Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся формированием опухолеподобной гиперплазии синовиальной оболочки (паннус), которой свойственен инвазивный рост с разрушением суставного хряща и подлежащей кости.

Хотя заболевание впервые было описано в 1800 году и в последующем активно изучалось, однако только в последнее десятилетие удалось получить ряд принципиально новых сведений об этиологии и клеточно-молекулярных механизмах развития воспалительно-деструктивного процесса в суставах. Эта информация послужила толчком к созданию некоторых уже утвердившихся в клинической практике методов лечения (антицитокиновые препараты) и разработке ряда перспективных технологий, объединяемых термином «биологическая терапия РА» [1, 11, 14, 18, 23].

Этиология

Какой-либо единственный этиологический фактор, ответственный за развитие РА, не установлен. Считается, что заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц под воздействием различных внешних или внутренних возмущающих воздействий – вирусной или бактериальной инфекции, травмы, в том числе операционной, психо-эмоционального стресса, медикаментозного вмешательства, возрастной гормональной перестройки и т. п. К настоящему времени накопилось достаточно доказательств значения генетической предрасположенности к РА.

Генетические факторы

Установлен факт семейной агрегации этого заболевания. У близких родственников больных РА заболевание развивается в 3-8% случаев, что в несколько раз выше, чем в популяции. Относительный риск развития РA у монозиготных близнецов в 12-62 раза выше, чем у несвязанных индивидуумов, а у дизиготных близнецов с разделенными только на 50% генами риск РА выше в 2-17 раз. Однако, в отличие от классических генетических болезней, РA – полигенное и генетически гетерогенное заболевание. То есть множество различных генов и их комбинаций предрасполагает к РA, и они могут отличаться у разных пациентов. Кроме того, некоторые гены скорее влияют на тяжесть, чем на возникновение РА. Учитывая эту сложность и множественность внешних пусковых моментов заболевания, неудивительно, что небольшое количество генов надежно ассоциируется с РА.

Главный комплекс гистосовместимости – единственная генетическая область, последовательно связанная с РA. Это – большой генетический регион на коротком плече 6 хромосомы. Большая часть главного комплекса гистосовместимости включает гены HLA. Кодируемые этими генами белки играют определяющую роль в реактивности иммунной системы индивидуума. HLA гены участвуют в иммунной функции, представляя антигены T-клеткам и стимулируя их активацию. Они также регулируют тимусную селекцию незрелых T-клеток. Самую сильную связь с РА имеют гены ІІ класса HLA региона и, в частности, HLA-DRB1. Молекулы HLA-DR включают альфа цепь (HLA-DRA) и высоко полиморфную бета цепь (HLA-DRB1), и составляют платформу, на которой представлены антигенные пептиды для рассмотрения иммунной системой. На европейском континенте РА ассоциируется с носительством генов HLA-DR4 и HLA-DR1. Так, у больных с позитивным по ревматоидному фактору (РФ) РА ген HLA-DR4 выявляется в среднем в 50-55% случаев, в то время как при РФ-негативном РА и в популяции – в 20-25%. Более того, оказалось, что различные подтипы HLA-DR4 имеют корреляцию с клиническими проявлениями и течением заболевания. Например, для больных с быстрым появлением костных эрозий и внесуставными проявлениями характерен HLA-DRB1*0401 подтип, а пациенты с HLA-DRB1*01 подтипом имеют более благоприятное течение болезни. Другой аспект HLA аллелей при РА – возможные добавочные, усиливающие влияния гаплотипов. Так, лица с HLA-DRB1*0401/0404 имеют более высокий риск развития одной из наиболее тяжелых форм РА – синдрома Фелти. Выявлена также корреляция между аминокислотными последовательностями HLA-DRВ1 и выработкой РФ: у РФ-позитивных пациентов в 71 позиции представлен лизин, в то время как у РФ-негативных это положение занято аргинином [9, 10].

