Современный взгляд на этиопатогенез бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого значительную роль играют множество клеток и клеточных элементов. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашлю, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто обратима – либо спонтанно, либо под влиянием лечения [1, 5, 6].

БА – полиэтиологическое заболевание, в развитии которого играют роль как внутренние факторы риска, обусловливающие предрасположенность к нему человека, так и внешние факторы, которые вызывают развитие БА у предрасположенных к этому людей, приводят к обострению заболевания или к длительному сохранению симптомов болезни.

Внутренние факторы (или врожденные характеристики организма) включают генетическую предрасположенность к развитию либо БА, либо аллергической сенсибилизации (т. е. атопии), гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.

Существуют веские доказательства того, что БА является наследственным заболеванием. Многочисленные исследования продемонстрировали более высокий уровень распространенности БА и связанного с ней фенотипа у детей, чьи родители страдают этим заболеванием, по сравнению с детьми, родители которых не болеют БА. Имеются данные, что риск развития аллергического заболевания у ребенка, один из родителей которого также страдает этим заболеванием, составляет 50% и возрастает до 65%, если оба родителя болеют аллергическими болезнями. В популяционных исследованиях близнецов оцениваемое влияние генетических факторов составляло 35-70% в зависимости от популяции и дизайна исследования.

Известно, что если распространенность БА в общей популяции составляет 4-10%, то среди родственников первой степени родства она возрастает до 20-25% [6].

Атопия определяется как способность организма к выработке повышенного количества IgE в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды и выявляется:

• кожными аллергопробами;
• высоким уровнем IgE в сыворотке крови (более 100 МЕ/мл);
• эозинофилией крови.

Атопия является наиболее важным внутренним фактором, предрасполагающим к развитию БА. В популяционных эпидемиологических исследованиях было показано, что 50% случаев БА имеет отношение к атопии. Однако, несмотря на то что популяционные исследования предполагают связь между распространенностью атопии и БА, атопию следует рассматривать только как один из факторов, пусть даже и очень важный, необходимый для развития заболевания [1, 2, 6].

Гиперреактивность дыхательных путей (ГДП) – это состояние, при котором просвет бронхов сужается слишком легко или слишком мощно в ответ на воздействие внешних или внутренних раздражающих факторов. ГДП является фактором риска развития БА. Это состояние имеет наследственный компонент, тесно связанный с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Бессимптомно протекающая ГДП связана с воспалением и перестройкой дыхательных путей. Это свидетельствует о том, что воспаление дыхательных путей может предшествовать развитию БА [1].

Внешние факторы способствуют развитию БА у предрасположенных лиц. Аллергены и профессиональные сенсибилизаторы рассматриваются как наиболее важные причины БА с учетом того, что они могут первоначально сенсибилизировать дыхательные пути, провоцировать начало заболевания и в дальнейшем поддерживать его развитие, вызывая появление астматических приступов или длительное сохранение симптомов. К внешним потенциальным факторам риска БА относятся [1]:

• Аллергены помещений:
  • домашние клещи;
  • аллергены животных (кошек, собак, грызунов);
  • аллергены тараканов;
  • грибы.
• Внешние аллергены:
  • аллергены пыльцы;
  • плесневые и дрожжевые грибы.
• Профессиональные сенсибилизирующие агенты.
• Факторы окружающей среды и поллютанты.

Триггеры – это пусковые факторы, вызывающие обострение БА путем стимуляции воспаления или провоцирования острого бронхоспазма или того и другого. Они включают длительное воздействие причинных факторов (аллергены или профессиональные агенты), к которым уже сенсибилизированы дыхательные пути пациента с БА. К триггерам также относят:

• воздействие физических нагрузок, холодного воздуха, раздражающих газов (ирритантов), аэрополлютантов;
• изменения погоды;
• чрезмерные эмоциональные нагрузки;
• респираторные инфекции (вирусные и бактериальные);
• болезни верхних дыхательных путей (риниты, синуситы, полипоз носа);
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• менструацию и беременность;
• лекарственные препараты.

Поллютанты. В городах главным загрязняющим фактором являются автомобили: из суммарного количества поллютантов они ответственны за выброс примерно 75% угарного газа, 50% оксида азота и 35% мелких частиц (сажа и др.). Громадный вклад в загрязнение атмосферы вносит и промышленность, особенно энергетические, химические и металлургические предприятия. При сжигании мазута и угля, а также переработке нефти образуется, помимо уже названных веществ, и сернистый газ – основной компонент кислотных дождей. Металлургические производства выбрасывают тяжелые металлы (свинец, кадмий, цинк), а «ассортимент» выбросов химических заводов ограничен лишь их специализацией. Внешние поллютанты могут вызвать обострение БА, но не обязательно приводить к развитию новых случаев заболевания или других проявлений атопии [1, 6, 7].

