БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: от патогенеза до современных стратегий модифицирующей терапии

Последние 20 лет в столетнем изучении болезни Альцгеймера (БА) ознаменованы важными событиями. Из малопонятной «тихой заводи» неврологии и психиатрии она превратилась в объект интенсивного изучения нейронаук, которому ежегодно посвящаются десятки тысяч публикаций [Lovestone, Gautier, 2001]. Во многом благодаря интересу к исследованиям БА на стыке психиатрии пожилого возраста, неврологии и гериатрии выросла и окрепла дементология. Эта отрасль медицины ассимилирует достижения и других наук, изучающих организацию работы мозга и его патологию. В чем же притягательная сила данного фатального заболевания, привлекающего огромный интеллектуальный и материальный ресурсы?

В первую очередь это обусловлено медицинской и социальной значимостью проблемы, ведущим местом БА в структуре дементирующих процессов. На долю этого страдания приходится около 60% всех случаев деменции в странах Европы и Северной Америки [Nagy et al., 1998]. БА поражает 5% населения, достигшего 65 лет, 35% лиц в возрасте 85 лет и более [Hofman еt al., 1991]. Учитывая отчетливую тенденцию последних десятилетий к постарению населения Земли, важность этих цифр невозможно переоценить.

С другой стороны, понимание механизмов поражения мозга, лежащих в основе патогенеза БА, имеет колоссальный теоретический и практический интерес. Их расшифровка приблизит человечество к решению глобальной проблемы продления здорового и плодотворного долголетия.

В данной статье предпринята попытка подытожить основные успехи в изучении нейробиологии БА, достигнутые в последние десятилетия, связать их с современными фармакологическими вмешательствами. Именно установленные звенья патогенеза БА являются сегодня мишенью для лечебных воздействий. Надеемся, что наша работа поможет практикующим коллегам дополнить имеющиеся у них описательно-аналитические подходы к БА патогенетическими аспектами, углубив понимание причин развития клинических симптомов и синдромов страдания. Сочетание данных подходов позволит делать осознанный выбор в назначении фармакотерапии. Хочется верить, что приведенный материал заинтересует широкий круг врачей общей практики, ежедневно сталкивающихся с гериатрическими заболеваниями, станет стимулом для дальнейшего изучения БА.

Что же такое БА? Во-первых, это первичноецеребральное заболевание, не являющееся следствием каких-либо внешних причин (сосудистых, воспалительных и др.). Во-вторых, это заболевание дегенеративное, имеющее характерные нейрогистологические признаки. В третьих, БА – неуклонно прогрессирующее страдание, имеющее неблагоприятный исход, клинически проявлящееся прогредиентным нарушением когнитивных функций [Iqbal et al., 1997].

По определению, в основе выделения БА лежит наличие характерных патогистологических признаков, специфичных для данного заболевания, позволяющих выделять его из ряда других деменций. К ним относятся церебральный амилоидоз (амилоидные бляшки), внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения и гибель нейронов.

Сформированная амилоидная бляшка включает ядро и окружающие его дегенерировавшие нейроны, содержащие внутриклеточные сплетения (рис. 1). Основу ядра амилоидной бляшки составляют патологический гиперагрегированный β-амилоид (42 аминокислоты) и ряд дополнительных компонентов (аполипопротеин Е, остатки микроглии и др.).

Внутринейрональные сплетения представляют собой клубки гиперфосфорилированного тау-протеина (рис. 2). В норме этот белок связан с системой микротрубочек и поддерживает внутреннюю структуру нейрона. При БА повышенное фосфорилирование тау-протеина приводит к его гиперагрегации, нарушению интранейронального транспорта и гибели нейронов.

К сожалению, патологический процесс при БА необратим, главное его следствие – прогрессирующая атрофия головного мозга. Морфологические изменения развиваются в определенной топографической последовательности. Первыми страдают медиобазальные отделы лобных долей, являющиеся источником холинергических проекций в задние отделы мозга. Холинергический медиаторный дефицит можно считать ведущим звеном в повреждении механизмов обеспечения памяти при БА [Davis et al., 1999].

На следующей стадии патологического процесса альцгеймеровские изменения выявляются в структурах гиппокампа, амигдалярного ядра и в медиальных отделах височных долей. Эта стадия соответствует первым клиническим проявлениям, как правило, повышенной забывчивости. Прогрессирование атрофии данного региона сопровождается утяжелением расстройств памяти.

При развернутых стадиях БА патологические изменения определяют также в ассоциативных зонах височно-теменных и лобных отделов головного мозга. Их вовлечение в процесс объясняет формирование патогномоничных для БА нарушений высших мозговых функций. Первичные моторные и сенсорные зоны страдают в последнюю очередь.

