Перспективы применения липосомальных препаратов в медицинской практике

Липосомы – это микроскопические заполненные жидкостью сферические частицы, мембрана (оболочка) которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны. Водорастворимые (гидрофильные) лекарственные вещества могут быть заключены во внутреннее водное пространство липосом, а жирорастворимые (гидрофобные) – в бислойную липидную мембрану.

В последнее время липосомы находят все большее признание в мире как перспективные носители лекарственных веществ, поскольку согласно результатам многочисленных клинических испытаний лекарства, вводимые в составе липосом, более эффективны и менее токсичны, чем применяемые в свободном виде.

Достоинства липосом как носителей лекарств очевидны: полученные из природных фосфолипидов, они, в отличие от полимерных систем доставки лекарств, полностью биодеградируемы и биосовместимы, пригодны для включения в них многих фармакологических агентов, в том числе ферментов, гормонов, витаминов, антибиотиков, иммуномодуляторов и цитостатиков. Включенные в липосомы лекарственные вещества более устойчивы в организме, так как изолированы липидной мембраной от повреждающих воздействий внешних условий, в частности от разрушения в желудочно-кишечном тракте, при этом оказывая меньшее общетоксическое действие на организм. Уникальной особенностью липосом является возможность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток, с которыми они взаимодействуют путем слияния или эндоцитоза. Модифицируя мембрану липосом молекулами, обеспечивающими «узнавание» клетки или органа-мишени, можно осуществлять направленную транспортировку лекарств.

Спектр применения

Особый интерес вызывает возможность орального применения липосомальных белковых препаратов. Несмотря на то что механизм всасывания липосомальных препаратов в желудочно-кишечном тракте до конца не ясен, сообщений об их эффективности при пероральном приеме в литературе достаточно много. Так, например, неоднозначные результаты по пероральному применению липосомального инсулина при лечении сахарного диабета не остановили исследований в этом направлении, а некоторые фирмы предполагают наладить промышленный выпуск этого препарата. Разработанный в дочернем государственном унитарном производственном предприятии (ДГУ ПП) «Вектор-Фарм» ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск) липосомальный генно-инженерный α-2b-интерферон (Липоферон) для энтерального применения оказался эффективным при многих вирусных и ассоциированных с ними заболеваниях человека. В ряде клинических испытаний, проведенных в таких ведущих медицинских центрах России, как ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, ГНЦ институт иммунологии МЗ РФ, институт гриппа, были получены положительные результаты у взрослых и детей при лечении острого и хронического гепатита В, гриппа, острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ), атопических заболеваний (риноконъюнктивит, бронхиальная астма).

Спектр терапевтического применения Липоферона для перорального применения постоянно расширяется, так как продолжающиеся клинические испытания выявляют все новые нозологические формы заболеваний, при лечении которых он эффективен. Очень важно, что липосомальный интерферон в пероральной форме хорошо переносится больными. При его применении не зарегистрировано таких побочных эффектов, сопровождающих парентеральное применение интерферона, как повышение температуры, озноб, утомляемость, кожные высыпания, лейко- и тромбоцитопения.

Использование липосом оптимально при необходимости направленной транспортировки лекарственного вещества к органам ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) – селезенке, печени и т. д. В настоящее время тщательно разработана система применения и лечения антибактериальными препаратами в липосомах так называемых «инфекций РЭС». Доказана эффективность подобных препаратов при многих инфекционных заболеваниях (лейшманиозе, сальмонеллезе, брюшном тифе, бруцеллезе, малярии и др.); появились работы по использованию липосомальных противовирусных препаратов при герпесе, вирусном гепатите, лихорадке долины Рифт, ВИЧ-инфекции в экспериментах на животных.

ФК/ФД особенности

При парентеральном введении распределение липосом в организме зависит от состава липосомальной мембраны, их размера, заряда, других химических и физических параметров везикул и иммобилизованных в них веществ, а также от способа введения. Так, например, после подкожного введения большинство липосом депонируется в месте введения и элиминируется оттуда преимущественно лимфогенным путем. Таким образом, местное введение липосомальных препаратов является оптимальным способом их доставки в регионарные лимфоузлы.

