Ингибиторы АПФ: аспекты антигипертензивной терапии

По данным ВОЗ, артериальную гипертензию (АГ) регистрируют у 15-20% взрослого населения. Чаще страдают АГ лица трудоспособного возраста, когда человек достигает наивысшего интеллектуального и творческого развития и способен принести обществу максимальную пользу. В определенной мере это связано с интенсификацией образа жизни и сферы производства, сложным психоэмоциональным состоянием общества.

Сегодня во всех развитых странах борьба с АГ является одним из национальных приоритетов здравоохранения. Адекватное применение современных антигипертензивных средств позволяет значительно уменьшить заболеваемость инфарктом миокарда (ИМ), мозговым инсультом, частоту развития других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также снизить потребность в неотложной и стационарной медицинской помощи. 17 февраля в рамках II Международного конгресса «Ліки та Життя» при поддержке компании «Плива» состоялся симпозиум кардиологов на тему «Россия – Украина: возможности современной терапии артериальной гипертензии и ее осложнений».

Первым прозвучал доклад доктора медицинских наук, профессора Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ и СР РФ (Москва) Сергея Юрьевича Марцевича «Артериальная гипертензия в России. Исследование ПРОЛОГ как демонстрация возможностей современной антигипертензивной терапии».

– Серьезность проблемы сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) определяется в первую очередь тем значительным вкладом, который они вносят в структуру смертности практически всех стран мира. К сожалению, Россия и Украина не являются в этом отношении исключением. Данные, которые опубликованы в «Демографическом ежегоднике России», свидетельствуют о прогрессивном росте кардиоваскулярной заболеваемости и смертности в последние годы. Самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием является артериальная гипертензия (АГ). Согласно статистическим данным за 2001 год распространенность АГ в России составляет 39,2% среди мужчин и 41,1% – среди женщин, при этом только около 6% больных АГ лечатся адекватно. Для примера, в США необходимую антигипертензивную терапию получают 34% пациентов, американские коллеги обещают к 2010 году довести этот показатель до 50%, поскольку благодаря реализации эффективных программ по профилактике и лечению АГ за прошедшее десятилетие они добились существенного снижения смертности от ССЗ.

Хорошо известно, что АГ опасна не просто высокими цифрами АД, а своими осложнениями. Наиболее типичные из них – мозговой инсульт и инфаркт миокарда (ИМ). За последние 3-4 года в России наблюдается тенденция к увеличению частоты инсульта, его превалированию над ИМ. Распространенность инсульта в России в десятки раз превышает его распространенность в большинстве развитых стран. Приведенные данные статистики диктуют необходимость более активной борьбы с АГ и ее осложнениями, поиска и разработки наиболее эффективных антигипертензивных средств.

Огромным достижением современной клинической фармакологии является то, что появились препараты, у которых доказана способность не только воздействовать на симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, но и влиять на их прогноз. Это касается аспирина и статинов в плане вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), и всех современных групп антигипертензивных препаратов при лечении АГ. Результаты крупных рандомизированных исследований, таких как Framingham Study и Veterans Administration Study II, показали, что эти средства в адекватных дозах способны существенно снижать частоту всех фатальных и нефатальных конечных точек у больных АГ. Эффективность контроля АД – цифры систолического и диастолического АД, которые удается достичь, определяют прогноз заболевания. Так, в открытом контролируемом пятилетнем исследовании HDFP, включившем около 11 тысяч больных с диастолическим АД более 90 мм рт. ст., сравнивали два типа терапии: жестко регламентированную ступенчатую (достижение целевого АД путем последовательного назначения антигипертензивных препаратов и их комбинаций) и обычную терапию, назначаемую лечащими врачами в реальной практике. Их эффективность достоверно отличалась: при ступенчатой терапии регистрировали более выраженное снижение смертности (на 17%), чем при обычной. В результате исследования был сделан вывод, что АГ можно лечить по-разному и, соответственно, прогноз заболевания тоже будет разным.

Возникает вопрос, можно ли в повседневной клинической практике добиться такого же эффективного контроля АД, что и в рандомизированных исследованиях? Реальная ситуация этого не подтверждает. По данным отдела профилактической фармакологии ГНИЦПМ МЗ РФ (2004), у больных со стабильной мягкой и умеренной АГ, которых длительно наблюдали кардиологи и включенных в различные лечебно-профилактические программы, уровень систолического АД на фоне постоянной антигипертензивной терапии соответствовал нормативам только у 42%, при этом 78% больных считали, что существуют возрастные нормы АД.

