Сучасне лікування та ведення хвороби Паркінсона: коментар до Європейських рекомендацій EFNS

У серпні 2006 р. видавництво Blackwell Publishing випустило у світ книгу під назвою «Європейське керівництво з неврологічного менеджменту» (офіційні рекомендації EFNS) під редакцією Richard Hughes (Великобританія), Michael Brainin (Австрія) та Nils Erik Gilhus (Норвегія).

Це перше подібне видання, присвячене результатам десятирічних пошуків доказової медицини в галузі неврології з метою узгодження підходів до лікування та ведення хворих із найчастішими патологіями нервової системи на теренах Європи. Зусилля робочих груп Європейської федерації неврологічних товариств, до складу яких входили представники всіх країн – членів цієї організації, були спрямовані на суцільний аналіз доказів на користь того чи іншого методу діагностики або лікування. Фактично, авторами рекомендацій є понад 50 провідних фахівців-неврологів, методологія яких ґрунтувалася виключно на відборі доказових даних. Безумовно, на сьогодні залишається ще багато запитань відносно ефективності різних методів, тривають численні дослідження. Проте проаналізовані дані є досить обґрунтованими і можуть використовуватися як практичні рекомендації для лікування, більше того – як базовий інструмент для прийняття рішень у галузі лікування неврологічних хворих.

У цій публікації ми проаналізуємо перший розділ рекомендацій, що стосується ведення хворих із початковими (неускладненими) стадіями хвороби Паркінсона (ХП). Для спрощення сприйняття матеріалу рекомендацій ми опустимо посилання на відповідні дослідження (вони є у першоджерелі), зазначаючи лише клас доказовості того чи іншого твердження за загальноприйнятою схемою, якою керувались автори рекомендацій (табл. 1).

Рання (неускладнена) хвороба Паркінсона

Передусім постає питання: чи можливо припинити розвиток такої прогресуючої нейродегенерації, як ХП, чи принаймні уповільнити його шляхом фармакологічної нейропротекції? Автори розділу наголошують, що дотепер не проведено адекватних випробувань, які б надали переконливі докази на користь нейропротекторної дії того чи іншого препарату. У цьому контексті випробування рілузолу (клас II), коензиму Q10 (клас II), вітаміну Е (клас I) та нейротрофічного фактора гліального походження (клас II) не довели доцільності застосування жодного з цих препаратів як нейропротекторів у рутинній практиці при ХП.

Дослідження на ранніх стадіях ХП (класи I та II) відносно нейропротекторного ефекту препаратів із симптоматичним впливом показали, що селегілін відсуває необхідність дофамінергічного лікування майже на 6 місяців, що відповідає затримці в прогресуванні інвалідизації. Однак ініціальна перевага такого лікування в подальшому вже не підтримується. Крім того, на сьогодні не існує переконливих доказів на користь саме нейропротекторної дії цих препаратів при ХП, а не просто симптоматичного ефекту. Новий представник групи інгібіторів моноаміноксидази В (МАО-В) – расагілін (Rasagiline) у великому рандомізованому дослідженні продемонстрував симптоматичний ефект при ранній ХП у вигляді монотерапії (TEMPO study, 2002). Подальший аналіз результатів у так званому дизайні відстроченого старту показав, що пацієнти, які приймали цей препарат протягом 12 місяців із самого початку, мали менший ступінь функціонального погіршання порівняно з тими, хто почав його застосовувати після шостого місяця спостереження. Це може бути розцінено як можливу наявність нейропротекторного ефекту расагіліну.

Єдине дослідження нейропротекторного ефекту леводопи порівняно з симптоматичним впливом дало негативну відповідь (клас I: Parkinson Study Group, 2004). Проте дослідження, що концентрувалися на показниках смертності, показали кращі показники виживання при терапії леводопою (клас III).