Физическая нагрузка и гипервентиляция в сочетании с холодным сухим воздухом вызывают обструкцию при БА, охлаждая и подсушивая дыхательные пути, приводя к высвобождению из клеток воспаления и резидентных клеток бронхов таких медиаторов, как гистамин или лейкотриены, которые стимулируют сокращение гладкой мускулатуры. Эти «провокаторы» не повышают реактивности бронхов на другие стимулирующие факторы и обладают кратковременным действием [1, 3, 6].

Большинство обострений БА связаны с респираторной вирусной инфекцией, особенно с «простудными» вирусами (риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа и гриппа, аденовирус), которые повреждают эпителий дыхательных путей, угнетают барьерные свойства бронхиальной стенки и создают условия для развития воспалительного процесса. Нарушения контроля со стороны вегетативной нервной системы могут способствовать бронхиальной гиперреактивности. У больных БА в результате аллергического воспаления, острого бронхоспазма, отека дыхательных путей стенки бронха, выделения секрета в просвет и обтурации слизью возникает бронхиальная обструкция [4].

У пациентов с БА, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), ухудшение состояния (приступы удушья) чаще всего возникают ночью. Это, по-видимому, связано не только с повышением тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и ослаблением регулирующего влияния коры головного мозга на подкорковые вегетативные центры, но, очевидно, и с желудочно-пищеводным рефлюксом.

Персистирующие нарушения возникают после воздействия профессиональных сенсибилизирующих факторов у пациентов с профессиональной БА.

Исследователи из Нидерландов изучали факторы риска, обусловливающие частые обострения тяжелой БА. В результате было выделено 5 достоверных факторов риска развития БА:

• синдром апноэ во сне (храп и связанные с ним обструктивные расстройства);
• тяжелый полипоз носа;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• рецидивирующие респираторные инфекции;
• психические нарушения.

Большинство этих факторов повышает риск обострений в 3-7 раз, а нарушения в психоэмоциональной сфере – почти в 11 раз. Частые, достаточно легко выявляемые и поддающиеся лечению обострения БА нередко связаны с определенным состоянием.

Патогенез

Согласно современной концепции патогенеза БА в его основе (независимо от степени тяжести заболевания) лежит хронический специфический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму, отеку слизистой, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов. Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у больных БА принимают участие различные клетки, выделяющие большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления.

Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания. Воспаление бронхов при БА обусловливает их гиперреактивность – состояние, при котором просвет бронхов неадекватно мощно и легко спазмируется в ответ на воздействие триггеров. В результате острого бронхоспазма, отека стенки бронха, обтурации слизью развивается обструкция (обычно полностью обратимая). Клинические изменения проявляются повторными эпизодами обструкции бронхов в виде одышки, чувства стеснения в груди, кашля, «свистящих» хрипов в легких [1, 2, 6].

Таким образом, патогенетически БА является двухкомпонентным заболеванием и обусловлена как воспалением дыхательных путей (отек, повреждение эпителия, инфильтрация клетками воспаления, утолщение базальной мембраны), так и дисфункцией гладких мышц (бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов).

Патологические признаки БА

Изменения бронхов при бронхиальной астме

Следовательно, патогенетически обоснованным является назначение двухкомпонентного препарата СЕРЕТИД (салметерол + флутиказона пропионат), который обеспечивает длительную (не менее 12 часов) бронходилатацию и выраженное противовоспалительное действие на дыхательные пути.

Результатом острого и хронического аллергических воспалений в дыхательных путях являются структурные и функциональные нарушения, характерные для БА. Структурные изменения в дыхательных путях, называемые «ремоделированием», – это гетерогенный процесс, приводящий к изменениям в соединительной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вследствие динамического процесса дифференцирования, миграции, развития и созревания структурных клеток. Ремоделирование дыхательных путей включает:

• слущивание эпителия;
• эозинофильную и лимфоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки;
• активацию мастоцитов;
• увеличение количества слизистых желез;
• метаплазию бокаловидных клеток;
• отложение коллагена в мембране эпителия и слизистой оболочке;
• гипертрофию и гиперплазию дыхательных мышц.