Несколько лет назад в Российской Федерации Всероссийское научное общество кардиологов инициировало программу ПРОЛОГ (Профилактика и лечение осложнений гипертонии), которая проводилась при поддержке компании «Плива». Это – открытое рандомизированное проспективное исследование, включившее 2000 больных с мягкой и умеренной АГ из 17 центров России, в котором сравнивали эффективность контролируемой антигипертензивной терапии с обычной терапией, назначаемой в поликлинических условиях.

Исследование имело строгий дизайн. На некоторое время больным отменили все антигипертензивные препараты. В ходе рандомизации пациентам первой (контрольной) группы назначали стандартную терапию, второй (основной) – регламентированное лечение, направленное на достижение целевых цифр АД. Терапия включала ингибитор АПФ Квадроприл (спираприл) с добавлением при необходимости диуретика гидрохлортиазида или бета-блокатора атенолола.

Квадроприл в качестве препарата первого выбора был выбран не случайно. Во-первых, в России к тому времени уже был накоплен большой опыт его применения, во-вторых, свойства препарата таковы, что он очень удобен для длительного приема: не требует точного подбора дозы и назначается один раз в день, что повышает приверженность пациентов к терапии. Кроме того, исследователи располагали данными рандомизированного исследования, проведенного в России (С.А. Шальнова и др.), в котором сравнивалась эффективность спираприла и известного блокатора кальциевых каналов амлодипина. По результатам исследования принципиальных отличий в выраженности гипотензивного эффекта этих препаратов к концу 8-й недели от начала лечения не обнаружено. Однако спираприл продемонстрировал лучшую переносимость больными: частота побочных эффектов была почти в два раза меньше, чем при приеме амлодипина.

В исследовании ПРОЛОГ были определены следующие критерии включения пациентов:

• амбулаторные пациенты, находящиеся на диспансерном учете по поводу мягкой и умеренной АГ;
• мужчины и женщины старше 18 лет;
• систолическое АД > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.;
• отсутствие гипотензивной терапии, нерегулярная терапия или терапия в неадекватных дозах в течение последних 4-х недель;
• регулярная гипотензивная терапия (монотерапия);
• информированное согласие.

Основаниями для исключения пациентов из исследования были: тяжелая АГ (АД≥ 180/110 мм рт ст.), симптоматические АГ, инфаркты и инсульты в анамнезе, стабильная стенокардия, сердечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, регулярная комбинированная гипотензивная терапия, а также заболевания, требующие приема препаратов, способных влиять на уровень АД, повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ.

Часть из отобранных больных никогда не получала антигипертензивную терапию, а около половины лечилась нерегулярно. Большинство пациентов, которым проводилось лечение до включения в исследование, применяли ингибиторы АПФ, на втором месте были бета-блокаторы, на третьем – диуретики и антагонисты кальция. Такое распределение препаратов отражает приоритеты российских врачей при назначении тех или иных групп антигипертензивных средств.

Через 3 месяца от начала исследования выявлены существенные отличия между контрольной и основной группами. Больные контрольной группы продолжали получать монотерапию, пациентам основной группы для достижения целевого уровня АД врачи чаще назначали комбинированную терапию. Динамика снижения и систолического, и диастолического АД на протяжении года у больных в группе спираприла была значительно более выраженной, чем в группе контроля. Однако следует оговориться, поскольку исследование еще не закончено, что речь идет о промежуточных данных, окончательные результаты будут получены в мае этого года. В настоящий момент важно то, что в исследование ПРОЛОГ были получены доказательства возможности проведения в России многоцентровых рандомизированных исследований при условии их жесткой координации независимой организацией. А благодаря участию в них, безусловно, растет осведомленность практических врачей о способах борьбы с АГ и ее осложнениями, о возможностях улучшения прогноза и качества жизни больных и о роли конкретных лекарственных препаратов.

Следующий доклад на тему «Инфаркт миокарда у больных с артериальной гипертензией» сделала член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой госпитальной терапии №1 НМУ им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова.

– Как отметил коллега из России, АГ является фактором риска возникновения инсульта в большей степени, чем ИМ, что подтверждается эпидемиологическими и клиническими данными. Так, в одном из клинических исследований антигипертензивная терапия, базирующаяся на применении двух препаратов (бета-блокаторов и диуретиков), оказывала больший профилактический эффект в отношении инсульта, чем ИМ. В нашей стране распространенность инсультов втрое превышает частоту ИМ. Однако эта статистика не совсем объективна в связи с существующей проблемой гиподиагностики ИМ. Поэтому, можно сказать, проблема возникновения ИМ среди гипертоников не менее актуальна на сегодняшний день, чем неврологические осложнения АГ.

