Артериальная гипертензия у женщин в перименопаузе

Большинство женщин глубоко переживают наступление менопаузы, поскольку в этот период у них нередко появляются серьезные проблемы со здоровьем. Менопауза, не являясь заболеванием, тем не менее, нарушает существовавшее эндокринное равновесие в организме.

Дисбаланс гормонов приводит к резкому росту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), осложнения которых нередко становятся основной причиной смерти женщин. Особенностью возниконвения артериальной гипертензии (АГ) у женщин при переходе от репродуктивного периода к менопаузе является реализация патогенетических механизмов на фоне формирующегося эстрогенного дефицита, что выражается в определенной специфике клинической картины заболевания. Следует отметить, что при синдромальном подходе данное состояние чаще характеризуется сочетанием артериальной гипертензии с избыточной массой тела, нарушениями липидного и углеводного обменов, то есть с постепенным развитием состояния, которое принято характеризовать как метаболический синдром (МС). А поскольку в конкретном случае речь идет о состоянии здоровья женщин, то это патологическое состояние можно характеризовать как менопаузальный метаболический синдром (ММС).

Распространенность МС среди взрослого населения, оцененная даже с помощью щадящих критериев 2001 года, довольно высока, и в США, например, составляет 23,7% (24% у мужчин и 23,4% у женщин). При этом в возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдается у мужчин, в возрасте 50-69 лет – практически одинаково часто у мужчин и женщин, в возрасте свыше 70 лет – чаще диагностируется у женщин. Большая, чем у мужчин, частота МС у женщин старших возрастных групп обусловлена, по мнению большинства авторов, наступлением менопаузы.

Сама концепция менопаузального МС впервые была выдвинута в 1997 году C. Spencer. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность к инсулину, показатели липидного и углеводного обменов, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии заместительной гормональной терапии на перечисленные параметры большинство авторов предлагают выделять менопаузальный МС как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), в основе которого лежит дефицит эстрогенов.

Единой концепции метаболического синдрома для мужчин и женщин не существует, а формирование МС у мужчин находится в прямой зависимости от выраженности абдоминального ожирения. У женщин такая закономерность появляется только с наступлением менопаузы и очевидной гипоэстрогенемии. ММС выделяют потому, что 50% пациентов с АГ составляют женщины в период менопаузы, частота выявления СД 2 типа у женщин в возрасте 40-50 лет – 3-5%, 60 лет – 10-20%, то есть с возрастом нарушения углеводного обмена прогрессируют.

Различия в степени риска возникновения фатальных сердечно-сосудистых заболеваний нашли отражение в системе SCORE, представленной в 2003 году на конгрессе Европейского общества кардиологов, из которой видно, что у мужчин угроза ССЗ возникает после 40 лет, а у женщин – с достижением 50-55 лет и наступлением менопаузы. В исследовании DECODE подтверждено, что повышение АД (до 160/95 мм рт. ст. и выше) и нарушение чувствительности к инсулину увеличивают риск развития ССЗ у женщин в постменопаузе даже при незначительных изменениях АД и чувствительности к инсулину.

Наиболее уязвимым периодом переходного возраста является пременопауза, то есть начало снижения функции яичников (после 45 лет и до наступления менопаузы), которая сопровождается стремительным уменьшением уровня эстрогенов. Дефицит эстрогенов в период менопаузы влияет на метаболизм липопротеинов, биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам, а также опосредованно через метаболизм глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и т. д.

Именно висцеральное, или абдоминальное, ожирение рассматривают сегодня как основу метаболических нарушений, ассоциированных с наступлением менопаузы. Дефицит эстрогенов приводит к изменению типа распределения жировой ткани с периферического (глютеофеморального), чаще наблюдаемого у женщин в пременопаузе, на центральный (абдоминально-висцеральный), более характерный для мужчин. Накопление абдоминальной жировой ткани способствует развитию инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией в начале процесса, повышению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени и уровня триглицеридов, снижению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также росту артериального давления. Так формируется клиническая картина ММС.

В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты нескольких исследований. Было установлено, что в группе женщин с АГ и ожирением количество висцеральной жировой ткани, оцененное с помощью ультразвукового исследования, тесно коррелирует с индексом инсулинорезистентности (HOMA) и среднесуточным систолическим АД.

Инсулинорезистентность у женщин в постменопаузе тесно связана с нарушениями липидного обмена – увеличением уровня триглицеридов, уменьшением уровня холестерина ЛПВП натощак и показателей постпрандиальной липемии (триглицеридов и остаточных липопротеинов). При наличии АГ у женщин в постменопаузе уровни глюкозы и инсулина выше, чем у нормотензивных женщин, у них наблюдается четкая корреляция показателей гиперинсулинемии и среднесуточного систолического АД. Следовательно, инсулинорезистентность, ассоциированная с наступлением менопаузы, может иметь определенное значение для развития клинических проявлений МС – дислипидемии, АГ и гипергликемии натощак. Есть данные о сопоставимой чувствительности к инсулину у женщин в пре- и постменопаузе. Количество висцеральной жировой ткани выше у женщин в постменопаузе (p < 0,001).

