Гистоплазмоз

Гистоплазмоз (болезнь Дарлинга, ретикулоэндотелиоз, ретикулоэндотелиальный цитомикоз) – грибковое заболевание человека и животных, вызывающийся первично-патогенным диморфным микромицетом рода Histoplasma, поражающим ретикулоэндотелиальную систему. У иммунокомпетентных лиц протекает в виде самоограничивающейся инфекции дыхательных путей. Относится к глубоким микозам, характеризуется полиморфизмом клинических проявлений от легких и латентных форм до прогрессирующих заболеваний, заканчивающихся смертью больного. Преобладают легочные формы гистоплазмоза.

МКБ-10: B39

Общая информация

Микоз эндемичен для южных и восточных штатов США, Мексики и многих стран Южной Америки. У 80% населения среднезападных, центральных и южных штатов Америки кожный тест на гистоплазмоз дает положительную реакцию. К концу ХХ века гистоплазмоз зарегистрирован почти в 90 странах всех континентов, кроме Антарктиды, тогда как из почвы (среда обитания гриба в естественных условиях) патоген выделен более чем в 20 странах. В период дождей гистоплазма размножается в почве, после окончания периода дождей споры рассеиваются во внешней среде. В странах СНГ достоверные случаи гистоплазмоза – «завозные». Описаны заболевания среди работников лабораторий.

Гистоплазмоз поражает человека и многие виды диких и домашних животных. Возбудитель гистоплазмоза сапрофитирует в почве, в пещерах, на растениях, гниющем дереве, шерсти животных эндемичных районов. Его рост стимулируют экскременты птиц и летучих мышей. Заражение происходит преимуществено аэрогенно (при вдыхании загрязненного конидиями почвенного аэрозоля), алиментарно, через поврежденные кожные покровы или слизистые оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта. Заболевание не контагиозно. Выздоровление от гистоплазмоза сопровождается развитием стойкой невосприимчивости. Генерализованный гистоплазмоз является ВИЧ-ассоциированной инфекцией.

Этиология

Возбудитель гистоплазмоза – двухфазный гриб Histoplasma capsulatum Darling (синонимы: Chyptococcus capsulatus, Histoplasma pyriforme Dodge, Posadasia capsulata, Torulopsis capsulatus) или Histoplasma capsulatum var. duboisii (синонимы: Histoplasma duboisii Vanbreuseghem). Гриб длительно сохраняется во влажной почве (6 недель) и в воде. Быстро погибает под влиянием различных дезинфицирующих препаратов.

На искусственных питательных средах гриб растет в мицелиальной форме при 20-28°С, а при 37°С – в дрожжевой. Для дрожжевой фазы необходимы более сложные питательные среды, содержащие кровь, экстракты органов, некоторые витамины и аминокислоты. Тканевая форма располагается в клетках органов ретикулоэндотелиальной системы (печень, селезенка, лимфатические узлы). По форме и размерам (2-4 мкм) этот микроорганизм напоминает лейшмании или токсоплазмы. Мицелиальная форма гриба никогда не встречается в тканях. Гистоплазмы в обеих фазах являются патогенными для белых мышей, крыс, морских свинок, золотистых хомячков, собак.

Тканевые формы представлены крупными почкующимися клетками диаметром 10-13 мкм, с толстыми стенками, в цитоплазме – включения жира. Часто образуются цепочки почкующихся клеток. В очаге поражения тканевые формы окружены гранулемой, богатой гигантскими многоядерными клетками, содержащими паразитов.

В тканях представлен обычно в дрожжевой форме, при культуральном исследовании образует мицелиальную форму. Ингалированные конидии активно поглощаются альвеолярными макрофагами, в цитоплазме которых они трансформируются в мелкие (3-6 мкм) дрожжеподобные клетки.

Клеточный иммунитет является важным фактором возникновения заболевания, поскольку тяжелое диссеминированное заболевание чаще наблюдается у детей, пожилых людей, пациентов с ВИЧ-инфекцией, больных с лимфомами и лейкемией.

