Таргетна терапія: крок уперед у лікуванні злоякісних пухлин

Поява нових методів лікування злоякісних пухлин незмінно привертає неабияку увагу в суспільстві. І це не дивно, адже мова йдеться про найдорогоцінніше – життя людини. За ліки, здатні подарувати хворій людині життя чи хоча б кілька додаткових місяців, багато хто здатний віддати все.

Такий інноваційний метод, як таргетна терапія, на сьогодні визнаний спеціалістами одним з найбільш перспективних досягнень онкології останніх десятиріч. Таргетна терапія не обіцяє виліковування від раку і навіть не здатна забезпечити регресію пухлини в більшості випадків, як звичайні хіміотерапевтичні препарати. Але принципова відмінність таргетних методик полягає у тому, що вони дозволяють хворому довше жити, незважаючи на пухлину, і навіть, можливо, зроблять колись рак звичайною хронічною хворобою, що супроводжуватиме хвору людину протягом життя, але рідко спричинятиме її смерть. Це здається сюжетом фантастичного роману, але чи такі вже ми далекі від утілення цих мрій? Що ж таке таргетна терапія: черговий «модний» напрям, здатний не набагато покращити ефективність лікування, чи принципова зміна орієнтирів в онкології?

Саме про це в інтерв'ю нашій газеті розповів дійсний член Європейського та Американського онкологічних товариств (ESMO та ASCO), завідувач відділу хіміотерапії Львівського онкоцентру, доцент кафедри онкології Львівського національного медичного університету, кандидат медичних наук Ярослав Васильович Шпарик, який почав розмову з короткої історії перемог та поразок боротьби із злоякісними пухлинами.

– Наукова онкологія вже багато років застосовує три основні методи лікування. Ще з прадавніх часів для видалення пухлин застосовувався ніж, тобто хірургічні методи лікування. На початку ХХ ст. в арсеналі лікарів з'явився ще один метод лікування онкологічних захворювань – променева терапія. Обидва ці методи послідовно розвивалися, але до цього часу ніяких революційних відкриттів в онкології не спричинили. Третім методом лікування злоякісних захворювань стала хіміотерапія, яка на відміну від хірургічних втручань та променевої терапії має системний вплив на організм.

Фактично медикаментозна хіміотерапія розпочинається з кінця другої світової війни, апогею свого розвитку цей метод досяг у 70-80-х рр. ХХ ст. Але вже на початку нового тисячоліття почалася «криза жанру», яка полягала в тому, что добиватися кращого ефекту за допомогою хіміопрепаратів ставало все важче й важче. Дотепер був досягнутий певний поріг ефективності хіміотерапії, який уже не можна було подолати тими препаратами та схемами лікування, що були у нашому розпорядженні. Більш досконалі препарати, комбінації та схеми практично не мали кращого впливу на пухлину та виживання хворих, їх переваги були лише в меншій токсичності, вищій безпечності, кращій переносимості хворими. Але досягнути нових успіхів щодо виживання хворих ставало дедалі важче, що змусило говорити про досягнення вершини можливостей традиційної хіміотерапії та шукати нові методи лікування.

Цікаво, що вирішення проблеми було знайдено в межах цього ж методу – системного медикаментозного впливу на організм. На сьогодні важко переоцінити значення так званої таргетної терапії – найсучаснішої та найперспективнішої ділянки хіміотерапії, яка допомогла подолати цю «кризу жанру».

Оскільки вченим було зрозуміло, що токсичний вплив на злоякісну клітину має свої обмеження (пов'язані насамперед із небезпекою для здорових клітин організму), почався пошук нових, більш властивих лише злоякісним клітинам мішеней для дії хіміотерапевтичних препаратів. Таких мішеней, придатних для використання в практичній онкології, було виявлено кілька; серед них найважливішими є рецептори факторів росту та розмноження злоякісних клітин. Напрям системної терапії злоякісних пухлин, яка відрізняється цілеспрямованим впливом на певні «мішені», пов'язані з рецепторними впливами, було названо «таргетною терапією» (англ. target – мішень). Ця ділянка наукової онкології активно розвивається: на сьогодні випробовуються сотні препаратів, дія яких має таргетний характер; близько десятка таких препаратів уже зареєстровані для використання в клінічній практиці.

– Які механізми тонкого впливу на пухлини реалізуються завдяки таргетним препаратам?

– Таргетна терапія залежно від тих механізмів, на які здійснюється вплив, включає кілька основних напрямів. Наприклад, велику цікавість викликають можливості пригнічення стимулюючих впливів різноманітних факторів росту.

Так, епітеліальні клітини (як здорові, так і ракові) мають спеціальні рецептори для так званого епідермального фактора росту. Препарати, що запобігають впливові епідермального фактора росту на клітини, виявляються ефективними для лікування раку легень, товстої кишки, молочної залози, простати, деяких інших пухлин. Інгібітори сімейства рецепторів епідермального фактора росту можуть впливати на 4 типи цих рецепторів: erb1/EGFR, erbB2/HER2-neu, erbB3/HER3 и erbB4/HER4.