По эпидемиологическим данным, распространенность АГ у женщин в постменопаузе выше, чем в пременопаузе, в этот период в большей мере увеличивается систолическое АД – как офисное, так и среднесуточное. Кроме того, есть сведения о недостаточном снижении систолического и диастолического АД в ночное время (по данным суточного мониторирования) у женщин с АГ в постменопаузе. Несмотря на существенные отличия, установлены закономерности, характеризующие АГ у женщин на протяжении перименопаузы. Исходя из сказанного, можно сделать следующие выводы.

• Повышение активности симпато-адреналовой системы, типичное для этого периода, приводит к формированию гиперкинетического типа кровообращения у женщин.
• Дискретный выброс катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток.
• Потенцирование клиники нейровегетативных проявлений климактерического синдрома и клиники АГ для успешного лечения пациенток в ряде случаев требует комбинации гипотензивной и заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Влияние менопаузы на уровень АД может быть опосредовано разными механизмами. Эстрогены влияют на функцию ренин-ангиотензиновой системы, вызывая повышение АД путем увеличения уровня ангиотензиногена и снижение АД за счет уменьшения уровня ренина. В результате эксперимента, проведенного на животных, установлено, что при овариэктомии повышается экспрессия рецепторов к ангиотензину типа АТ₁. Важный механизм влияния дефицита эстрогенов на АД – повышение активности симпатической нервной системы. Уровни норадреналина в плазме после стимуляции эстрогенами выше у женщин с АГ в постменопаузальном периоде, нежели в пременопаузе. Трансдермальная терапия эстрогенами женщин в постменопаузе приводит к снижению симпатической активации. Кроме того, эстрогены могут прямо влиять на артериальную стенку резистивных сосудов, снижая АД.
Повышение АД при ММС может быть связано с накоплением висцеральной жировой ткани, гиперинсулинемией, а также с изменениями трансмембранного транспорта катионов и структурного состояния клеточных мембран.

Гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа как проявления синдрома инсулинорезистентности часто наблюдаются у женщин в постменопаузе. Вероятность сахарного диабета 2 типа у женщин старше 45 лет в 2 раза больше, нежели у мужчин того же возраста. Риск заболеваемости ИБС у женщин с диабетом выше, чем у мужчин, относительный риск смерти от ИБС при наличии диабета увеличивается в 1,9 раза у мужчин и в 3,3 раза у женщин.

Нарушения углеводного обмена приводят к потере защитных свойств эстрогенов уже в пременопаузальном периоде. Гипергликемия и формирование конечных продуктов гликозилирования снижают опосредованную эстрадиолом продукцию оксида азота и увеличивают оксидативный стресс. Следствие этих процессов – ускорение атерогенеза. Нарушения углеводного обмена в совокупности с другими компонентами МС, как и сахарный диабет 2 типа, в большей степени влияют на прогноз у женщин, нежели у мужчин. По данным исследования Framіngham Offsprіng Study, в которое были включены 2406 мужчин и 2569 женщин в возрасте от 18 до 74 лет, наличие трех и более метаболических факторов риска (гипергликемия, снижение холестерина ЛПВП, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ожирение, повышение систолического АД) ассоциировалось с увеличением риска ИБС в 2,39 раза у мужчин и в 5,9 раза у женщин. При этом факторы риска были напрямую связаны с возрастом только у женщин.

В последние годы МС рассматривают как состояние, которое характеризуется иммунным воспалением низких градаций. Данные нескольких исследований свидетельствуют, что повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) более 3 мг/л – независимый предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости. Повышение С-РБ – это следствие увеличения секреции провоспалительного цитокина интерлейкина-6. В исследованиях выявлена четкая взаимосвязь С-РБ с показателями ожирения, чувствительностью к инсулину и уровнем инсулина натощак. Увеличение уровней С-РБ и интерлейкина-6 наблюдается у больных с эссенциальной АГ и при повышении пульсового АД. Также доказано, что гипергликемия индуцирует синтез интерлейкина-6, фактора некроза опухоли в жировой ткани. В то же время концентрация в плазме крови адипонектина – противовоспалительного белка, который продуцируется жировой тканью, при ожирении и инсулинорезистентности снижена. Таким образом, имеются доказательства взаимосвязи иммунного воспаления и МС.