Патогенез

Продолжительность инкубационного периода – 7-14 дней (от 4 до 30 дней после участия человека в «пыльных» работах). Чем короче инкубационный период, тем тяжелее протекает заболевание.

Гистоплазмы быстро внедряются в легочную ткань, вызывая формирование первичного легочного очага. Возбудитель размножается в клетках макрофагальной системы. Далее гриб может диссемиинировать в лимфатические узлы средостения, вызывая в них воспалительный процесс, а оттуда – в печень и селезенку, где образуются инфильтраты-гранулемы. Последние некротизируются, изъязвляются или петрифицируются. Микроскопически отмечается гиперплазия ретикулоэндотелиальных элементов, в протоплазме которых содержатся грибы. Признаки гнойного воспаления, как правило, отсутствуют.

В легких может формироваться казеозный очаг с кальцификацией, как при туберкулезе. У детей наблюдается формирование очагов кальцификации в лимфоузлах корня легкого или в легком, у взрослых может формироваться фиброзный очаг.

У небольшой части больных возможно формирование хронической фиброкавернозной пневмонии, а также гематогенной диссеминации гриба по всему организму с поражением многих органов (маленькие дети, иммуносупрессированные и больные СПИДом). Процесс быстро прогрессирует и часто приводит к летальному исходу.

Антигены гистоплазм проникают в общий круг кровообращения и приводят к аллергической перестройке организма и выработке специфических антител (что выявляется при внутрикожной пробе с гистоплазмином).

H. capsulatum не может быть выявлена в культуре или гистологически в поражениях, существующих более 6 недель, т.к. в патогенезе заболевания главную роль играют клеточный и, в меньшей степени, гуморальные механизмы иммунитета.

Клиническая картина

Тяжесть заболевания определяется количеством попавших в легкие возбудителей и иммунным статусом человека. Среди иммунокомпетентных лиц только у 1% пациентов, вдохнувших небольшое количество возбудителей, развиваются симптомы заболевания, в то время как у людей, подвергнувшихся массированному
воздействию возбудителя, симптомы появляются в 50-100% случаев; прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз обнаруживается только в одном из 2000 случаев острой инфекции.

Исходя из путей заражения, наиболее часто встречающиеся формы гистоплазмоза – первично легочные, кожные, реже – пищеварительного тракта; другие формы заболевания являются результатом диссеминации возбудителя из первичного очага. При диссеминации возможно поражение любых органов и тканей, в том числе и глаз.

По клиническому течению выделяют следующие формы.

Острый гистоплазмоз легких (встречается чаще всего): а) бессимптомная (инаппарантная) форма; б) клинически выраженные формы (легкая, средней тяжести, тяжелая).
Хронический прогрессирующий (кавернозный) гистоплазмоз легких.
Острый диссеминированный гистоплазмоз (доброкачественный, прогрессирующий).
Хронический диссеминированный гистоплазмоз (с поражением слизистых оболочек и кожи).

Острые формы легочного гистоплазмоза у иммунокомпетентных больных чаще протекают бессимптомно и обнаруживаются лишь при постановке внутрикожной пробы с гистоплазмином, по положительным результатам серологических реакций, иногда – по петрификатам в легких и прикорневых лимфатических узлах. При легких формах самочувствие больных остается хорошим, нередко они продолжают работать, лихорадка отсутствует или бывает кратковременной (3-4 дня), а общая длительность лечения составляет 2-3 недели. Часто у детей протекает по типу гриппозной инфекции с симптомами простуды, острого легочного заболевания, характеризующегося лихорадкой, ознобом, головной болью, мышечными болями, болью в груди и непродуктивным кашлем. Длится несколько недель и имеет тенденцию к самоизлечению, но возможны рецидивы.