Вплив на рецепторні механізми можливий як за рахунок блокування самого рецептора (його конкурентної блокади на мембрані клітини), так і через пригнічення ферментних систем у цитоплазмі клітини, що реалізують власне активацію рецепторів і викликають каскад реакцій. Однією з груп препаратів, які діють через блокаду рецепторів і найчастіше використовуються сьогодні, є моноклональні антитіла, наприклад трастузумаб (Герцептин), що блокує HER2-neu. Герцептин є ефективним приблизно у чверті жінок з пухлинами молочної залози (HER2-neu позитивних) і надзвичайно широко використовується в клінічній практиці, особливо в розвинутих країнах.

Блокування ферментних систем, що передають впливи з рецепторів у клітину, можливе через пригнічення активності ключових ензимів – тирозинкіназ. Розроблено кілька препаратів, що здатні виявляти таку дію. Серед них найкраще вивченими на сьогодні є ерлотиніб (Тарцева) і гефітиніб. Проведені клінічні дослідження на великій кількості пацієнтів показали, що використання Тарцеви у хворих на рак легенів або рак підшлункової залози достовірно продовжує життя пацієнтів. Ці препарати мають важливу перевагу перед блокаторами рецепторів: якщо останні випускаються у вигляді розчинів для внутрішньовенного крапельного введення і потребують особливих умов зберігання та введення в організм хворого, то інгібітори тирозинкіназ доступні у таблетованих формах, що значно спрощує як їх зберігання, так і прийом.

Іншим напрямом реалізації таргетних впливів є запобігання неоангіогенезу. Відомо, що злоякісні клітини виділяють спеціальні фактори, що зумовлюють неоангіогенез. Поява судин у пухлині значно прискорює розмноження злоякісних клітин та ріст новоутворення. Цікаво, що при цьому клітини первинної пухлини виділяють фактор, що пригнічує неоангіогенез в інших ділянках організму, а це хоча й не запобігає метастазам, але попереджує їх активний ріст, оскільки первинна пухлина «не зацікавлена» в активному рості своїх метастазів. Це, з одного боку, пояснює той факт, що після хірургічного видалення первинної пухлини при наявності метастазів останні починають рости дуже швидко; з іншого боку, це спостереження стало стимулом до пошуку ліків, які могли б діяти подібно власному фактору, що інгібує неоангіогенез у пухлинах. Найкраще вивченим препаратом, що пригнічує неоангіогенез, на сьогодні є Авастин (бевацизумаб).

Розробляються й інші області використання таргетної терапії в онкології. Усі вони, як бачимо, спрямовані не стільки на вбивання пухлини, скільки на пригнічення її росту. При лікуванні препаратами таргетної дії значно рідше, ніж при традиційній хіміотерапії, відбувається не тільки повна, але і часткова регресія пухлини. З іншого боку, прогресування пухлини у цьому випадку також зустрічається рідко. Таким чином, таргетна терапія найчастіше призводить до гальмування росту пухлини, її стабілізації упродовж багатьох місяців або років. Такий хворий може приймати лікування тривало, при цьому залишатися повноцінним членом суспільства, працювати, відносно добре себе почувати. Припинення прийому препаратів зумовлює досить швидке відновлення темпів росту новоутворень і відповідно прогресування захворювання.

– Якщо таргетна терапія не викликає знищення пухлини, то в чому її перспективність для лікування онкологічних захворювань?

– Людство намагається винайти метод лікування, який дозволив би повністю позбутися злоякісних пухлин. Але, на жаль, ні сьогодні, ні в майбутньому навряд чи такий метод з'явиться, зважаючи на гетерогенність пухлин та особливості їх росту та розвитку. Тому вчені і лікарі зосереджують зусилля на тих методах та напрямах, які дозволяють підвищити відсоток хворих, у яких можна принаймні зупинити або значно сповільнити розвиток новоутворення та збільшити їх виживання.

Таргетна терапія стала одним з таких важливих напрямів, що на сьогодні визначають перспективи розвитку онкології. Можна сказати, що таргетна терапія сприяє переведенню пухлини в хронічну форму, встановлює контроль над її ростом і дозволяє значно продовжити життя людини. За таких умов хворий з раком може прожити значно більше, ніж раніше, і померти навіть не від пухлини чи її наслідків, а від інших захворювань. Таким чином, на сьогодні найбільш реальною метою в онкології є не вилікування від пухлини, а досягнення повного контролю над її ростом, максимальне загальмування прогресування пухлини, завдяки чому людина із злоякісним новоутворенням зможе жити так само, як, скажімо, із цукровим діабетом або з ішемічною хворобою серця. Досягти тривалого або навіть пожиттєвого співіснування людини і злоякісного захворювання – складне, але в більшості випадків реальне завдання. Таргетна терапія є першим значним кроком у цьому напрямі, але це потребує певної зміни орієнтирів, перегляду критеріїв ефективності лікування в онкології.