В отличие от других деменций, при БА атрофический процесс затрагивает преимущественно височные и теменные регионы, что отражается на специфике клинических проявлений (рис. 3). Поражением данных регионов обусловлено развитие прогрессирующего мнестического дефицита в сочетании с оптико-пространственной апрактагнозией и афатическими нарушениями.

Среди этиологических факторов БА выделяют наследственную отягощенность и реализующие неблагоприятные факторы. В настоящее время известны четыре основные генные мутации, связанные с данным заболеванием [Campion et al., 1999; Higgins et al., 1997; Chandak et al., 2002].

1. Мутация гена белка-предшественника амилоида (APP). Ген локализован на 21-й хромосоме. Тип наследования – аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью.
2. Мутация гена белка пресенилин-1 (PS-1), локализующегося на 14-й хромосоме.
3. Мутация гена белка пресенилин-2 (PS-2), локализующегося на 1-й хромосоме. Наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Указанные три мутации являются причиной многих случаев БА с ранним началом, так называемой пресенильной БА (развивается до 65 лет).
4. Мутация гена, кодирующего четвертую изоформу аполипопротеина Е (е4-АPOЕ), локализующегося на 19-й хромосоме. С ней связаны семейные случаи БА с поздним началом и большинство спорадических случаев. Наследование – аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью.

Примерно у трети больных с БА перечисленные выше генные мутации не найдены, очевидно, существуют и другие гены, ответственные за возникновение болезни.

К факторам, способствующим реализации патологической наследственности, относят старение головного мозга, церебральную гипоксию в результате хронической ишемии и метаболических нарушений, повторные черепно-мозговые травмы [Iqbal et al., 1997].

Вопросы патогенеза БА в равной степени сложны и интересны, с его расшифровкой связаны перспективы лечения болезни. Наиболее признанной гипотезой развития БА является гипотеза патологического амилоидного каскада и связанного с ним гиперфосфорилирования тау-протеина [Hardy, Higgins, 1992].

Согласно амилоидной гипотезе образование амилоидных бляшек – результат патологического процессинга АРР (рис. 4), который состоит из 695-700 аминокислот и представляет собой нормальную составляющую мембран нейронов и клеток других тканей. Патологический процессинг заключается в последовательной «нарезке» (клиппировании) АРР с помощью ферментов β- и γ-секретаз на отдельные фрагменты с карбоксильными концами (CTFs) – фрагменты β-амилоида [Lahiri et al., 2002]. В отличие от нормального процессинга, при патологической «нарезке» образуется удлиненный до 42 аминокислот β-амилоид [Storey, Cappai, 1999; Wilson et al. 1999]. Последний обладает способностью к агрегации с образованием бляшек. Амилоидные бляшки посредством ряда нейротоксических механизмов поражают паренхиму головного мозга.

Следует подчеркнуть, что ряд механизмов амилоидогенеза и нейротоксичности изучен довольно подробно и становится мишенью современной фармакотерапии БА, в связи с чем требует особого рассмотрения.

К нарушению процессинга АРР приводят различные факторы (рис. 5), в первую очередь – изменения его структуры вследствие мутации кодирующего гена [Iqbal et al., 1997]. Может страдать и сам процесс «нарезки». В норме клиппирование АРР осуществляется с помощью фермента β-секретазы [Selkoe, 1998]. Патологический амилоидогенез не запускается.

Путь «нарезки» АРР с помощью β- и γ-секретаз является патогенным, следствие таких превращений – увеличение образования удлиненного β-амилоида с повышенными агрегационными свойствами и способностью образовывать бляшки [Storey, Cappai, 1999; Wilson et al. 1999]. Важное значение для патологического клиппирования имеют генетически детерминированные изменения в пресенилинах 1 и 2, являющихся катализатором γ-секретазы [Iwatsubo, 2002; Ikeuchi, 2003]. Аномальные пресенилины имеют и собственное патогенное влияние на мнестические функции, нарушая синаптогенез и установление межнейрональных контактов [Iqbal et al., 1997].

Усиливают патологический процессинг е4-АРОЕ (одна из форм аполипопротеина Е, белка-переносчика холестерола, связанного с липопротеинами низкой плотности). Кроме того, е4-АРОЕ, как и изменения липидов клеточных мембран, по всей видимости, создают условия для агрегации β-амилоида [Ji et al., 2002]. Агрегацию β-амилоида также увеличивает повышенное содержание в мембранах холестерола [Burns, Duff, 2002; Yanagisawa, Matsuzaki, 2002]. Данные механизмы могут определять избирательность поражения холинергических популяций нейронов при БА.

