
22. Roseboom P.H., Kalin N.H. Neuropharmacology of venlafaxine // Depression & Anxiety. – 2000. – Vol. 12 (Suppl. 1). – P. 20-29.
23. Rutter J.J., Gundlach C., Auerbach S.B. Increase in extracellular serotonin produced by uptake inhibitors is enhanced after chronic treatment with fluoxetine // Neurosci Lett. – 1994. – Vol. 171. – P. 183-186.
24. Snyder S.H. Drugs and the Brain. – N.Y.: Sci Amer Libr, 1996. – 528 p.
25. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology. – Washington: Washington Univ Press, 1996. – 624 p.
26. Stahl S.M. Basic psychopharmacology of antidepressants. Part 1: antidepressants have seven didtinct mechanisms of action // J Clin Psychiat. – 1998. – Vol. 59. – P. 5-14.
27. Stahl S.M., Entsuah R., Rudolph R.L. Comparative efficacy between venlafaxine and SSRIs: a pooled analysis of patients with depression // Biol Psychiat. – 2002. – Vol. 52. – P. 1166-1174.
28. Thase M.F. Treatment of severe depression // J Clin Psychiat. – 2000. – Vol. 61. – P. 17-25.
29. Yazici O. Should psychomotor retardation be considered as a good prognostic factor in the treatment of depression? // Medicographia. – 2003. – Vol. 25. – P. 47-48.
30. Zangen A., Nakash R., Royh-Deri I. et al. Impaired release of beta-endorphin in response to serotonin in a rat model of depression // Neuroscience. – 2002. – Vol. 110. – P. 389-393.