Точные механизмы реализации роли так называемого РА-эпитопа (общие аминокислотные последовательности в HLA-DRB1 цепи) в развитии заболевания до конца не выяснены. Возможно, этот эпитоп с высокой степенью сродства (аффинностью) специфически связывает пептид из суставных тканей и таким образом предрасполагает к aутоиммунному артриту. Хотя никакой аутоантиген для РA окончательно не идентифицирован, но белки большинства гипотетических «возбудителей» РА (вирусов, бактерий) содержат пептидные фрагменты, которые могут связываться с HLA-DR молекулами, содержащими РА-эпитоп. Имеются и другие потенциальные объяснения этой генетической ассоциации. Например, HLA тип изменяет репертуар T-клеток, произведенных в тимусе, и РА-эпитоп выбирает T-клетки со специфическим сродством к суставным антигенам. РА-эпитоп и сам непосредственно мог бы стать аутоантигеном. Некоторые микроорганизмы содержат идентичную аминокислотную последовательность в пределах одного из своих белков. Иммунный ответ против микроорганизма мог бы тогда вызвать аутоиммунную реакцию против HLA-DR-экспрессирующих клеток, что называется молекулярной мимикрией. Однако, при отсутствии надежных доказательств наличия какого-либо артритогенного антигена и выявлении полиморфизма ассоциирующегося с РА набора HLA генов, в последние годы доминирующей является точка зрения, что HLA тип скорее определяет особенности течения заболевания, а не его возникновение. Характер же течения РА отражает формируемый HLA системой тип иммунорегуляции [16, 25].

Имеются некоторые данные в пользу вовлечения в ассоциацию с РА и других генов, регулирующих иммунный ответ. Сюда относятся ген, кодирующий фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), который также находится в пределах главного комплекса гистосовместимости, специфические гены иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина, связывающего Fc-рецепторы. Есть сведения о генетических ассоциациях и с другими локусами цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-10, а также кортикотропин-рилизинг фактора. Белковый продукт последнего гена играет важную роль в гипоталамо-питуитарно-адреналовой оси, которая также может участвовать в местной воспалительной реакции в суставе.

Впрочем, считается, что генетический вклад в этиологию РА относительно мал – в пределах 15-30% [10, 25].

Триггерная роль инфекции

Предположение о вероятной роли инфекции как пускового механизма развития РА базируется на том, что многие микроорганизмы участвуют в возникновении сходных с РА воспалительных артропатий у людей или у животных. Например, адъювантный артрит у животных может быть вызван иммунизацией экстрактами микобактерий. Вирус иммунодефицита способен индуцировать у человека суставную патологию, а парвовирус В19 вызывает преходящую артропатию, имеющую черты сходства с РА. Наиболее очевидный пример – реактивные артриты, в развитии которых доказана роль различных микроорганизмов. У больных РА с повышенной частотой обнаруживают патологические титры антител к вирусу Эпштейна-Барра, Proteus mirabilis. Однако по сегодняшний день никаких доказательств взаимосвязи между РА и любым инфекционным агентом не представлено. Более частое обнаружение антител к некоторым микроорганизмам у лиц с РА (как правило, на поздней стадии), возможно, является следствием системной патологии иммунной реактивности, а не отражает этиологическую роль инфекции. К тому же не наблюдается никаких эпидемиологических черт РА, свойственных инфекционным заболеваниям – увеличения его частоты в скученных коллективах или сезонности. Теоретически же нельзя исключить, что РА вызывается хронической пока не идентифицированной инфекцией.

Другие этиологические факторы

В последние годы активно обсуждается роль средовых факторов, курения, характера питания, уровня доходов, однако представленные данные больше свидетельствуют о влиянии на течение заболевания, но не на его возникновение [13, 16, 20]. Хотя кажется высоко вероятным, что факторы окружающей среды должны вызывать развитие РА у генетически предрасположенных индивидуумов, однако фактических доказательств этого предположения пока нет.