Значимым для развития амилоидоза, в частности амилоидной ангиопатии, может быть нарушение элиминации β-амилоида из мозга, которая в норме осуществляется вдоль периваскулярных пространств. Этот механизм блокируется в стареющем мозге. Установлено, что возрастзависимая цереброваскулярная патология ингибирует элиминацию β-амилоида вдоль капиллярных стенок [Weller et al., 2002]. Причиной этого, по-видимому, является ослабление пульсации гиалинизированных или склерозированных сосудов, снижающее их дренажные возможности.

β-амилоид вызывает каскад нейротоксических эффектов, приводящих к дегенерации мозговой ткани (рис. 6).

Имеются сведения об индукции β-амилоидом гиперфосфорилирования тау-протеина [Lovestone, Reynolds, 1997]. В норме тау-протеин связан с системой микротрубочек нейрона, поддерживает внутренний цитоскелет и участвует в клеточном транспорте. Патогенный β-амилоид повышает активность киназы гликогенсинтетазы-3 (GSK-3), фермента, усиливающего фосфорилирование тау-протеина. В результате образуются аномальные сдвоенные филаменты тау-протеина – основной компонент патологических нейрофибриллярных сплетений. Предполагают, что е4-АРОЕ могут также усиливать фосфорилирование тау-протеина, повреждая его структуру [Perry et al., 2002].

Среди известных патогенных механизмов большая роль отводится эксайтотоксичности и нарушению глутаматной трансмиссии [Parsons et al., 1998] (рис. 7).

При БА имеет место повышенный уровень глутамата в синаптической щели по сравнению с нормальными его значениями (повышенный уровень «шума»). Этого уровня мало для осуществления нормальной нейротрансмиссии, однако достаточно для вытеснения ионов Mg²⁺ из NMDA-рецепторов, что приводит к повышенному вхождению ионов Са²⁺ в нейрон, запуская процессы нейродегенерации. С другой стороны, выделение глутамата в ответ на информационный стимул не вызывает физиологических изменений в постсинаптическом нейроне, так как мембрана его уже находится в частично деполяризованном состоянии (уровень сигнала незначительно превосходит уровень «шума»). Данные патологические изменения составляют основу нарушений пластичности нейронов и способствуют развитию мнестического процесса.

Доказано влияние β-амилоида на индукцию апоптоза путем подавления трансляции белков с помощью фосфорилирования эукариотического инициирующего фактора 2-альфа [Chang et al., 2002], а также вовлечения калпаинопосредованного расщепления поли-АDP рибозной полимеразы [Boland et al., 2003].

Одним из важных нейротоксических механизмов при БА являются иммуновоспалительные реакции. Установлено, что β-амилоид вызывает воспалительный ответ микроглии и астроцитов, которые выделяют цитокины и активируют систему комплемента [Liu, Hong, 2003; Vehmas et al., 2003]. Внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM-1) – важный медиатор воспалительного ответа и активации иммунных клеток – могут экпрессироваться не только эндотелием мозговых сосудов, но и в нейронных бляшках у пациентов с БА и вовлекаться в нейродегенеративный процесс [Pola et al., 2003].

Патогенна при БА индукция оксидантного стресса, которая вносит свой вклад в механизмы нейротоксичности [Jang, Surh, 2002; Perry et al., 2002]. Важным в генезе болезни считается и снижение активности факторов роста нервов [Iqbal et al., 1997].

Лечение БА остается наиболее сложной проблемой современной нейрогериатрии. В историческом аспекте терапия БА прошла путь от средств, улучшающих холинергическую трансмиссию в мозге, до создания современных нейропротективных стратегий, основанных на расшифрованных механизмах амилоидогенеза и связанной с ним нейротоксичности [Irizarry, Hyman, 2001].

Обобщая данные последних международных обзоров, посвященных лечению БА, можно выделить следующие направления болезнь-модифицирующей терапии: воздействие на амилоидогенез и гиперфосфорилирование тау-протеина, восстановление нормальной глутаматной трансмиссии, ограничение патологической глутаматной токсичности и асептического иммунного воспаления, уменьшение процессов гипероксидации, заместительная гормонотерапия, снижение патогенного действия цереброваскулярной болезни и диабета [Lovestone, Gautier, 2001; Nabeshima et al., 2002; Tabira, 2002].

К воздействиям, направленным на патологический амилоидогенез, относятся: стимуляция нормального процессинга АРР (увеличение активности α-секретазы), подавление аномального процессинга АРР (ингибирование активности β-секретазы) и агрегации β-амилоида, амилоидная иммунизация [Lovestone, Gautier, 2001].

