Тромбоэмболические осложнения в онкологической практике

Нарушения функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.

Тромбозы и тромбоэмболии у больных с новообразованиями обусловливают еще одну проблему – материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации пациентов и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. Почему тромбозы так серьезно осложняют течение онкологических заболеваний? Свою точку зрения на эту проблему в докладе на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» представил, доктор медицинских наук, профессор В.В. Птушкин.

Причины тромбоэмболий при неоплазии

Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:

• гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
• способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
• активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.

На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.

Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.

Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.

Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.

Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.

Антикоагулянты

Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.

Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.

Низкомолекулярные гепарины в онкологии

В ходе многих исследований было доказано, что НМГ – одни из самых эффективных препаратов при лечении патологических состояний, сопровождающихся нарушением гемостаза. С целью подбора оптимальной дозы НМГ в нашей клинике проводилось исследование с участием 2 тыс. пациентов с патологией гемостаза, 66,4% из которых имели опухолевые заболевания. Больных разделили на несколько групп. В группе пациентов, получавших более высокую дозу гепарина, отмечался стойкий выраженный тромболитический эффект, однако чрезвычайно высокая доза препарата повышала риск развития геморрагических осложнений. При изучении показателей активации свертывающих систем оказалось, что оптимальным сроком профилактики тромбообразований у больных с опухолевыми заболеваниями является 2-3 недели после оперативных вмешательств.

Проводилось также клиническое испытание непрямых антикоагулянтов, в ходе которого выяснилось, что использование этих препаратов имеет некоторые недостатки. Так, у больных с опухолевыми заболеваниями затруднен венозный доступ и, соответственно, необходимый им постоянный лабораторный контроль. Сложности также возникают при проведении какой-либо диагностической манипуляции (например, пункции или биопсии). Кроме того, существуют частые сопутствующие эпизоды тромбоцитопении, связанные с химиотерапией, поэтому лечение непрямыми антикоагулянтами часто прерывают. Все это делает чрезвычайно неудобным использование непрямых антикоагулянтов. В связи с этим у таких пациентов наиболее целесообразным является применение НМГ.

В исследовании, в ходе которого НМГ использовали амбулаторно, больных с тромбоэмболическими осложнениями условно разделили на 2 группы. Выяснилось, что использование непрямых антикоагулянтов менее эффективно, а применение прямых антикоагулянтов позволяет на 52% снизить риск развития повторных тромбозов. У пациентов с распространенными опухолями, имеющих минимальные шансы на выживание, состояние здоровья не ухудшилось даже в результате использования гепарина. Торможение атерогенеза и антипролиферативные действия гепарина в эксперименте достоверно не подтвердились.

В процессе метастазирования (и тромбообразования) значительную роль играют тромбоциты (свободный тромбин способен атаковать FAB-4 рецепторы тромбоцитов). Если у животного с опухолевым заболеванием из кровяного русла «извлечь» тромбоциты, то метастазирование будет происходить значительно медленнее. Известно, что НМГ селективно блокируют белки адгезии. Используя НМГ на экспериментальных животных, мы добиваемся продления их жизни. Кроме того, гепарины могут вмешиваться в биологические процессы опухоли на разных этапах ее существования и препятствовать ее росту.

Сравнить эффективность НМГ и нефракционированного гепарина (НГ) мы смогли в ходе очередного клинического исследования, в котором приняли участие пациенты с распространенными опухолевыми заболеваниями, но не имеющие тромбозов и эмболий. Общая выживаемость имела положительную тенденцию. В ходе эксперимента была выдвинута гипотеза, что гепарин не имеет антиметастатического действия у больных с обширными метастазами. Параллельно было доказано специфическое повышение уровня общей выживаемости онкологических больных, в схему лечения которых был включен НМГ по сравнению с группой пациентов, получавших НГ. Такой клинический эффект можно попытаться объяснить с биохимической точки зрения. НМГ связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация на макрофагах объясняет снижение их разрушения в печени по сравнению с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать НМГ в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания, за исключением больных с почечной недостаточностью или с низкой массой тела.

В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений по сравнению с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет более слабого связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ, НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит – сосудистая стенка.

Таким образом, использование НМГ не требует лабораторного контроля, что делает их применение удобным не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов у амбулаторных пациентов; это особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Однако следует помнить, что различные НМГ имеют разный клинический эффект, а их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.

Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.

Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.

Таким образом, рак является явным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений у больных. Повторные тромбозы и тромбоэмболии чаще встречаются у больных с онкологическими заболеваниями. Больным с неоплазиями нужна более длительная послеоперационная антикоагулянтная терапия по сравнению с пациентами, не имеющими опухолевых заболеваний. В профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с неоплазиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.