Еволюція підходів до антитромбоцитарної терапії

Антитромбоцитарна терапія – сучасний і один з важливих напрямів лікування та профілактики серцево-судинних захворювань. В існуючих терапевтичних стандартах чітко визначена доцільність тривалого застосування антитромбоцитарних засобів для первинної і вторинної профілактики проявів атеросклерозу різних відділів судинного русла, зокрема інфаркту міокарда (ІМ), інсульту та транзиторних ішемічних подій.

Крім того, антитромбоцитарні засоби застосовують у багатьох хворих із фібриляцією передсердь і серцевою недостатністю (СН).

Підставою для розширення сфери застосування цих препаратів стало ключове місце розладів тромбоцитарної ланки системи гемостазу в патогенезі атеросклерозу і гострого атеротромбозу, оскільки надмірна активація тромбоцитів зумовлює постійне «підтримання» процесів тромбогенезу в місцях локалізації атеросклеротичного пошкодження судини. Добре відомо, що зміни функції тромбоцитів сприяють прогресуванню хронічного атеросклеротичного ураження судин та ендотеліальної дисфункції, мають важливе значення у формуванні гострої оклюзії ураженого атеросклерозом сегмента артерії. Механізми реалізації цього впливу – утворення тромбоцитарних тромбів та «запуск» плазмового каскаду коагуляції.

У консенсусі робочої групи Європейського кардіологічного товариства з антитромбоцитарної терапії (2004) основними засобами профілактики судинних катастроф визнані аспірин і тієнопіридини. Аспірин застосовують у клінічній практиці вже понад сто років, він є «еталонним», добре випробуваним і найдешевшим з існуючих антитромбоцитарних засобів. Добре відомі його ефекти як нестероїдного протизапального засобу, а також механізми антитромбоцитарної дії в організмі людини. Тієнопіридини були впроваджені в клінічну практику пізніше: тиклопідин – з кінця 70-х років, а клопідогрель – понад десять років тому. Поява цих препаратів була зумовлена прагненням уникнути деяких побічних ефектів аспірину і досягнути водночас більш потужного антитромбоцитарного ефекту. Останнім часом у кількох контрольованих клінічних дослідженнях доведено здатність тиклопідину і клопідогрелю, в поєднанні з аспірином, сприятливо впливати на перебіг судинних захворювань і покращувати виходи, переважно в пацієнтів з гострими судинними катастрофами різної локалізації. За даними метааналізу 195 досліджень з участю 135 640 пацієнтів (Antiplatelet Trialists Collaboration, 2002), тривалий прийом антитромбоцитарних засобів дозволив зменшити ризик нефатального ІМ, інсульту і смерті від серцево-судинних причин на 25%, нефатального ІМ – на 34%, нефатального інсульту – на 25%.

Патофізіологічне обгрунтування антитромбоцитарної терапії

Тромбоз – ключовий етап патогенезу багатьох судинних захворювань. Саме з формуванням тромбу пов’язують виникнення ІМ та інсульту, а також розвиток судинних подій у хворих з фібриляцією передсердь і хронічною СН. Венозний тромбоз – одна з найважливіших клінічних проблем при онкологічних захворюваннях і після хірургічних втручань. Понад 150 років тому Рудольф Вірхов визначив три основні передумови тромбогенезу: порушення кровотоку, зміни з боку судинної стінки та порушення з боку клітин крові (рис. 1). Ця концепція була істотно доповнена останнім часом завдяки розумінню ендотеліальної функції, характеристик кровотоку, гемореологічних факторів, факторів тромбоутворення та фізіології тромбоцитів. Оскільки тромб переважно складається із тромбоцитів і фібрину, саме ці компоненти тромбу є основним об’єктом антитромботичної терапії (рис. 2).

Аспірин

На підставі даних контрольованих досліджень і метааналізів, сучасними терапевтичними стандартами аспірин визнаний як обов’язковий засіб лікування хворих з хронічною ІХС, атеросклеротичними ураженнями судин іншої локалізації, вторинної профілактики ІМ, а також профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з фібриляцією передсердь з низьким або помірним рівнем ризику.

Механізм дії аспірину – незворотне пригнічення циклооксигенази шляхом ацетилювання амінокислот, унаслідок чого обмежується синтез тромбоксану A2, відбувається пригнічення мегакаріоцитів і формується дисфункція тромбоцитів. Оскільки тромбоцити стають нездатними до регенерації циклооксигенази, ефект аспірину зберігається протягом періоду тривалості їх життя (приблизно 10 днів). Серйозне обмеження аспірину полягає у специфічності до циклооксигенази, а відповідно – менш вираженому ефекті на інші шляхи активації тромбоцитів. Через це аспірин не здатний запобігати агрегації, індукованій тромбіном, і лише частково пригнічує агрегацію, індуковану аденозиндифосфатом (АДФ) і високими дозами колагену. Патогенетичним обгрунтуванням доцільності застосування тієнопіридинів та інших альтернативних антитромбоцитарних засобів як доповнення до аспірину, є описаний останнім часом феномен «резистентності до аспірину», який може призводити до втрати антитромбоцитарного ефекту препарату та збільшення ймовірності атеротромботичних подій.

