Заболевания респираторной системы оказывают значительное влияние на социум, ограничивая физические возможности людей, страдающих ими, и негативно влияя на качество их жизни. Кроме того, болезни дыхательной системы сопряжены с существенными экономическими потерями. Так, по данным Европейского респираторного общества, общие затраты, связанные с лечением респираторной патологии, составляют около 70 млрд евро в год. При этом по финансовым затратам на лечение лидируют хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) и бронхиальная астма (БА). 

ХОЗЛ – одна из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире. По прогнозам экспертов, при сохраняющейся тенденции табачной эпидемии к 2020 г. ХОЗЛ станет третьей по частоте причиной смерти в мире. БА – заболевание, которое зачастую выявляется в детском возрасте, но может быть диагностировано в разные периоды жизни. Хотя ХОЗЛ и БА – нозологии, имеющие разную природу, патофизиологию и клеточные механизмы, в настоящее время подтвержден факт, что у пациентов с длительным течением БА эта патология приобретает черты необратимой обструкции и сходные с ХОЗЛ характеристики. С другой стороны, по данным D.M. Mannino и соавт. (US National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994), около 30% американцев с установленной необратимой обструкцией дыхательных путей имеют анамнестические указания на БА. По мнению европейских экспертов, несмотря на различную этиологию, 10-20% лиц с заболеваниями, характеризующимися обструктивным синдромом, имеют признаки обоих указанных заболеваний.
Терапевтические подходы к лечению БА и ХОЗЛ отличаются, поэтому действующие рекомендации подтверждают необходимость точной диагностики для последующего лечения пациента в зависимости от выявленной нозологии. Так, ингаляционные кортикостероиды абсолютно необходимы в курации пациентов с БА, особенно при постоянном наличии симптомов заболевания, однако у больных ХОЗЛ эти препараты могут применяться лишь при значительной тяжести заболевания и частом повторении обострений. На сегодня препаратами первой линии при ХОЗЛ остаются антихолинергетики ипратропий и тиотропий, в то время как их роль в лечении БА дискутируется. 
Метаанализ, выполненный G. Rodrigo и соавт., включавший десять двойных слепых контролируемых исследований с рандомизацией при суммарной когорте в 1483 пациентов, позволил сделать заключение, что добавление ипратропия к β-агонисту у больных острой БА приводит к статистически значимому улучшению функции легких, эквивалентному росту объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) на 10%. 
Другой статистический анализ (S.F. Lanes et al.) базы из 1064 человек показал целесообразность применения антихолинергетика (ипратропия бромида) в качестве дополнения к назначаемым β-агонистам для купирования приступа БА. Критерием эффективности данной комбинации по сравнению с группой, получавшей монотерапию β-агонистом, стала разница в 4,9% пациентов, достигших улучшения, эквивалентного увеличению ОФВ₁ как минимум на 20%. 
Таким образом, мировой опыт по использованию антихолинергетиков для симптоматической терапии БА демонстрирует целесообразность их применения при данной нозологии, при этом в большинстве исследований в качестве антихолинергического агента использовали ипратропий. На сегодня имеются убедительные данные, подтверждающие эффективность тиотропия у пациентов с ХОЗЛ, однако исследовательская база, изучающая его эффективность у пациентов, страдающих ХОЗЛ с сопутствующей БА, до недавних пор отсутствовала.
Многоцентровое контролируемое клиническое испытание с рандомизацией и плацебо-контролем, проведенное H. Magnussena и соавт. (группа ученых из Франции, Германии и Голландии), рассматривали эффективность терапии ингаляционным препаратом тиотропия в дозировке 18 мкг/сут с использованием доставочного устройства HandiHaler у пациентов с ХОЗЛ и сопутствующей БА.
В качестве первичной конечной точки использовалась разница площади под кривой в 6-часовом интервале измерения (AUC_0-6h) ОФВ₁ после 12-недельной терапии. Исследованию предшествовал скрининг, после прохождения которого пациентов в течение двух недель вводили в исследование. Дизайн испытания позволял применение ингаляционных β-агонистов длительного действия, ингаляционных кортикостероидов или пероральных стероидов в дозе, не превышающей эквивалент 10 мг преднизолона, кроме того, допускалось использование теофиллинов, антагонистов лейкотриена и кромогликатов. Сальбутамол в качестве средства контроля симптомов использовали только при необходимости. 