Тяжелые формы острого гистоплазмоза легких характеризуются внезапным началом, быстрым повышением температуры тела до 40-41 °С. Температурная кривая неправильного типа с большим суточным размахом. Потрясающие ознобы сменяются диффузным потоотделением. Больные жалуются на сильную головную боль, слабость, боли в мышцах и костях, кашель, боли в груди. У некоторых больных отмечаются тошнота, рвота, понос, боли в животе. Длительность лихорадки – 2-6 недель. В периоде реконвалесценции длительно наблюдается субфебрилитет, астенизация, резкое снижение трудоспособности, потливость. Эти явления сохраняются до 1 года. При перкуссии легких можно отметить некоторое укорочение звука, при аускультации – мелкопузырчатые влажные хрипы, преимущественно в нижних отделах легких.

Легочная форма с диссеминацией чаще характерна для больных с нарушениями иммунитета и проявляется развитием бронхопневмонии с милиарной диссеминацией в легочной ткани, гепато- и спленомегалией, генерализованной лимфаденопатией, язвенным поражением кожи и слизистых оболочек, суставов, развитием язвенного энтероколита, эндокардита, менингита, поражением органов зрения. Клинически это проявляется повышением температуры с нехарактерной кривой, панцитопенией (лейкопенией, гипохромной анемией), увеличением селезенки и печени, похуданием, с развитием язвенных поражений кожи и слизистых у каждого пятого больного.

Хронический (вторичный) легочный гистоплазмоз развивается у взрослых (чаще – у мужчин 40 лет), обычно на фоне другой патологии легких и характеризуется вовлечением в процесс костного мозга, желудочно-кишечного тракта, селезенки, надпочечников и ЦНС, а у двух третьих больных развиваются болезненные язвы на языке, слизистой щек, десен или гортани. Заболевание протекает длительно (годами, десятилетиями), относительно доброкачественно, с ремиссиями и обострениями. Гранулематозные очаги при гистоплазмозе склонны к кальцификации, где длительное время, иногда несколько лет, сохраняется возбудитель. Часто первичные узелковые инфильтраты в легких не кальцифицируются, могут прогрессировать с развитием диффузной интерстициальной пневмонии и диссеминацией в легкие и другие органы. При распаде очагов остаются полости, которые могут увеличиваться. Клинически могут отмечаться боли в суставах, поражение ЖКТ.

У пациентов с иммунодефицитами возможны острый диссеминированный гистоплазмоз (наиболее неблагоприятный) с поражением различных органов, включая кожу (в виде макулопапулезной, фурункулоподобной, геморрагической многоформной или узловатой эритемы) и слизистые оболочки, хронический гистоплазмоз легких и хронический диссеминированный гистоплазмоз.

Рентгенологически при бессимптомном и легком течении гистоплазмоза в легких определяются мелкие узелковые инфильтраты, усиление легочного рисунка, расширение корней легких, медиастинальная лимфаденопатия (что вызывает необходимость дифференциальной диагностики с туберкулезом и саркоидозом). После спонтанного выздоровления в легких часто остаются кальцификаты. Могут выявляться крупно- и среднеочаговые тени в виде «ватных хлопьев», которые могут сливаться. В дальнейшем инфильтраты полностью исчезают, или же на их месте образуются очаги фиброза и кальцинации.

В более тяжелых острых случаях часто появляется обширный инфильтрат, чаще – в нижних или средних отделах, напоминающий пневмонический (сливной, сегментарный или долевой), который в течение нескольких дней или недель обычно фрагментируется, образуя группы очагов, склонных, в свою очередь, к рассасыванию. Реакция плевры и лимфатических узлов корней почти постоянная, но нерезко выраженная. При обратном развитии очагов нередко образуются петрификаты и участки местного пневмосклероза. При переходе в хроническую форму характеризуется наличием плотных очагов или инфильтратов на фоне выраженного фиброза. Инфильтраты имеют неоднородную структуру (гистоплазмомы). В центральных отделах образуются полости распада, иногда – петрификаты. При тяжелых диссеминированных формах в легких выявляется милиарная диссеминация (напоминает туберкулез) на фоне гиперплазии печени и селезенки и поражения других органов.