Можливо, у найближчі роки будуть розроблені препарати і схеми лікування на основі таргетної терапії, що дозволять приймати препарати пожиттєво, досягати постійної, багаторічної стабілізації пухлини. Не виключено також, що така терапія буде виправданою навіть за умов прогресування пухлини – як потужний фактор «стримування» темпів її росту для продовження життя хворого. Але для запровадження таких підходів необхідні подальші ретельні дослідження.

Окрім того, варто сподіватися, що з'являться тонкі і точні методи визначення категорій хворих, для яких той чи інший препарат таргетної дії буде найефективнішим. Пошук найбільш придатних для лікування «мішеней» дозволить значно підвищити ефективність такої терапії.

Таким чином, таргетна терапія на сьогодні знаходиться в зародковому стані, і нам ще необхідно відкрити всі її можливості та перспективи. Однак уже зараз можна говорити, що це – терапія майбутнього, і без відповідних відкриттів та досліджень немає руху вперед у лікуванні злоякісних захворювань.

– Коли мова йде про переваги тих чи інших хіміотерапевтичних препаратів, «каменем спотикання» завжди є питання їх безпечності. Наскільки безпечними є таргетні препарати?

– Засоби для таргетної терапії мають певні побічні ефекти, але вони значно відрізняються від таких у традиційних хіміопрепаратів. По-перше, ці ефекти є менш вираженими, вони рідко загрожують життю хворих, як це часто буває при застосуванні «старих» хіміопрепаратів. По-друге, вони частіше пов'язані не з токсичністю препарату, а із впливом на «свою» мішень. Так, препарати, що блокують рецептори епідермального фактора росту, часто викликають висипання на шкірі, обумовлене впливом на здоровий епідерміс. Дерматологічні проблеми є типовими для хворих, що приймають таргетні препарати, але вони, зазвичай, не викликають великого турбування ні в лікарів, ні у самих хворих. Іншим побічним ефектом може бути перфорація внутрішніх органів за наявності схильності до такої. Це досить серйозний, але, на щастя, нечастий наслідок прийому деяких таргетних препаратів. Серед інших побічних ефектів варто відмітити ризик артеріальної гіпертензії, але на загал таке лікування переноситься набагато краще, аніж традиційна хіміотерапія.

– Чи означає це повну відмову від традиційних хіміопрепаратів у майбутньому?

– Навряд чи, оскільки звичайні хіміопрепарати також дозволяють досягати певних успіхів у лікуванні. У деяких ділянках онкології таргетна терапія вже показала свої переваги, але перед спеціалістами ще довгий шлях вивчення всіх її перспектив та сфер застосування. На сьогодні увага звертається на можливості застосування комбінацій «старих» хіміопрепаратів та таргетних засобів, що дає змогу досягнути кращого виживання хворих. Так, при раку товстої кишки додавання Авастину до традиційних хіміотерапевтичних схем дозволило підвищити медіану виживання від 1,5 року до 2 (без лікування медіана виживання не перевищує 6 міс). При таких злоякісних пухлинах, як рак легень, рак підшлункової залози, що також дуже погано піддаються медикаментозному лікуванню і часто призводять до швидкої загибелі хворих, звичайна хіміотерапія може подовжувати життя не надовго (на 1-2 міс), у той час як додавання Тарцеви дає хворому можливість прожити ще додаткові місяці зі збереженням якості життя. Здавалося б, це не так багато, щоб говорити про значні успіхи, однак, зважаючи на надзвичайну резистентність таких пухлин до лікування, це є насправді великим кроком уперед.

Саме від комбінацій звичайних і таргетних хіміопрепаратів, мабуть, слід чекати значних проривів у лікуванні багатьох важких злоякісних захворювань. На сьогодні деякі таргетні препарати вже включені в стандарти та протоколи лікування злоякісних захворювань у низці розвинених країн (наприклад, Герцептин при HER2-neu позитивних пухлинах молочної залози, Авастин для лікування раку товстої кишки тощо), але найчастіше вагомою перепоною до прийняття такого рішення є соціально-економічні аспекти. Таргетна терапія – найбільш сучасна, інноваційна, високотехнологічна, у певних ділянках онкології допомагає досягати найкращих результатів, але це відповідно відображається і на її вартості. Мало хто з хворих може дозволити собі лікування за такі кошти і мало які держави здатні взяти на себе забезпечення хворих такими препаратами. Проте і лікарі, і хворі мають знати, що існують методи, які здатні значно продовжити життя хворих, суттєво призупинити прогресування хвороби. Лікар не завжди може забезпечити хворого найкращим лікуванням через об'єктивні причини, але з появою таргетної терапії він принаймні може ознайомити пацієнта з її можливостями, дати шанс хворому та його родичам зробити свій вибір.

І хоча Україна належить до тих країн, де широке призначення таких препаратів ще не набуло рутинної практики, завдяки клінічним дослідженням спеціалісти України вже мали змогу на власному досвіді впевнитися у надзвичайно багатообіцяючих результатах застосування таргетної терапії.

Підготувала Ірина Старенька