Суммируя имеющиеся данные, можно предположить, что в организме генетически восприимчивого индивидуума вследствие нарушений регуляции иммунного ответа происходит задержка разрешения острого воспалительного процесса в суставах (клинически явного или скрытого), вызванного любым из триггерных факторов (травма, инфекция, пищевой антиген и т. п.). Таким образом, острое воспаление трансформируется в хроническое, протекающее далее по аутоиммунному механизму, в отличие от не предрасположенных к РА субъектов, у которых острый процесс в условиях нормальной иммунорегуляции заканчивается полным выздоровлением.

Патогенез

Основной патологический процесс при РА – разрушение суставного хряща и субхондральной кости эктопической гиперплазированной синовиальной тканью. В отличие от этиологии, патогенез заболевания изучен достаточно фундаментально и в сведениях о нем гораздо меньше противоречий. РА рассматривается как иммунозависимое заболевание с аутоиммунным компонентом. В пользу этого свидетельствуют: генетическая связь с комплексом HLA; инфильтрация синовиальной оболочки иммунокомпетентными клетками; наличие в полости сустава и циркулирующих в крови различных типов РФ; В-клеточно-зависимый механизм внесуставных поражений; эффективность иммуносупрессивной терапии.

Установлено, что определяющая роль в патогенезе ревматоидного воспаления суставов принадлежит Т-клеткам. В частности, формирование в синовиальной мембране сложных лимфоидных структур, определяющих деструктивную природу синовита, протекает с обязательным участием Т-клеток с хелперной функцией (Th). Все современные гипотезы патогенеза РА сконцентрированы вокруг двух концепций – Т-клеточно-цитокиновой и неиммунной. Согласно первой из них, активированные специфическим антигеном Т-клетки ответственны за формирование клеточной кооперации, состоящей из лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, фибробластов, дендритных и других клеток, которая путем выработки цитокинов индуцирует развитие паннуса и контролирует весь ход хронического воспаления в суставе. Вторая концепция предполагает центральную роль в деструкции суставного хряща неиммунных механизмов, а именно трансформированного, генетически измененного синовиоцита, ответственного за опухолеподобный рост паннуса и обеспечивающего автономность этого процесса. По-видимому, речь идет о взаимодополняющих концепциях, отражающих соответственно раннюю и позднюю стадии РА [6, 16, 24].

Т-клетки, макрофаги и цитокины

Инициирующим этапом патологического процесса является проникновение в полость сустава экзогенного или эндогенного антигена. Он поглощается и обрабатывается макрофагами и дендритными клетками, и затем его активные пептиды выводятся на поверхность этих клеток. Там, находясь в связи с генами HLA-DR, антиген презентируется Т-лимфоцитам CD4+. Сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, стимулирующие рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов, эндотелиальных клеток.

Центральными провоспалительными цитокинами, ответственными за формирование деструктивного клеточно-гуморального потенциала в синовиальной оболочке, являются ФНО-α и ИЛ-1. Они вырабатываются активированными Т-клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиоцитами. ФНО-α способствует высвобождению других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, высвобождению и активации разрушающих хрящ матриксных металлопротеиназ, экспрессии молекул адгезии, которые обеспечивают миграцию клеток в воспаленную ткань. ИЛ-1 и ИЛ-2, обладая и собственной провоспалительной активностью, стимулируют выработку других провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый рецептор ФНО, растворимый рецептор и антагонист ИЛ-1 и др.) со смещением баланса в пользу первой группы. Связующим звеном между активацией клеточного и гуморального иммунитета является ИЛ-6, который играет важную роль в дифференциации В-клеток в клетки, секретирующие антитела. Показано, что уровни ИЛ-6 положительно коррелируют с уровнями РФ. Хотя в последние годы спектр приписываемых ФНО-α и ИЛ-1 биологических эффектов несколько сузился за счет рассредоточения их функций среди других интерлейкинов и интерферона-гамма (ИФ-γ) (см. таблицу), однако они по-прежнему считаются ключевыми фигурами цитокинового каскада. Это подтверждается клинической эффективностью лекарственных препаратов, нейтрализующих активность ФНО-α и ИЛ-1 (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, анакинра и др.) [5, 15, 19, 26].