Рандомізовані контрольовані дослідження класу I з прямими агоністами бромокриптином, праміпексолом та ропініролом не надали переконливих даних на користь їх нейропротекторного ефекту. До того ж початкове лікування бромокриптином порівняно з леводопою не ефективне і щодо зниження смертності хворих (клас II). Відносно нейропротекторного ефекту інших протипаркінсонічних препаратів (холінолітики, амантадини, інгібітори КОМТ – катехол-О-метилтрансферази) спеціальних досліджень ще не проводилось, або такі властивості в них відсутні.

Коментар

Сьогодні питання про нейропротекцію при ХП є чи не найголовнішим, адже порівняно з досягненнями у симптоматичній корекції рухових розладів впливу на природний перебіг захворювання практично не існує, а найбільші сподівання пов’язані саме з можливістю уповільнити чи призупинити розвиток нейродегенерації. Слід зауважити, що доказових засобів такого впливу наразі немає. Отже, призначення будь-якої спрямованої терапії не доцільні й призводять до невиправданої поліпрагмазії. Єдиним винятком може слугувати застосування на ранніх стадіях захворювання інгібіторів МАО-В (селегіліну, расагіліну). Критерієм призначення може слугувати олігосимптоматична стадія ХП (стадія 1-1,5 за Hoehn & Yahr), коли симптоми не досягають інвалідизуючого рівня і можна обмежитися лише цими препаратами, маючи на меті саме віддалення строку призначення цільової симптоматичної терапії. У будь-якому разі мета такого призначення має обговорюватися й узгоджуватися з самим хворим. Строки подібної терапії визначаються необхідністю додаткового симптоматичного втручання, але оптимальним, зважаючи на наявні докази, є термін у 6-12 місяців.

Симптоматична фармакотерапія паркінсонізму

Антихолінергічні препарати

Вважається, що механізм дії цих речовин полягає у корекції дисбалансу між дофаміновою та ацетилхоліновою активністю у смугастому тілі. Деякі з них, наприклад бензотропін, можуть також блокувати зворотний захват дофаміну в центральних дофамінових нейронах. Усі представники цього класу, що застосовуються при лікуванні ХП, специфічно блокують мускаринові рецептори.

Кілька випробувань класу II продемонстрували, що антихолінергічні препарати ефективніші за плацебо у контролі моторних функцій при ХП, але дані про те, що вони краще діють саме на тремтіння порівняно з впливом на інші прояви хвороби, є суперечливими. Також відзначено, що додавання цих препаратів до основної леводопної терапії має невеликий вплив на поліпшення контролю симптомів (клас II), а їх переважний антитреморний ефект не підтверджується. Антихолінергічні препарати не запобігають моторним ускладненням, їх застосування не рекомендоване для симптоматичного лікування немоторних проблем (вегетативних).

Відносно сторонніх ефектів антихолінергічної терапії є серйозні перестороги: погіршання зору, затримка сечі, нудота, закрепи, сухість у роті та ін. Препарати цієї групи протипоказані при глаукомі, гіпертрофії передміхурової залози, тахікардії, шлунково-кишковій непрохідності та мегаколоні. Особливу увагу слід приділити проблемам із пам’яттю: у разі наявності ознак деменції чи предементних розладів (особливо в людей похилого віку) ці препарати протипоказані. Також звертається увага на можливий феномен «віддачі» при раптовому припиненні лікування (різке погіршання проявів паркінсонізму), тому їх відміна повинна проводитися поступово.

Амантадини

Механізм дії амантадинів залишається невідомим. Ймовірно, амантадини блокують NMDA рецептори глютамату та мають антихолінергічні ефекти, хоча існують деякі докази на користь їх амфетаміноподібної дії із вивільнення дофаміну з пресинаптичних депо.

Дослідження класу II та огляди свідчать, що амантадини зумовлюють симптоматичне покращання при ХП і як монотерапія, і як додаток до холінолітиків чи леводопи, хоча в останньому випадку тривалості ефекту не доведено.

Побічні дії препаратів цієї групи загалом помірні: головокружіння, тривога, порушення координації та інсомнія (>5%), нудота, блювання (5-10%), головний біль, сплутаність, закрепи/проноси, анорексія, ксеростомія та «ліведо ретикулярис» (<5%).