У клінічних дослідженнях застосовувалися дози аспірину від 50 до 1200 мг на добу, і при застосуванні такого широкого діапазону доз істотних відмінностей клінічної ефективності аспірину не було доведено. З огляду на це в кардіологічній практиці аспірин застосовується переважно в малих дозах (75-160 мг на добу), що істотно зменшує ймовірність виникнення шлунково-кишкової кровотечі як побічного ефекту терапії аспірином. Абсорбція аспірину перевищує 80%, цей препарат має широкий метаболізм до саліцилової кислоти. Втім, лише «материнський» препарат істотно впливає на функцію тромбоцитів.

Побічні ефекти аспірину – геморагії, гіперчутливість, шкірні висипання, алопеція і пурпура. Абсолютними протипоказаннями до терапії аспірином є активна виразкова хвороба, гіперчутливість (зокрема, «аспіринова астма») та тромбоцитопенія. Відносними протипоказаннями є наявність виразкової хвороби або диспепсії в анамнезі, схильність до кровотеч, супутня терапія непрямими антикоагулянтами.

Дипіридамол

Дипіридамол, який переважно застосовують у поєднанні з аспірином, – один з найбільш ефективних засобів вторинної профілактики ішемічних порушень мозкового кровообігу (ESPS-2, 1996). Механізм дії цього препарату полягає в пригніченні фосфодіестерази, що обмежує інактивацію циклічного аденозинмонофосфату (АМФ), рівень якого у тромбоцитах підвищений, унаслідок чого зменшується активація цитоплазматичних вторинних месенджерів. Дипіридамол стимулює також вивільнення простацикліну та пригнічує формування тромбоксану A2. Через вплив на ці шляхи препарат зменшує агрегацію тромбоцитів та їх адгезію. Проте його ефект зберігається нетривало, а для досягнення стійкого пригнічення функції тромбоцитів необхідне повторне застосування препарату або призначення його форм із сповільненим вивільненням діючої речовини. Крім того, застосування високих доз дипіридамолу пов’язане з певною небезпекою «синдрому обкрадання» стенозованих коронарних артерій.

Тиклопідин і клопідогрель

Похідні тієнопіридину – тиклопідин і клопідогрель – сучасні засоби антитромбоцитарної терапії, які можуть застосовуватись як альтернативні або як доповнення до аспірину. Сфера клінічного застосування цих препаратів включає вторинну профілактику церебросудинних подій ішемічного генезу, лікування ІХС, у тому числі при здійсненні ендоваскулярних втручань на вінцевих артеріях, а також лікування атеросклеротичних уражень різних відділів судинного русла. Механізм дії похідних тієнопіридину – пригнічення агрегації тромбоцитів, індукованої її агоністами, зокрема фактором активації тромбоцитів і колагеном, а також драматичне зменшення зв’язування АДФ з пуринорецепторами на поверхності тромбоцитів. Очевидно, цей механізм не залежить від циклооксигенази. При цьому порушується відповідь тромбоцитів на дію тромбіну, колагену, фібриногену, фактора Віллебранда. Під впливом тієнопіридинів певною мірою попереджується активація глікопротеїнових (GP) рецепторів IIb/IIIa – важливий етап процесу утворення тромбоцитарних агрегатів. Крім того, гальмується вивільнення з тромбоцитарних гранул, цитоплазми та мембранних структур різних тромбоіндукуючих речовин, факторів росту та міграції, прозапальних цитокінів. Оптимальний вплив на функцію тромбоцитів досягається через декілька днів перорального застосування тієнопіридинів.

Велику увагу серед сучасних антитромбоцитарних засобів нині привертає клопідогрель – препарат, який поєднує потужну антитромбоцитарну дію, безпеку тривалого застосування, ефективність якого оцінюється у низці великих контрольованих досліджень. Ефективність цього препарату в доповнення до аспірину або як альтернативного терапевтичного засобу переконливо доведена в лікуванні та вторинній профілактиці гострих коронарних синдромів, при проведенні процедур реваскуляризації, а також при атеросклеротичних ураженнях різних відділів судинного русла (CAPRIE, 1996; CURE, 2001).

Тиклопідин, упроваджений у клінічну практику значно раніше, характеризується подібним механізмом дії і достатніми доказами ефективності при різних показаннях. Наприклад, переваги клінічного застосування тиклопідину як засобу вторинної профілактики церебральних тромбоемболічних подій порівняно з аспірином були переконливо доведені у дослідженнях CATS і TASS (1989). Результати дослідження STAI (1990) свідчили про його ефективність як засобу вторинної профілактики ІХС у пацієнтів, що перенесли нестабільну стенокардію. Особливо добре вивчена ефективність тиклопідину як доповнення до аспірину при виконанні перкутанних втручань на вінцевих артеріях (STARS, 1998) та після імплантації стентів (CLASSICS, 1999). З огляду на тривале збереження високої активності маркерів коагуляції тиклопідин потрібно приймати принаймні протягом 6 місяців після перенесеного гострого коронарного синдрому.