Синовиальная оболочка при раннем РА представляет собой классическую картину иммунного ответа по Th1 типу, который опосредуется вырабатываемыми активированными Т-клетками цитокинами, особенно ИЛ-2, ИФ-γ, ФНО-α и ГМ-КСФ. Фактически, развитие ревматоидного синовита обеспечивается провоспалительными Th1 клетками, которые характеризуются продукцией ИЛ-2, ИФ-γ и лимфотоксина-α, в условиях нарушенной дифференцировки Th2 клеток, вырабатывающих противовоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-5. Поэтому изменение баланса Th1/Th2 клеток в пользу противовоспалительных Th2 клеток рассматривается как клинически выгодное [7, 8]. Действительно, базисные препараты для лечения РА типа лефлюномида, сульфасалазина, метотрексата и циклоспорина демонстрируют способность модулировать Th1/Th2 баланс [3, 4, 12]. Подобным образом глюкокортикоиды способствуют секреции цитокинов Th2 клетками, вероятно, путем воздействия на активацию моноцитов [2].

Доминирующий в синовиальной оболочке потенциал провоспалительных цитокинов обеспечивает реализацию и других звеньев хронического ревматоидного синовита, в том числе новообразование сосудов (неоангиогенез), миграцию лейкоцитов, активацию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и продукцию простагландинов, высвобождение факторов комплемента.

Ангиогенез, миграция лейкоцитов

Важную роль в ангиогенезе и пролиферации фибробластов играют вырабатываемые макрофагоподобными и фибробластоподобными синовиоцитами факторы роста эндотелиоцитов, тромбоцитов, фибробластов. Стимулами роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации являются также гипоксия и молекулы адгезии сосудистой клетки (VCAM-1). На сосудистом эндотелии представлено также много и других молекул адгезии, включая Е-селектин и межклеточные молекулы адгезии (ICAM). Их экспрессия стимулируется провоспалительными цитокинами ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-8 и приводит к прилипанию нейтрофилов и моноцитов к активированному эндотелию с участием лейкоцитарных рецепторных белков – интегринов. Дальнейшее продвижение клеток воспаления через межэндотелиальные промежутки в сустав происходит с помощью хемокинов – низкомолекулярных регуляторных пептидов типа моноцитарных хемотаксических белков (МСР-1 и МСР-2), которые широко представлены в воспаленной синовиальной оболочке. Миграция лейкоцитов через сосудистую стенку идет по градиенту концентраций хемокинов и управляется взаимодействием интегринов с соединительнотканными лигандами [17, 21, 22].

Апоптоз

Физиологической гиперплазии ткани и пролиферации лимфоцитов в процессе иммунного ответа обычно противодействует запрограммированная смерть клеток, или апоптоз, предотвращающая избыточное накопление клеточных популяций. Однако в ревматоидной синовиальной оболочке присутствуют относительно немного клеток в состоянии апоптоза, несмотря на наличие таких мощных стимулов смерти клетки, как гипоксия и ФНО-α. Происходит активная ингибиция апоптоза, обусловленная изобилием антиапоптотических молекул, которые вырабатываются синовиоцитами и синовиальными лимфоцитами. Известно, например, что продуцируемый фибробластами ИФ-γ предотвращает апоптоз Т-клеток. Принципиальное значение для понимания неиммунной концепции патогенеза РА имеет нарушение апоптоза синовиоцитов, которое может быть следствием обнаруженной мутации гена р53, ответственного за подавление опухолевого роста. Генные мутации синовиоцитов, вероятно, вторичны по отношению к гипоксической внутрисуставной среде, поскольку выявляются только на поздних стадиях заболевания. Они могут происходить вследствие разрушительного влияния свободных кислородных радикалов, перекисных соединений, оксида азота и других генотоксических факторов микросреды воспаленного сустава на ДНК [16].