МАО-В інгібітори

Селегілін та расагілін блокують активність МАО типу В, тим самим збільшуючи доступність дофаміну. На відміну від селегіліну расагілін не метаболізується в амфетаміни, тому не має симпатоміметичної активності.

5 із 6 досліджень класів I та II і метааналіз показують, що селегілін має невеликий симптоматичний ефект у разі монотерапії (клас I). Подібний результат продемонстрував у одному дослідженні класу I і расагілін. А от додавання МАО-В-інгібіторів до інших препаратів (насамперед, леводопи) не зумовлює симптоматичного позитивного результату (клас I). Селегілін не запобігає розвитку моторних ускладнень будь-якого типу (класи I та II), а щодо расагіліну, то подібні питання ще не досліджувалися. За даними дослідження класу II, селегілін не впливає на депресію у хворих із ХП.

МАО-В-інгібітори, як і решта дофамінергічних речовин, можуть викликати різноманітні дофамінергічні побічні реакції, але в рекомендованих денних дозах ризик тіамін-асоційованої гіпертензії (так званий «сирний ефект») є низьким. Проблему підвищення частоти смертності при застосуванні комбінації селегіліну з леводопою наразі пом’якшено.

КОМТ-інгібітори

Інгібітори катехол-О-метилтрансферази зменшують метаболізм леводопи, подовжуючи термін її напівжиття у плазмі й дію кожної її дози. Терапевтичні дози ентакапону діють лише периферично, не порушуючи активності церебральної КОМТ. Як монотерапія препарати не застосовуються – тільки як додаток до леводопи. У 4 дослідженнях класів I та II (2 – із толкапоном та 2 – із ентакапоном) продемонстровано незначний ефект цих препаратів у поліпшенні симптоматичного контролю паркінсонізму, що здебільшого стосувалося кінцевих точок II частини UPDRS (якості повсякденного життя).

Оскільки КОМТ-інгібітори підвищують біодоступність леводопи, вони можуть збільшувати кількість дофамінергічних побічних ефектів: нудоти, серцево-судинних та нейропсихіатричних ускладнень. Найпоширенішими недофамінергічними проблемами є діарея та деколорація сечі. Толкапон може призводити до підвищення рівня печінкових трансаміназ і навіть фатальних порушень печінкової функції, тому Європейське агентство з контролю медикаментів (ЕМЕА) обмежує його застосування лише тими випадками, коли хворі не переносять інших КОМТ-інгібіторів, і вимагає суворого контролю за безпекою хворих (щодвотижневий контроль печінкових функцій, дозвіл на призначення тільки лікарем, обізнаним у веденні хворих із ускладненою ХП). Для препаратів цієї групи дозволена комбінація із селективними інгібіторами МАО у звичайних щоденних дозах.

Леводопа

Леводопа забезпечує симптоматичний успіх шляхом перетворення на дофамін і, зазвичай, використовується в комбінації з інгібіторами периферичної дофа-декарбоксилази (карбідопа, бензеразид), що дає змогу запобігти периферичному перетворенню леводопи, а отже, й нудоті та блюванні.

Ефективність леводопи незаперечно встановлено 30-річною практикою її застосування, до того ж нещодавно дослідження класу I підтвердило її дозозалежний ефект (Parkinson Study Group, 2004). Монотерапія леводопою забезпечує триваліший симптоматичний ефект, ніж прямі агоністи дофамінових рецепторів: бромокриптин (клас II) чи ропінірол (клас I), чи праміпексол (клас I), чи перголід або лізурид (клас III) та каберголін (клас I). Додавання леводопи до інших видів терапії при стабільній ХП є загальною клінічною практикою для поліпшення симптоматичного контролю.

Питання про профілактику моторних ускладнень (флуктуацій та дискінезій) здається дивним, оскільки вони зумовлюються саме леводопою. Зазвичай, леводопа призначається на початку терапії тричі на день, що забезпечує симптоматичний контроль протягом доби, але через кілька місяців чи років хронічного лікування можуть з’явитися моторні ускладнення.