Пациенты, которые до исследования получали терапию тиотропием, до рандомизации прошли 4-недельный «отмывочный» период, в течение которого их переводили на ипратропий, дозируемый 4 раза в сутки.
Спирометрические показатели оценивали до включения в исследование (базовые). На 4-й и 12-й неделях после рандомизации спирометрию проводили за 30 и 10 мин до ингаляции вещества и спустя 30, 60 мин, 2, 3, 4 и 6 ч после дозирования. Пациентам не разрешалось принимать другие, кроме изучаемого, антихолинергические препараты в течение всего периода исследования.
«Отмывочный» период, предшествующий спирометрическим исследованиям, предусматривал применение длительно действующих ингаляционных β-агонистов, включая комбинации (24 ч), препаратов теофилинов (24 ч), короткодействующих β-агонистов (8 ч).
Протокол был одобрен комитетом по этическим вопросам. Все пациенты подписали документ об информированном согласии.
Критерии включения в исследование: наличие БА, диагностированной до 30-летнего возраста; ХОЗЛ с показателем ОФВ₁ после применения бронходилататора <80% от референтного значения; постбронходилатационное соотношение ОФВ₁ и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <70%; ответ на бронходилататоры ≥200 мл и ≥12% от тестового ОФВ₁; анамнестические данные о курении >10 пачко-лет; возраст ≥40 лет; лечение ингаляционными кортикостероидами в течение ≥1 года до включения в исследование.
Спирометрическое оборудование и техника исследования соответствовали критериям Американского торакального общества (АТО). Все измерения ОФВ₁ и ФЖЕЛ выполняли троекратно, при этом документировали наибольшее значение. Функцию легких тестировали между 7 и 10 ч утра. В начале вводного периода спирометрию проводили до и через 30 мин после ингаляции 400 мкг сальбутамола. В последующие визиты ОФВ₁ и ФЖЕЛ определяли за 30 и 10 мин до и через 30, 60 мин и 2, 3, 4 и 6 ч после введения исследуемого препарата или плацебо.
Пациенты измеряли и записывали в дневник максимальную объемную скорость выдоха (МОСВ) до приема препарата утром и вечером. Пациенты производили три измерения, фиксируя максимальное значение, кроме того, регистрировали случаи использования сальбутамола. 
Всего в исследовании приняли участие 67 центров из Бельгии, Канады, Германии, Дании, Франции, Италии, Голландии и ЮАР. Из всех пациентов, прошедших скрининговое обследование, критериям включения соответствовали 566 человек, 472 из них прошли рандомизацию. В группу, получавшую тиотропий 18 мкг/сут, вошли 228 больных, в группу плацебо – 244 пациента. Завершили исследование 456 человек (96,6% от прошедших рандомизацию), в группе плацебо – 233 (95,5%), в группе тиотропия – 223 (97,8%). 16 пациентов (3,4%) закончили исследование преждевременно (до 85-го дня): 11 (4,5%) – в группе плацебо, 5 (2,2%) – в группе тиотропия.
Средний возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил 59,6 лет, 61,4% из них – мужчины, средняя величина ОФВ₁ по изучаемой когорте – 1,55 л (53% от должного). Средняя продолжительность заболевания БА составила 43,2 года, ХОЗЛ – 9,2 года. Исходные показатели обеих групп были сопоставимы (твабл. 1). Среднее исходное ОФВ₁ в группе тиотропия составляло 1,57 л, в группе плацебо – 1,53 л. Показатели МОСВ, потребность в сальбутамоле и других препаратах для лечения сопутствующей легочной патологии отражены в таблицах 1 и 2.
В группе тиотропия к 12-й неделе наблюдались следующие изменения спирометрических показателей: различие между исходными и конечными показателями AUC_0-6h ОФВ₁ составило 186±24 (p<0,001); различие между исходными и конечными показателями ОФВ₁ до теста с β-адренергетиком – 98±23 (p<0,001).
Значительная разница в пользу группы, получавшей тиотропий, была зарегистрирована по показателям дотестовой ФЖЕЛ (разница 128±34; p<0,001) и AUC_0-6h ФЖЕЛ (232±35; p<0,001). 