Воспаление и деструкция тканей

Непосредственно деструктивное действие на внутрисуставные ткани оказывает паннус, который формируется из новообразованных сосудов, обеспечивающих приток новых клеток и питательных веществ, а также активированных синовиоцитов и других типов клеток. Паннус, клеточно-соединительнотканный массив которого в десятки раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки, обладает признаками опухолеподобного роста и пенетрирует в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат. Полагают, что напоминающие злокачественную опухоль свойства паннуса – длительное поддержание высокой активности клеток даже в отсутствие стимулов, неконтролируемое размножение, отсутствие контактного угнетения роста – обусловлены наличием в его составе упоминавшихся генотипически измененных фибробластоподобных синовиоцитов. Составляющие паннус клетки, в первую очередь синовиоциты, секретируют множество деструктивных ферментов. Наибольшее значение среди них имеют металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин, желатиназа), а также сериновые и цистеиновые протеазы, такие как катепсины. Эти ферменты действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество суставного хряща. ИЛ-1 и ФНО-α также синергически участвуют в этом процессе, повышая продукцию матричных металлопротеиназ хондроцитами, а также стимулируя резорбцию кости путем активации остеокластов. Кроме того, ИЛ-1 повышает выработку индуцибельной NO-синтетазы и содержание оксида азота. Высокий уровень оксида азота способствует гибели хондроцитов – клеток, ответственных за ремоделирование хряща. Недавно описаны и другие важные медиаторы деградации хряща и резорбции кости – фактор дифференциации остеокластов, активатор рецептора ядерного фактора (В, экспрессируемые на остеобластах и стромальных клетках, а также в растворимом виде секретируемые активированными Т-клетками. Комбинированное воздействие этих медиаторов, ИЛ-1 и ФНО-α вносит весомый вклад в развитие периартикулярного и системного остеопороза, свойственного РА [8].

Воспалительный процесс протекает при непосредственном участии мигрировавших в сустав лейкоцитов. Под действием ИЛ-8 и при фагоцитозе иммунных комплексов и продуктов деградации повышается функциональная активность нейтрофилов с образованием активных форм кислорода, высвобождением лизосомальных ферментов и продукцией простагландинов и лейкотриенов. Активированные синовиоциты, макрофаги и другие клетки также экспрессируют ЦОГ-2 и вырабатывают провоспалительные простаноиды. Накопление мембранотоксичных реактивных форм кислорода связывают еще и с реперфузионным повреждением тканей, ишемизированных вследствие хронически повышенного внутрисуставного давления (подобно тому, как это описано для ишемизированного миокарда) [22, 24].

Таким образом, развитие РА инициируется активированными Т-клетками и макрофагами, которые посредством продукции цитокинов вовлекают в патологический процесс многие типы клеток внутрисуставного происхождения и мигрирующих из крови, повышают их функциональную активность и выработку медиаторов воспаления. Ключевыми цитокинами в патогенезе ревматоидного воспаления являются ФНО-α и ИЛ-1, которые в конечном итоге способствуют инфильтрации мононуклеарными клетками синовиальной оболочки, ее гиперплазии и фиброзу, разрушению хряща и резорбции кости. Процесс становится необратимым, очевидно, на этапе образования генных мутаций в фибробластоподобных синовиоцитах, участвующих в образовании паннуса.