Проте поступовим та точним скороченням інтервалу між дозами задля компенсації зменшення тривалості ефекту кожної дози (феномен виснаження, «wearing-off») і відповідним зниженням дози на кожний прийом, щоб запобігти великим амплітудам плазмової концентрації та зумовленим ними дискінезіями піку дози, можна значно відкласти час виникнення моторних проблем.

Чи поліпшує леводопа настрій при ХП, залишається предметом дискусій, як і вплив препарату на когнітивні функції. Психіатричні симптоми періоду «виключення» (off-period) – тривога, панічні атаки, депресія та інші немоторні симптоми (проливна пітливість, біль, слабкість та акатизія) – можуть бути полегшені модифікацією терапевтичного режиму леводопи (клас IV).

За даними метааналізів, вірогідність появи моторних флуктуацій при терапії леводопою становить приблизно 40% протягом 4-6 років лікування. Факторами ризику є молодий вік хворих, тривалість хвороби та використання леводопи. Відсоток флуктуацій у індивідуальних дослідженнях коливається від 10-60% у перші 5 років і 80-90% – у більш пізній період. Нейропсихіатричні ускладнення спостерігаються менш ніж у 5% de novo пацієнтів на монотерапії леводопою.

Леводопні препарати з контрольованим вивільненням

Метою таких формулювань є пролонгація дії однократної дози й зменшення кількості прийомів препарату. Стандартні та препарати з повільним вивільненням однаково контролюють симптоми паркінсонізму у de novo пацієнтів після 5 років (клас I), а також на пізніших стадіях захворювання, після 10 років і за відсутності моторних флуктуацій (клас I).

Проте ці формулювання не продемонстрували превентивного ефекту відносно моторних флуктуацій та дискінезій порівняно зі звичайними (клас I).

Дофамінові агоністи

Із 9 дофамінових агоністів, доступних на європейському фармринку, 5 – ерголінові похідні (бромокриптин, каберголін, дигідроергокриптин, лізурид, перголід) і 4 – неерголінові (апоморфін, пірибедил, праміпексол та ропінірол).

Відомо, що розподілена агоністична активність відносно D2-дофамінових рецепторів відповідальна за антипаркінсонічний ефект, який пояснює периферичні шлунково-кишкові (нудота і блювота), серцево-судинні (ортостатична гіпотензія) і нейропсихіатричні (сонливість, психози та галюцинації) побічні дії. До того ж прямі агоністи мають додаткові властивості (антиапоптотичний ефект), що робить їх потенційними кандидатами на нейропротекцію. До згаданих оральних препаратів (апоморфін вводиться ін’єкційно) слід додати зареєстрований у 2006 р. новий агоніст – ротиготин, що доправляється шляхом трансдермальних пластирів.

Встановлено, що праміпексол, ропінірол, дигідроергокриптин та перголід є достовірно ефективнішими, ніж плацебо, у контролі симптомів на початкових стадіях ХП (клас I), а бромокриптин та каберголін вірогідно ефективні як монотерапія ранньої ХП (класи II та III). Разом із тим незаперечним є той факт, що леводопа переважає за активністю контролю будь-який із агоністів. Частка пацієнтів, які залишаються на задовільній терапії агоністами, через 5 років становить <20% (клас I). З цієї причини після кількох років лікування пацієнти, які починали лікування з прямих агоністів, як правило, для кращого контролю симптомів захворювання додають леводопу. Останнім часом це є найпоширенішою практикою, хоча раніше практикувалося початкове одночасне призначення агоністів та леводопи. Яка тактика краща, наразі невідомо.

У цілому агоністи ефективніші за інші нелеводопні методи терапії, а їх додавання до леводопи загалом позитивно впливає на симптоматичний контроль ХП. Це доведено випробуваннями I класу доказовості щодо апоморфіну, бромокриптину, каберголіну, перголіду, пірибедилу та праміпексолу. Менш доказовими (клас II) є дані щодо дигідроергокриптину, лізуриду та ропініролу.