Гистоплазмоз может наблюдаться у детей первых месяцев жизни (2-6 месяцев). Заболевание детей характеризуется лихорадкой (38-39° С), жидким пенистым стулом с неприятным запахом, бледностью, а иногда и умеренной желтушностью кожных покровов и слизистых оболочек, значительным увеличением печени (5-9 см ниже реберной дуги) и селезенки (3-5 см ниже реберного края), во всех случаях в процесс вовлекаются легкие. При исследовании крови отмечается прогрессирующая анемизация, лейкопения, повышенное содержание билирубина, повышается активность сывороточных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и др.). В периферической крови отмечается пойкилоцитоз, анизоцитоз, полихроматофилия, тромбоцитопения. Болезнь протекает как диссеминированный гистоплазмоз. Во всех случаях (до начала противомикозной терапии) можно выделить гистоплазмы из крови и из костного мозга.

Диагностика

Опрос: выявить возможный контакт с земляными работами, животными, птицами, производственные, жилищные условия, связь с пребыванием в эндемических районах, массовость заболевания.

Осмотр: обращать внимание на наличие поражений кожи и слизистых, лимфатических узлов, селезенки и печени, вторичных иммунодефицитных состояний.

Распознавание гистоплазмоза представляет значительные трудности, особенно в районах, не эндемичных для данного заболевания. Для подтверждения диагноза используют выделение возбудителя (культуры гриба) из любого материала, полученного от больного, и гистологические иследования легких (Histoplasma capsulatum может напоминать Candida glabrata). При диагностике гистоплазмоза у лиц с нормальной иммунной системой можно использовать серологические реакции и внутрикожную пробу с гистоплазмином (у ВИЧ-инфицированных эти исследования, как правило, дают ложноотрицательные результаты).

Обязательные

Микроскопия препаратов мокроты/бронхоальвеолярного смыва (крови, мочи, других материалов из очагов поражения, гноя, отделяемого язв, биоптатов):

1.1. Тельца гистоплазмы размером около 2-4 мкм могут быть обнаружены в мокроте, кале, мазках крови, костного мозга, пунктатах печени, селезенки, лимфатических узлов.
1.2. В препаратах, окрашенных по Романовскому-Гимзе или Райту, дрожжевая форма гистоплазм выявляется в цитоплазме фагоцитов.
Посев материала (мокроты/БАС, соскобов со слизистой оболочки, язв, крови – не менее 15 мл, пунктатов абсцессов, лимфатических узлов, легких, печени, селезенки, костного мозга, другого материала из очагов поражения).

2.1. При 25° С и 37° С на обогащенных средах (5-10% кровяной агар, дополненный сердечным и мозговым экстрактом, либо асцитический агар) (рост культуры в течение 2-4 недель).
2.2. Для ранней идентификации возбудителя в культуре (до 5 суток) – применение метода гибридизации нуклеиновых кислот.
2.3. Внутрибрюшинное заражение мышей исследуемым материалом. Через 4 недели животных забивают и из печени и селезенки выделяют чистую культуру.
Определение антигена Histoplasma capsulatum в моче (наиболее чувствительные исследования), крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярном лаваже:

3.1. Радиоиммунным методом или ELISA-тестом – высокочувствительные и специфичные методы.
3.2. Другие методы: латекс-агглютинация, встречный иммуноэлектрофорез, иммуноферментные исследования.
3.3. Определение галактоманнана гистоплазм методом ПЦР.
Определение специфических антител, IgG, IgE в сыворотке крови к Histoplasma capsulatum:

4.1. Методом иммунодиффузии или фиксации комплемента (но дают перекрестные реакции с другими грибами).
4.2. Методами РСК, РИФ, РИД и реакции преципитации, латекс-агглютинации с гистоплазмином (диагностические титры 1:16-1:32) (возможны перекрестные реакции с Candida albicans и Saccharomyces cerevisiae и др.). Оптимально проводить исследование в динамике, особенно при острых формах гистоплазмоза, так как реакция становится положительной лишь со 2-4 недели болезни, а комплементсвязывающие АТ появляются через 2-3 месяца.
Гистологическое исследование биопсийного материала из очагов поражения при импрегнации серебром по методу Гомори-Грокотт, PAS-методом, методом Бауэра.
Внутрикожная проба с гистоплазмином (вводят 0,1 мл аллергена, разведенного в соотношении 1:1000, результаты учитывают через 24 и 48 часов). Реакция становится положительной через 3-4 недели от начала заболевания и остается положительной в течение 3 недель после выздоровления (отражает состояние сенсибилизации организма к антигену гистоплазм). Используется, в основном, у иммунокомпетентных больных при постановке диагноза хронического гистоплазмоза, а также для эпидемиологического анализа.