Литература

1. Adriaansen J., Tas S.W., Klarenbeek P.L. et al. Enhanced gene transfer to arthritic joints using adeno-associated virus type 5: implications for intra-articular gene therapy // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – 64, N 12. – P. 1677-1684.
2. Almawi W.Y., Melemedjian O.K., Rieder M.J. An alternate mechanism of glucocorticoid anti-proliferative effect: promotion of a Th2 cytokine-secreting profile // Clin. Transplant. – 1999. – 13. – P. 365-374.
3. Constantin A., Loubet-Lescoulie P., Lambert N. et al. Antiinflammatory and immunoregulatory action of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: evidence of increased interleukin-4a and interleukin-10 gene expression demonstrated in vitro by competitive reverse transcriptase-polymerase chain reaction // Arthritis Rheum. – 1998. – 41. – P. 48-57.
4. Dimitrova P., Skapenko A., Herrmann M.L. et al. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Thl cell activation and promotes Th2 cell differentiation // J. Immunol. – 2002. – 169. – P. 1192-1199.
5. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? // Ann. Rev. Immunol. – 2001. – 19. – P. 163-196.
6. Firestein G., Panayi G., Wollheim F. Rheumatoid Arthritis: Frontiers in Pathogenesis and Treatment. – Oxford: Oxford University Press, 2000. – 136 p.
7. Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis – New perspectives // Arthritis Rheum. – 1997. – 40. – P. 598-609.
8. Gravallese E.M., Goldring S.R. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2000. – 43. – P. 2143-2151.
9. Gregersen P.K. Genetics of rheumatoid arthritis: confronting complexity // Arthritis Res. – 1999. – 1. – P. 37-44.
10. Jawaheer D., Gregersen P.K. Rheumatoid arthritis. The genetic components // Rheum. Dis. North. Clin. North. Am. – 2002. – 28. – P. 1-15.
11. Juurikivi A., Sandler C., Lindstedt K.A. et al. Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovia: a potencial approach to the treatment of arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – 64, N 8. – P. 1126-1131.
12. Kang B.Y., Chung S.W., Im S.Y. et al. Sulfasalazine prevents T-helper 1 immune response by suppressing interleukin-12 production in macrophages // Immunology. – 1999. – 98. – P. 98-103.
13. Klareskog L., Lorentzen J., Padyukov L. et al. Genes and environment in arthritis: can RA be prevented? // Arthritis Res. – 2002. – 4, Suppl. 3. – P. 31-36.
14. Kremer J.M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. – 2003. – 49. – P. 1907-1915.
15. Miossec P. An update on the cytokine network in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. – 2004. – 16. – P. 218-222.
16. O’Dell J.R. Rheumatoid arthritis. In: Cecil Textbook of Medicine, 22nd edition. Goldman L., Ausiello D. Philadelphia: W.B. Saunders, 2004. – P. 1644-1653.
17. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis – The role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 317-334.
18. Redlich K., Schett G., Sterner G. et al. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade // Arthritis Rheum. – 2003. – 48. – P. 3108-3119.
19. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann. Intern. Med. – 2002. – 136. – P. 908-922.
20. Solt P., Bengtsson C., Nordmark B. et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – 62. – P. 835-841.
21. Szekanecz Z., Koch A.E. Chemokines and angiogenesis // Curr. Opin. Rheumatol. – 2001. – 13. – P. 202-208.
22. Tak P.P., Bresnihan B. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis – Advances from synovial biopsy and tissue analysis // Arthritis Rheum. – 2000. – 43. – P. 2619-2633.
23. Tellander A.C., Pettersson U., Runstrom A. et al. Interference with CD28, CD80, CD86 or CD152 in collagen-induced arthritis. Limited role of IFN-gamma in anti-B7-mediated suppression of disease // J. Autoimmun. – 2001. – 17. – P. 39-50.
24. Yamanishi Y., Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of synoviocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 355-371.
25. Yen J.H., Moore B.E., Nakajima T. et al. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. – 2001. – 193. – P. 1159-1167.
26. Zhang Z.X., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoid arthritis – Role of B lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 335-353.