При внутримышечном введении липосомы способны создавать депо препарата в месте введения, скорость элиминации из депо зависит от размера и свойств липосом и составляет от нескольких часов (мелкие липосомы) до нескольких дней (крупные). Мелкие бислойные липосомы в отличие от крупных при внутрибрюшинном или внутримышечном введении гораздо быстрее проникают в кровеносное русло, что указывает на ограниченную способность последних проходить через капилляры и мембраны сосудов. При внутривенном введении мелкие липосомы выводятся из кровотока медленнее, чем крупные.

Для повышения тропности липосом к определенным органам и тканям их изготавливают из фосфолипидов, изолированных из этих органов, или фиксируют на поверхности специфические антитела против соответствующих тканевых антигенов, или применяют так называемые молекулы-посредники, обладающие двумя типами сродства: к клеткам макроорганизма и к липосоме. При необходимости локального воздействия на клинический процесс для исключения системного влияния на организм целесообразно местное применение лекарственных препаратов.

Липосомальные препараты по сравнению с такими традиционными лекарственными формами для наружного применения, как мази и гели, обладают большей способностью проникать в кожу и волосы, поэтому они более доступны для живых клеток-мишеней. Установлено, что липосомы интенсифицируют процессы взаимодействия активных веществ с кожей при лечебной наружной терапии, что повышает терапевтическую эффективность иммобилизованных в них лекарственных веществ. Скорее всего, такой эффект обусловлен слиянием липосом с липидными ламеллами вне базального слоя и высвобождением их внутреннего содержимого. Подвижные липиды липосом встраиваются в липидные ламеллы, увеличивая таким образом «жидкостность» барьера, что улучшает его проницаемость. Другим важным путем проникновения липосом и их содержимого вглубь кожи являются волосяные фолликулы. Эффективность трансдермального липосомального переноса лекарственных веществ можно усиливать с помощью методов ионо- и фонофореза.

Перспективы липосомных препаратов

Многие исследователи считают, что применение липосом в вакцинации способно усилить действие вакцин и сэкономить значительные денежные средства.

По мнению Марка Дж. Остро, вице-президента Liposome Company (USA) – лидера в развитии липосомной технологии, в ближайшее время найдут свое применение не менее 15 новых курсов терапии, основанных на липосомной технологии. По оценке американских специалистов, в ближайшее время продажа липосом на мировом рынке составит 20-25% средств доставки лекарственных препаратов. Ведущие позиции в исследованиях и разработках липосомальных форм введения лекарственных средств принадлежат трем американским компаниям: The Liposome Company (TLC), Liposome Technology Inc. (LTI), Vestar. Благодаря их исследованиям на рынок уже введены липосомальный амфотерицин В (TLC) для лечения системных микозов, противоопухолевые липосомальные препараты даунорубицин (Vestar), доксорубицин (TLC – Dox 99), цисплатин (TLC). Завершающие стадии клинических испытаний проходят такие препараты, как липосомальные вакцины против гриппа и меланомы, противодиабетический комплекс инсулин-липосомы, противовирусные нуклеозиды для лечения СПИДа, серия липосомальных бронхорасширяющих препаратов и др.

Разумеется, создателям липосомальных препаратов предстоят дальнейшие исследования в данной области. Необходимо совершенствовать технологию производства липосомальных препаратов, добиваться большей стабильности готовых лекарственных форм, удешевлять производство. Опыт производства российского липосомального интерферона свидетельствует о возможности решения этих задач. По нашему мнению, на данном этапе развития науки о липосомах важно использовать в производстве липосомальных препаратов только природные материалы, поскольку введение липосом, приготовленных на основе природного лецитина (фосфолипид, в состав которого входит холин), не связано с риском развития токсичности, иммуногенности и возникновения аллергических реакций. Кроме того, на применение природного лецитина в производстве пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств отсутствуют ограничения как в Европейском Союзе, так и в инструкциях. Очень осторожно нужно подходить к применению у людей липосом, приготовленных из синтетических, полимеризованных липидов. Безусловно, полимерные липосомы, или липосомы ІІ поколения, значительно увеличат период циркуляции лекарств в кровотоке и, вероятно, за ними большое будущее, однако необходимо решить проблему токсичности и плохой биодеградации полимерных носителей.

Резюмируя все вышесказанное, можно отметить, что на сегодня липосомальные формы лекарств заняли определенную нишу в клинической практике и вскоре будут широко востребованы на фармацевтическом рынке.