К сожалению, ингибиторов β-секретазы и средств, подавляющих агрегацию β-амилоида, в настоящее время в арсенале фармакотерапии БА нет. В то же время существует возможность стимуляции нормального процессинга АРР. В ряде экспериментальных работ показано, что активность α-секретазы (энзим, ответственный за физиологическое превращение АРР) стимулируется протеинкиназой С [Benussi et al., 1998; Gabuzda et al., 1993; Racci et al., 1999]. В дальнейшем были получены доказательства, что агонисты m1-рецепторов ацетилхолина, центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы повышают активность протеинкиназы С [DeLapp et al., 1998; Nitsch et al., 1996]. Данные открытия показали, что m₁-агонисты и ингибиторы АХЭ являются не только препаратами заместительной, но и болезнь-модифицирующей терапии.

Представители группы ингибиторов АХЭ (донепезил, галантамин, ривастигмин) имеют доказательства эффективности самого высокого уровня с позиций доказательной медицины для лечения пациентов с БА всех стадий [Burns et al., 1999; Neumann et al., 1999; Rogers et al., 1998; Grossberg et al., 2000; Raskind et al., 2000].

Иммунизация амилоидом показала высокую эффективность в экспериментальных моделях. Инъекции амилоида, вызывая иммунный ответ, приводили к исчезновению бляшек [Schenk et al., 1999]. В клинике амилоидная вакцинация существенно ограничена возможностью развития аутоиммунного энцефаломиелита.

Лечебные стратегии, направленные на уменьшение повышенного фосфорилирования тау-протеина, связаны с воздействиями на фермент GSK-3, ответственный за данный процесс (рис. 8). В настоящее время имеются убедительные доказательства, что терапевтические дозировки лития ингибируют GSK-3, редуцируя фосфорилирование тау-протеина [Hong et al., 1997; Lovestone et al., 1999; Leroy et al., 2000]. GSK-3 также ингибирует протеинкиназа С. М1-агонисты, повышая активность протеинкиназы С, редуцируют фосфорилирование тау-белка, улучшают его функции [Forlenza et al., 2000].

С целью восстановления глутаматной нейротрансмиссии и ограничения эксайтотоксического механизма гибели нейронов используется мемантин – неконкурентный ингибитор NMDA-рецепторов.

Механизм действия мемантина заключается в связывании с NMDA-рецепторами глутамата (рис. 9). Сила этого связывания больше, чем у физиологического блокатора каналов данных рецепторов – Mg²⁺. Повышенный базальный уровень синаптического глутамата, имеющий место при БА, недостаточен для вытеснения мемантина. В покое каналы NMDA-рецепторов остаются заблокированными, усиленного притока ионов Са²⁺ в постсинаптический нейрон не происходит, постсинаптическая мембрана не деполяризуется. Это позволяет предотвратить Са²⁺-зависимые механизмы гибели нейронов, а также воспринимать сигналы в ответ на информационный стимул. Резкого повышения глутамата из пресинаптического нейрона при этом достаточно для вытеснения мемантина из каналов NMDA-рецепторов и запуска механизмов развития постсинаптического вызванного потенциала. Таким образом, мемантин восстанавливает процессы нейрональной пластичности, страдающие при БА [Parsons et al., 1999].

Большое количество плацебо контролируемых исследований доказывают эффективность мемантина для лечения пациентов с БА на всех стадиях ее развития [Winblad, Poritis, 1999; Tariot et al., 2004; Doody et al., 2004].

Эмпирические данные о значительно меньшей частоте БА среди лиц, длительно принимающихь нестероидные противовоспалительные препараты, а также у женщин в период менопаузы, получающих эстрогензаместительную терапию, позволяют с оптимизмом рассматривать эти группы лекарственных средств как потенциальные в лечении данного заболевания. Клиническое изучение их ведется [Nabeshima et al., 2002].

В настоящее время имеются данные отдельных плацебо контролируемых исследований об эффективности препаратов с антиоксидантными свойствами: витамина Е [Tabet et al., 2002], ацетилцистеина [Adair et al., 2001], ингибитора моноаминооксидазы типа В селегелина [Birks, Flicker, 2002]. Однако результаты данных исследований получены только для больных с легкими и умеренными стадиями БА.

В заключение хотелось бы отметить, что в рамках одной статьи достаточно сложно сделать исчерпывающий анализ состояния проблемы лечения БА. Многие аспекты нейробиологии и терапии заболевания продолжают интенсивно изучаться, приближая здравоохранение к решению вопросов об эффективном лечении этого тяжелого недуга. Хотелось бы выразить надежду, что данная публикация внесет скромный вклад в популяризацию современных знаний о механизмах развития БА, поможет клиницистам сориентироваться в выборе лечебных воздействий.