Наголосимо, що прямих досліджень з порівняння ефективності тиклопідину і клопідогрелю не здійснювали. Застосування клопідогрелю характеризується більш швидким досягненням антитромбоцитарного ефекту і кращою переносністю при тривалому застосуванні. Водночас тиклопідин має подібні фармакодинамічні властивості, а важливий аргумент на користь його застосування – вигідне співвідношення вартості та ефективності. Звичайно цей препарат призначають для первинної і вторинної профілактики антитромботичних подій у дозі 250 мг двічі на день, а за потреби в прискореному досягненні антитромбоцитарного ефекту – до 500-750 мг двічі на день. В осіб похилого віку з метою зниження ризику геморагічних розладів та уникнення непередбачуваних ефектів взаємодії ліків доза препарату може бути зменшена до 250 мг на добу або 250 мг через день. Препарат протипоказаний вагітним жінкам, при клінічно вагомих порушеннях функції печінки, при підвищеному ризику кровотеч, а також при злоякісних новоутвореннях, особливо системи крові. Найбільш поширені побічні ефекти тиклопідину – нейтропенія (2,4%), тромбоцитопенія (0,1%), апластична анемія (2%). Тому при застосуванні тиклопідину регулярно здійснюють розгорнутий аналіз крові. Після припинення прийому препарату зазначені розлади спонтанно припиняються.

Останнім часом в Україні дуже популярна генерична форма тиклопідину – Іпатон виробництва компанії «Егіс» (Угорщина). З огляду на його якість істотно розширюється спектр пацієнтів, які можуть отримувати препарат з групи тієнопіридинів.

Блокатори глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів

При зв’язуванні специфічних рецепторів з АДФ звичайно запускається ланцюг подій («сигнальна трансдукція»), який у свою чергу призводить до структурної модифікації GP рецепторів IIb/IIIa на поверхні тромбоцита. Указані рецептори є найбільш поширеними, і їх активація є кінцевим етапом агрегації тромбоцитів. Після внутрішньовенного призначення блокаторів GP рецепторів IIb/IIIa (тирофібан, абциксімаб, ептифібатид) агрегація тромбоцитів протягом двох годин пригнічується на 90%, але їх функція відновлюється протягом наступних двох днів. Найбільш поширений побічний ефект препаратів з цієї групи – геморагії, тому протипоказане супутнє застосування пероральних антикоагулянтів разом з блокаторами GP рецепторів IIb/IIIa. Передусім, внутрішньовенні блокатори GP рецепторів застосовуються з профілактичною метою при проведенні ендоваскулярних втручань. Натомість клінічні дослідження з пероральним застосуванням різних препаратів з цієї групи у хворих з гострими коронарними синдромами закінчилися невдало, оскільки прогноз виживання хворих не покращився, а навіть дещо погіршився.

Необхідність упровадження терапевтичних стандартів

Загалом, серед існуючих антитромбоцитарних засобів найбільше доказів здатності зменшувати ймовірність нових атеротромботичних ускладнень отримано щодо аспірину, тієнопіридинів (тиклопідину та клопідогрелю), блокаторів глікопротеїнових рецепторів типу ІІb/ІІІа, а також дипіридамолу. Наголосимо, що ефект внутрішньовенних блокаторів GP рецепторів доведений лише у хворих з гострими коронарними синдромами, коли виконується ангіопластика, а переваги дипіридамолу – для вторинної профілактики порушень мозкового кровообігу ішемічного генезу.

Огляди реальної клінічної практики та європейські реєстри свідчать, що частота призначення антитромбоцитарних засобів далеко не відповідає існуючим терапевтичним стандартам. Наприклад, ці препарати постійно призначають менш ніж половині пацієнтів, які перенесли ІМ, із стенокардією та захворюваннями периферичних артерій. Особливо низькою є частота застосування антитромбоцитарних засобів у пацієнтів похилого та старечого віку. Антитромбоцитарну терапію призначають лише 25% пацієнтів з цукровим діабетом і верифікованою ІХС, лише 7% – без виражених клінічних проявів ІХС, а також менш ніж 50% хворих з фібриляцією передсердь, які не приймають антикоагулянти. Очевидною є проблема недостатнього застосування аспірину та тієнопіридинів у категорій пацієнтів, в яких ступінь ризику і відповідно очікувана користь лікування є найвищими.

Антитромбоцитарні засоби – обов’язковий компонент лікування всіх хворих з ІХС і атеросклеротичними ураженнями судин іншої локалізації, які не мають протипоказань. З огляду на це впровадження сучасних принципів раціональної антитромбоцитарної терапії є важливим чинником покращання перебігу атеротромботичних захворювань, зменшення інвалідизації і смертності.