Наразі суперечливими є дані про перевагу того чи іншого агоніста в разі його додавання до леводопної терапії, проте у практиці часто застосовують «переключення» з одного препарату на інший. Зважаючи на це, пропонується емпірична схема еквівалентності препаратів: 10 мг бромокриптину = 1 мг перголіду = 1 мг праміпексолу = 2 мг каберголіну = 5 мг ропініролу.

Найважливішими вважаються дані, отримані в контрольованих рандомізованих дослідженнях класу I, щодо спроможності раннього лікування агоністами попереджати та віддаляти час появи моторних ускладнень, викликаних леводопою, однак переваг того чи іншого препарату поки що не виявлено. Дію агоністів відносно немоторних проявів наразі не доведено, а от посилення таких симптомів, як ортостатична гіпотензія, є цілком вірогідним. До вищезазначених побічних ефектів агоністів слід додати їх асоціацію із периферичними набряками ніг та притаманний ерголіновим похідним ризик ураження та фіброзу клапанів серця, а також ретроплеврального та ретропульмонального фіброзу (перголід, бромокриптин).

Професійна, фізична та мовнокоректуюча терапія

Мета такої допоміжної терапії – навчити пацієнтів долати емоційні проблеми, труднощі та перешкоди, пов’язані з хворобою. Деякі дослідження класів II та III показали ефективність такої терапії, особливо фізичних вправ, у покращанні моторних симптомів та зменшенні ступеня інвалідизації. Вплив такої терапії на порушення ходи, частоту падінь та поступальну нестабільність, ковтання та мовні розлади менш доведений (за відсутності проведених цілеспрямованих досліджень класів I-III). Практика показує, що такі види терапії є безпечними.

Підсумкові рекомендації

Для розуміння ступеня переконливості підсумкових рекомендацій із ведення початкових хворих із ХП наводимо рейтинг рекомендацій (табл. 2), які використовували автори.

У таблиці 3 наведено підсумки рекомендацій із ефективності окремих препаратів та їх профілактичні властивості щодо моторних ускладнень леводопної терапії (позначення «немає рекомендацій» означає, що вони не можуть бути зроблені за браком даних).

Коментар

Вибір початкового лікування ХП залежить від низки параметрів та умов, об’єктивних та суб’єктивних факторів: ефективності препарату (в контролі симптомів та профілактиці моторних ускладнень, безпечності, практичності в застосуванні); особливостей пацієнта (вік, стать, наявні симптоми, потреба в лікуванні, очікування, досвід, супутні захворювання, соціоекономічний рівень тощо) та його оточуючого середовища (доступність препаратів у країні, рівень соціального захисту). Оптимальний час для початку лікування визначається моментом, коли захворювання починає впливати на повсякденне життя пацієнта. Однак у виборі лікування є два ключових моменти: симптоматична ефективність та можливість віддалити моторні ускладнення терапії.

З огляду на ці моменти можна рекомендувати наступні терапевтичні опції.