Максимальные/пиковые показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ в группе, получавшей тиотропий, улучшились по сравнению с группой плацебо на 188±25 и 254±37 соответственно. Увеличение спирометрических показателей наблюдалось с начала дозирования и на 4-й неделе исследования. Исходные и полученные на 12-й неделе исследования данные AUC_0-6h ОФВ₁ отражены на рисунках 1 и 2. 
Ежедневное применение тиотропия привело к увеличению абсолютных утренних и вечерних значений МОСВ. Средняя разница между группами тиотропия и плацебо к 12-й неделе составила 20,3±4,3 л/мин (p<0,001) для утреннего исследования и 23,6±4,2 л/мин (p<0,001) – для вечернего (рис. 3).
По сравнению с базовыми значениями средненедельный показатель количества ингаляций сальбутамола в сутки к 12-й неделе снизился на 0,05±0,12 вдохов в день в группе плацебо и на 0,5±0,12 – в группе тиотропия (рис. 4).
За время исследования 176 (37,3%) пациентов сообщили о побочных эффектах. Частота побочных эффектов в обеих группах была одинаковой (в группе плацебо – 36,5%, в группе тиотропия – 38,2%). К наиболее частым побочным эффектам были отнесены расстройства функции нижних отделов респираторного тракта (группа плацебо – 20,1%, группа тиотропия – 12,7%); функции верхних отделов респираторного тракта (5,7 и 13,2% соответственно); функции гастроинтестинального тракта (5,7 и 9,6% соответственно).
Со стороны пищеварительной системы наблюдалась сухость во рту (в группе плацебо – 1,6%, в группе тиотропия – 3,9%). Частота прочих побочных эффектов составила до 4%. Среди побочных эффектов со стороны нижних отделов дыхательной системы наиболее частым было ухудшение течения основных заболеваний – ХОЗЛ и БА: в группе плацебо – 28 пациентов (11,5%), в группе тиотропия – 15 (6,6%). В группе тиотропия усиление симптоматики ХОЗЛ было отмечено у 13 пациентов (5,7%), в группе плацебо – у 26 (10,7%); ухудшение течения БА – у 6 (2,6%) и 8 (3,3%) больных соответственно.
Во время исследования умерли два пациента из группы плацебо (причиной смерти было ухудшение течения ХОЗЛ, обусловившее дыхательную недостаточность). Один смертельный исход был зарегистрирован у пациента, получавшего тиотропий, спустя 6 мес после окончания наблюдения. Смерть наступила в результате ухудшения течения ХОЗЛ, вызвавшего пневмоторакс.
В ходе проведенного исследования было рассмотрено влияние тиотропия на специфическую категорию больных ХОЗЛ и БА. Полученные результаты свидетельствовали о значительном улучшении спирометрических показателей (ОФВ₁, ФЖЕЛ), показателя МОСВ, уменьшении потребности в скоропомощных бронходилататорах в группе пациентов, получавших тиотропий, по сравнению с плацебо.
Изучение безопасности показало существенное снижение количества обострений ХОЗЛ в группе тиотропия, что подтвердило результаты ранее проведенных клинических исследований.
Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном количестве пациентов в возрасте старше 50 лет с сочетанием ХОЗЛ и БА. По поводу взаимосвязи этих нозологий существует две точки зрения. Согласно одной из них, ХОЗЛ является следствием БА (голландская концепция), в соответствии с другой, данные заболевания абсолютно независимы (британская концепция). Вместе с тем четко доказано, что эти заболевания имеют разные гистопатологические основы и патофизиологические механизмы, разную клиническую симптоматику и самое главное – по-разному отвечают на применяемые фармакологические препараты. Одно из наиболее значимых клинических различий отражено в рекомендациях по терапии БА и ХОЗЛ, согласно которым в качестве препаратов первой линии при БА предпочтительно использовать ингаляционные кортикостероиды, а при ХОЗЛ – длительно действующие бронходилататоры.
Ингаляционный антихолинергетик тиотропий, применяющийся один раз в сутки, улучшает спирометрические показатели легочных объемов, уменьшает выраженность одышки, оптимизирует качество жизни, повышает толерантность к физическим нагрузкам. В большинстве испытаний с использованием тиотропия пациенты с диагнозом БА не включались в исследование. Данное наблюдение – первое исследование категории А, рассматривавшее эффективность и безопасность применения тиотропия у пациентов с ХОЗЛ и БА.