При наличии показаний

У детей раннего возраста и у ВИЧ-инфицированных наиболее информативны методы выделения культуры из костного мозга, крови и легких (значительно реже гистоплазмы удается обнаружить в тканях лимфатических узлов, кожи, головного мозга, кишечника).

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные

Рентгенографическое исследование и компьютерная рентгенография органов грудной клетки с целью установления наличия поражения легких.
Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического и культурального исследования.

При наличии показаний

С целью получения материала для проведения дифференциальной диагностики – биопсия легких. При поражении других органов и систем – исследования, позволяющие диагностировать грибковое поражение органа.

Консультации специалистов

Обязательные

Офтальмолог – для исключения поражения глаз (обнаружение диссеминированных атрофических пятен на сетчатке глаза, перипапиллярной атрофии и макулярных поражений, эндофтальм).

Дерматолог – для контроля состояния кожи.

Лечение

Фармакотерапия

Первичный легочный гистоплазмоз и очаговые легочные поражения (легкие и среднетяжелые формы) не требуют специфической терапии. Можно ограничиться лечебным режимом, полноценным питанием и симптоматической терапией. Оральный итраконазол (200 мг/день) может облегчить и укоротить течение болезни, однако его эффект достоверно не доказан.

Все пациенты с диссеминированным или хроническим гистоплазмозом нуждаются в терапии, при которой препаратом выбора является амфотерицин В (0,5 мг/кг/сут) или его липосомальная форма (3-5 мг/кг/сут), особенно при наличии факторов риска и вовлечении в процесс ЦНС. При улучшении состояния и у менее тяжелых пациентов терапия проводится итраконазолом (200 мг дважды в день). Флуконазол в дозировке до 400 мг/день менее эффективен (резервный препарат для больных с непереносимостью итраконазола). Иммунокомпетентные пациенты при диссеминированном или хроническом процессе могут получить курс итраконазола (200 мг дважды в день) в течение 6-12 месяцев или амфотерицина В (0,5 мг/кг/сут в течение 10 недель). Далее они не нуждаются в противорецидивной терапии. Однако рецидивы возможны, поэтому необходимо наблюдение за ними в течение 1 года.

У пациентов со СПИДом с диссеминированным гистоплазмозом через 10 недель лечения амфотерицином В возможен переход к терапии итраконазолом (200 мг/день) пожизненно для предотвращения рецидивов. Иногда возможен переход на лечение итраконазолом (200 мг дважды в день) после 2 недель терапии амфотерицином В.

Хирургические процедуры

При хронических формах возможно хирургическое лечение на фоне приема антифунгальных препаратов.

Критерии эффективности и продолжительность лечения

Клиническое улучшение, рассасывание инфильтрации в легких, отсутствие антигена гистоплазм в сыворотке крови. Для больных СПИДом – пожизненное профилактическое лечение итраконазолом (200 мг/день). Пожизненная терапия может не применяться при успешной антиретровирусной терапии, а также при отсутствии антигена гистоплазм в сыворотке крови.

Профилактика

Профилактика и мероприятия в очаге. Рекомендуется всемерное предотвращение запыления воздуха в местах распространения в почве гистоплазм, предохранение от вдыхания зараженного грибами воздуха в помещениях, на земляных работах, в микологических лабораториях, тщательное обеззараживание воздуха в этих лабораториях. Контроль за растительными материалами, фруктами, овощами, соответствующая обработка запыленных предметов и материалов, прибывших из зон, где распространено это заболевание. Больной гистоплазмозом опасности для других людей не представляет.