Ремоделирование характеризуется увеличением массы гладких мышц, застоем в сосудистом русле и гипертрофией слизистых желез, приводящей к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, а также повышенной секрецией слизи и воспалительного экссудата. Это препятствует поступлению воздушного потока в легкие и приводит к повышению поверхностного натяжения. Увеличение массы гладких мышц при БА происходит за счет гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон либо дифференцирования гладких мышц. Другой важный компонент утолщения стенок – застой в сосудах, который также приводит к уменьшению диаметра бронхов. Избыточная секреция слизи является результатом не только гипертрофии слизистых желез, но и гиперплазии бокаловидных клеток. Повышенная продукция слизи вместе с воспалительным экссудатом формирует клейкие вязкие пробки, которые блокируют просвет бронхов.

Ремоделирование дыхательных путей играет важную роль в патогенезе неспецифической гиперреактивности дыхательных путей, особенно тех ее компонентов, разрешение которых происходит медленно (более 1-2 лет) или не полностью, даже после приема ингаляционных глюкокортикостероидов. Изменения происходят и с элементами, составляющими структуру дыхательных путей [1, 2, 6].

Потеря (десквамация) бронхиального эпителия – характерный морфологический признак БА, играющий главную роль в формировании гиперреактивности бронхов. Различные факторы внешней среды: озон, вирусная инфекция, химические поллютанты, аллергены, а также некоторые медиаторы воспаления (основной эозинофильный протеин, кислородные радикалы, различные протеазы, высвобождающиеся из клеток воспаления) – вызывают слущивание эпителия. Повреждение эпителия может способствовать формированию гиперреактивности бронхов вследствие как снижения барьерной функции, что обусловливает более глубокое проникновение агрессивных факторов внешней среды, так и «обнажения» нервных окончаний.

Существует тесное взаимодействие между нервами и клетками воспаления. Воспалительные медиаторы могут возбуждать афферентные нервные окончания, что приводит к нарушению автономного контроля бронхиального тонуса и характеризуется повышением холинергического и α-адренергического ответов или снижения β-адренергического ответа. Различные раздражающие стимулы (дым, двуокись серы, пыль, холодный воздух) провоцируют рефлекторный бронхоспазм. Этот физиологический механизм может провоцировать бронхоспазм как у здоровых людей, так и у страдающих БА. Однако реакция в виде бронхоспазма у пациентов с БА развивается при более низком уровне стимуляции и выражена намного сильнее, чем у здоровых людей [1, 7].

Одним из проявлений ремоделирования бронхов является гипертрофия и гиперплазия гладкой мускулатуры бронхов – результат стимуляции гладкомышечных клеток различными факторами, выделяемыми воспалительными клетками.

При микроскопическом исследовании обычно наблюдается выраженная инфильтрация просвета и стенок бронхов эозинофилами и лимфоцитами, сопровождающаяся вазодилатацией, признаками увеличения микроваскулярной проницаемости и разрушением эпителия. Трофические изменения, выявленные в результате посмертных исследований, включают гипертрофию гладкой мускулатуры, формирование новых сосудов, усиленное образование бокаловидных эпителиальных клеток и отложение интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной мембраны), т. е. изменения, которые могут быть результатом повреждения и приводить к ремоделированию стенки бронха. Одновременно существует как острое, так и хроническое воспаление, которые неравномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхиолы (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму.

Выводы

• независимо от степени тяжести БА – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей;
• воспаление дыхательных путей вызывает их гиперреактивность, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы;
• обструкция бронхов при БА обусловлена нарушением тонуса гладкой мускулатуры, отеком бронхиальной стенки и секрецией слизи в просвете бронхов;
• патогенетически БА – это двухкомпонентное заболевание, обусловленное как воспалением бронхов, так и дисфункцией дыхательных мышц;
• обострение БА связано с усилением воспаления дыхательных путей и у чувствительных лиц может быть индуцировано респираторной инфекцией, воздействием аллергенов или профессиональных сенсибилизирующих факторов;
• хроническое воспаление дыхательных путей приводит к структурным и функциональным изменениям – ремодулированию дыхательных путей, которое снижает обратимость бронхообструкции и не позволяет держать БА под контролем;
• отношение к БА как к воспалительному заболеванию влияет на постановку диагноза, профилактику и лечение;
• выраженность воспаления коррелирует с характеризующими тяжесть заболевания симптомами, однако признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания.

Литература

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2002, 2004 гг.
2. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г. Чучалина. – М.: Атмосфера, 2002. – 272 с.
3. Николаев В.А. Аллергия на холод // Астма и аллергия. – 2005. – № 4 (35). – С. 8-9.
4. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. – М., 2002. – 70 с.
5. Приказ № 499 МЗ Украины от 28.10.03.
6. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы. – М., 2005.
7. Устинов П.А. И дым Отечества... // Астма и аллергия. – 2006. – № 1 (36). – С. 809.