Одним из критериев объективности этого испытания является точность клинических диагнозов у пациентов, прошедших рандомизацию. Диагноз ХОЗЛ определен согласно принятому стандарту диагностики этого заболевания, диагноз БА отражал практический диагностический алгоритм.
Сделанные выводы свидетельствуют об эффективном и безопасном влиянии тиотропия в дозировке 18 мкг/сут на функцию легких у пациентов с ХОЗЛ и сопутствующей БА. Однако на вопрос, оказывает ли тиотропий какое-либо влияние на течение сопутствующей БА или просто улучшает течение ХОЗЛ, в данном исследовании окончательно ответить не удалось. Эта информация могла бы существенно усилить имеющиеся руководства по лечению обоих заболеваний. 

Комментарий специалиста 

Л.В. Юдина

Терапия тиотропием у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких с сопутствующей бронхиальной астмой 
При бронхиальной астме (БА) в результате аллергического воспаления возникает бронхиальная обструкция вследствие острого бронхоспазма, отека стенки бронха, обтурации слизью и структурных изменений в стенке бронха, то есть происходит ремоделирование дыхательных путей (ДП). Эти изменения обусловливают нарушения функциональных и морфологических свойств ДП. Обнаружено, что при ремоделировании происходит утолщение стенок ДП, развивается субэпителиальный фиброз, возрастает масса гладкомышечных элементов с явлениями выраженной гиперплазии, отмечается метаплазия слизистой оболочки с увеличением количества бокаловидных клеток. Наличие у пациентов с длительным течением БА ремоделирования ДП приводит к необратимой обструкции и приобретает сходные с хроническими заболеваниями легких (ХОЗЛ) черты, то есть у пациента наблюдаются признаки не только БА, но и ХОЗЛ. При этом усиливаются кашель и одышка, более интенсивными становятся приступы удушья, увеличиваются количество отделяемой мокроты, интенсивность хрипов, а также потребность в β₂-агонистах по требованию. Сочетание БА и ХОЗЛ функционально характеризуется снижением ОФВ₁. По сути, симптомы одного заболевания накладываются на симптомы другого. 
Такую микст-патологию можно заподозрить:
· при стабильном состоянии БА (контролируемые симптомы, малая вариабельность пиковой объемной скорости выдоха, снижение ОФВ₁);
· при прогрессировании дыхательной недостаточности;
· при снижении эффективности глюкокортикостероидов, ранее оказывавших положительный эффект;
· при снижении переносимости физической нагрузки (подавляют высвобождение ацетилхолина), в результате чего развивается гиперреактивность бронхов и бронхоспазм.
Естественным итогом указанных изменений является ослабление эффективности лекарственных средств, применяемых при лечении больных БА. Обострения заболевания характеризуются быстрым ухудшением симптоматики, усугублением воспаления ДП и снижением легочной функции. Одним из важных факторов, усугубляющих состояние больного, является вирусная инфекция ДП. Терапевтические вмешательства, позволяющие уменьшить тяжесть или частоту обострений, могут значительно улучшать качество жизни и снижать стоимость лечения. В данной ситуации естественным является применение бронхолитических препаратов, рекомендуемых больным ХОЗЛ, в частности бронхолитика пролонгированного действия тиотропия бромида (Спирива). 
Эффекты Спиривы многогранны и не ограничиваются только бронходилатационным эффектом: препарат снижает чувствительность кашлевых рецепторов и секрецию вязкой мокроты, а также уменьшает потребление кислорода дыхательными мышцами. Лечение этим препаратом сопровождается улучшением переносимости физических нагрузок и продлением ремиссии. В настоящее время доказано, что Спирива обладает противовоспалительными свойствами. Тиотропия бромид вызывает меньше нежелательных эффектов по сравнению с β₂-агонистами, обладая большей продолжительностью действия – 24 ч. Спирива – длительно действующий бронхолитик, который применяется 1 раз в сутки, что, бесспорно, улучшает комплайенс. Имеется достаточный опыт применения тиотропия бромида при лечении больных с необратимой или частично обратимой обструкцией, в том числе и тяжелой формой БА.

Подготовила Татьяна Бойко

Комментарии к статье