• Хоча симптоматичний ефект інгібіторів МАО-В очевидно менший за леводопу чи прямі агоністи (А), їх застосування є зручним та відносно безпечним (один раз на день, одна доза, не потребує титрації). До того ж можливий нейропротекторний ефект на початку лікувального періоду.
• Амантадини чи антихолінергічні препарати менш ефективні, ніж леводопа (В). Крім того, антихолінергічні препарати погано переносяться людьми похилого віку. Проте лікування цими препаратами (у разі задовільної ефективності) віддаляє призначення леводопи.
• Леводопа є найефективнішим антипаркінсонівським препаратом (А). Зважаючи на те що люди похилого віку більш схильні до нейропсихіатричних ускладнень і менш схильні до розвитку моторних ускладнень, раннє використання леводопи рекомендується саме у популяції людей похилого віку. Раннє вживання препаратів із контрольованим вивільненням не запобігає розвитку моторних ускладнень.
• Праміпексол та ропінірол ефективні як початкова монотерапія, хоча їх активність менша порівняно з леводопою (А). Слід зауважити, що вони мають значно менший ризик розвитку моторних ускладнень. Призначення цих препаратів повинно враховувати баланс між їх ефективністю і можливістю розвитку побічних дій (денна сонливість тощо), про які необхідно попередити пацієнта. Взагалі хворі більш молодого віку мають переважну схильність до розвитку моторних ускладнень, тому призначення прямих агоністів є опцією саме для цієї популяції. Додавання леводопи, тобто комбінація малих доз прямих агоністів із малими дозами леводопи, є практичною опцією, яка однак не має аргументованої переваги перед монотерапією одним із препаратів. Ця опція, забезпечуючи прийнятну ефективність, є найоптимальнішою з економічного погляду. Зазначимо, що прямі агоністи мають суттєво більшу тривалість дофамінергічної дії і забезпечують постійнішу стимуляцію рецепторів, ніж окремі дози леводопи. Ерголінові похідні не можуть бути препаратами першого вибору, зважаючи на ризик ускладнень (фіброз).
• У разі початку лікування з центральних холінолітиків, інгібіторів МАО-В чи амантадину і збільшення виразності симптомів внаслідок прогресування хвороби правильною тактикою буде додавання леводопи чи прямих агоністів.
• Якщо пацієнт перебуває на початковій терапії прямими агоністами, то першим кроком є поступове збільшення їх дози до рівня ефективної та такої, що добре переноситься; другий крок – переключення з одного агоніста на інший (наприклад, з бромокриптину на праміпексол); третій крок – додавання леводопи.
• Якщо пацієнт починає лікування з леводопи, першим кроком у разі прогресування симптомів є поступове помірне збільшення дози останньої (а також і частоти прийомів – принаймні 4-кратний); другий крок – додавання до леводопи прямого агоніста дофамінових рецепторів.
• У разі персистування виразного та переважаючого тремтіння у спокої рекомендовано:
  • додавання антихолінергічних препаратів (хоча з цього приводу немає одностайності, тому слід враховувати низку засторог та протипоказань: похилий вік, наявність ознак когнітивних порушень, проблеми з сечовипусканням тощо);
  • клозапін (В) може бути корисним в окремих, виразно інвалідизованих пацієнтів за умови дуже чіткого контролю за їх станом. Це не є рутинним призначенням, зважаючи на переносимість та побічні дії (зазвичай, використовується для лікування психозів при ХП);
  • β-блокатори (пропранолол) можуть бути ефективними як при тремтінні спокою, так і при постуральному тремтінні у хворих із ХП (С), але з метрологічних причин Кохранівські огляди вважають неможливим визначення їх реальної ефективності в лікуванні тремтіння при ХП. Автори аналізованих рекомендацій теж не можуть надати жодних гарантій з цього приводу. Слід наголосити, що у разі більш симетричного тремтіння з чітким постуральним та кінетичним компонентом у молодших хворих вірогідність позитивного ефекту β-блокаторів є більшою. Можливо, такі випадки є коморбідністю ХП та есенціальним тремтінням, частота якого в популяції у 3-5 разів перевищує поширеність власне ХП. Застосування β-блокаторів може бути доцільним у складних діагностичних випадках з метою диференційної діагностики цих двох станів (як і застосування примідону – гексамідину).
• Рішення про застосування глибокої постійної мозкової стимуляції (субталамічне ядро або ж зоровий горб) вважається правильним із погляду ефективності та безпечності. На жаль, в Україні цей метод широко не використовується як рутинний підхід до контролю симптомів паркінсонізму, зокрема й переважаючого в клінічній картині тремтіння.

Насамкінець слід наголосити, що автори європейських рекомендацій зазначають про деякі розбіжності у їхніх поглядах із Товариством рухових розладів (Movement Disorders Society) та його науковим комітетом.

Сподіваємося, що вищенаведені оглядові дані про принципи лікувальних стратегій при початковій хворобі Паркінсона будуть враховані вітчизняними фахівцями, і загальна терапія, що сьогодні призначається українським хворим, матиме доказову обґрунтованість, стане послідовною та перевіреною у часі, етапною та безпечною у перспективі, а тому й максимально ефективною.