Наступление менопаузы ассоциируется с увеличением уровней провоспалительных цитокинов. Есть сообщения о том, что С-РБ является предиктором возникновения МС у женщин, но не у мужчин. В исследовании Women's Health Study установлено, что уровень С-РБ у женщин имеет даже большее прогностическое значение, чем уровень холестерина ЛПНП. У женщин в постменопаузе при равных уровнях интерлейкина-6 и С-РБ наблюдается их отрицательная корреляция с уровнем адипонектина. Таким образом, иммунное воспаление может играть важную роль в патогенезе ММС, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

При лечении этой патологии отводится особое внимание использованию выявленного важного влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что женщины в 2 раза лучше, чем мужчины, осведомлены о наличии у них АГ и в 3 раза эффективнее лечатся, принимают антигипертензивные и другие необходимые препараты и поэтому успешнее достигают целевых уровней АД. Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности – основная цель терапии АГ при ММС. Комплексному влиянию на основные составные МС, которое включает мероприятия по изменению образа жизни и медикаментозную терапию, каждая пациентка должна уделять особое внимание. Первоочередной момент при этом – модификация образа жизни. Диета и регулярные физические нагрузки улучшают или нормализуют практически все составные МС: снижается масса тела и АД, повышается чувствительность тканей к инсулину, нормализуются показатели липидного и углеводного обменов и снижаются маркеры иммунного воспаления. К сожалению, во многих случаях модификация образа жизни невыполнима или дает временный эффект. Основными мероприятиями по изменению образа жизни являются:

• отказ от курения;
• снижение массы тела;
• ограничение употребления алкогольных напитков;
• увеличение физических нагрузок;
• снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут.

Медикаментозная терапия показана практически каждой женщине с АГ на фоне менопаузального МС, однако при ее назначении врачу всегда необходимо задаваться вопросом: какой ценой достигаются целевые уровни АД? При выборе препарата для антигипертензивной терапии у женщин в перименопаузе к нему необходимо предъявлять следующие требования:

• отсутствие усугубляющего воздействия на нейровегетативные проявления климактерического синдрома;
• отсутствие гипотензивных реакций;
• уменьшение активности симпато-адреналовой системы;
• отсутствие отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены и костную систему (нейтральное действие в отношении остеопороза);
• возможность комбинации с препаратами ЗГТ;
• удобный режим приема (1-2 раза в сутки).

Серьезные нарушения углеводного и липидного обменов, изменение вегетативного фона значительно усложняют подбор антигипертензивной терапии у пациентов с МС, поскольку гипотензивное средство не должно усугублять обменных нарушений. Симпатикотония – важный довод в пользу применения β-блокаторов, но их негативное действие на метаболизм глюкозы сужает назначение этой группы лекарственных средств. Кардиологи рекомендуют препараты центрального действия для устранения вегетативного компонента МС, однако высокая частота побочных эффектов агонистов α₂-адренорецепторов (к примеру, клонидина) ограничивает их использование.

Метаболическая нейтральность антагонистов кальция позволяет применять их для лечения АГ в постменопаузе. Исключение составляют препараты дигидропиридинового ряда, потенцирующие проявления климактерического синдрома за счет повышения активности симпатической нервной системы. Относительно новой группой препаратов центрального действия являются агонисты имидазолиновых рецепторов, в частности моксонидин, который воздействует на центральные и периферические имидазолиновые рецепторы, снижая артериальное давление до нормальных величин.

С учетом существующих рекомендаций и рассмотренных патогенетических механизмов менопаузального МС наиболее обоснованным представляется назначение препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов) и симпатическую нервную систему (агонистов имидазолиновых рецепторов). Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов рекомендуются для терапии АГ, а в сочетании АГ с МС могут служить препаратами выбора. Применение современных блокаторов ангиотензиновых рецепторов может быть обосновано именно у больных с ММС. Согласно экспериментальным данным они повышают экспрессию рецепторов к ангиотензину типа АТ₁ у пациенток данной категории. Кроме того, блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют низкую частоту побочных эффектов, несмотря на то что у женщин последние наблюдаются почти в 2 раза чаще, чем у мужчин.

По антигипертензивному эффекту блокаторы имидазолиновых рецепторов сопоставимы с современными ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов и кальциевых каналов. В экспериментах показано, что моксонидин нормализует уровни инсулина и липидов в плазме крови за счет усиления инсулинозависимой утилизации глюкозы мышечной тканью, снижения уровня липидов, уменьшения периферической инсулинорезистентности.

В особо тяжелых случаях, когда не удается снизить давление до нормального уровня и восстановить показатели углеводного обмена, назначают диуретики, корректоры углеводного обмена и гиполипидемические препараты.

Резюмируя сказанное, следует еще раз подчеркнуть, что существуют различия в формировании АГ, ИБС и метаболического синдрома у мужчин и женщин. Терапия, назначенная с учетом этих отличий, позволяет достичь лучших результатов лечения.

Список литературы находится в редакции.