АГ, как фактор риска ИМ, реализует свой эффект, очевидно, за счет повышения активности симпато-адреналовой системы, а также вследствие инсулинорезистентности, которая является общим звеном прогрессирования атеросклероза и АГ. У значительной части больных с АГ имеет место увеличение активности ренин-ангиотензиновой системы. Обязательные компоненты патогенеза – повышение напряжения артериальной стенки, эндотелиальная дисфункция, увеличение частоты трехсосудистого поражения коронарных артерий. Таким образом, в настоящее время с позиций фундаментальной медицины можно объяснить риск ИМ у больных с АГ.

Менее изученным остается вопрос о том, как влияет АГ на прогноз острого ИМ. Согласно данным Gustafsson et al. (1998) АГ повышает риск летального исхода ИМ на 14% только у больных в возрасте до 65, лет независимо от функции левого желудочка. Haider et al. (1997) сообщают, что только при АГ II-III степени увеличивается риск летального исхода и ре-ИМ. По данным других авторов, АГ не влияет на летальность, но увеличивает риск рецидива ИМ.

Мы провели исследование, в котором ретроспективно оценивали влияние сопутствующей АГ на течение и ближайшие исходы Q-ИМ. Сравнивали результаты, полученные в 1992 году у 593 больных и в 2002 году у 525 пациентов, подавляющее большинство из которых поступали в клинику в первые сутки от развития ИМ. Как оказалось, более широкое применение ингибиторов АПФ (в 80,6% случаев), тромболизиса, ангиопластики, β-блокаторов, гепарина и аспирина в 2002 году, по сравнению 1992, способствовало у больных Q-ИМ с сопутствующей АГ снижению частоты развития острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) II класса (на 32%) и госпитальной летальности у пациентов до 60 лет (на 31%). Также снизилась летальность в первые сутки, независимо от возраста (в 2,8 раза), до уровня соответствующих показателей у больных без АГ и значительно уменьшилась частота разрыва миокарда. Такую положительную динамику можно отнести, прежде всего, за счет более широкого применения ингибиторов АПФ, что подтверждается результатами трех крупных международных исследований. В исследовании TRAСE у больных с ИМ и дисфункцией левого желудочка благодаря применению ингибитора АПФ трандолаприла летальность по сравнению с плацебо снижалась на 41% только за счет больных с АГ. В исследовании SMILE относительный риск смерти или тяжелой сердечной недостаточности под влиянием зофеноприла у больных с передним ИМ и АГ снижался на 40% при отсутствии такого эффекта у больных без АГ. Аналогичные результаты были получены для рамиприла в исследовании AIRE.

Также мы пришли к выводу, что Q-ИМ у больных с АГ по сравнению с ИМ без сопутствующей гипертензии чаще наблюдается у пожилых людей, у которых ассоциируется с повышенной летальностью; чаще ассоциируется с сахарным диабетом (СД), рецидивирует и сопровождается первичной фибрилляцией желудочков и разрывом сердца.

Обращая внимание на эти моменты, можно обосновать эффективность применения ингибиторов АПФ у данной категории больных. Хорошо известно их положительное влияние на обменные процессы у больных СД. При их применении у больных ИМ снижается частота ре-ИМ и реже возникает электрическая нестабильность миокарда. Таким образом, больные с ИМ и сопутствующей АГ требуют более активного лечения ингибиторами АПФ.

Одним из нерешенных вопросов применения этих препаратов при ИМ является зависимость эффективности от фармакологических свойств препарата (длительность действия, липофильность и другие). Данные противоречивы и немногочисленны. Так, в исследовании PRACTICAL (1994) эналаприл (15 мг) и каптоприл (75 мг) у 225 больных ИМ оказывали одинаковое влияние на ремоделирование левого желудочка, однако выживаемость к 12 месяцам была лучше в группе больных, получавших эналаприл; в исследовании Konerman et al. (1998) эти данные не подтвердились. На сегодняшний день не разработано четких критериев выбора оптимальной дозы ингибитора АПФ. По результатам исследований, у больных с Q-ИМ, получавших каптоприл, улучшение выживаемости отмечалось при дозировке в 75 мг в сутки (исследование PRACTICAL), 100 мг (ISIS-4) и 150 мг (SAVE), но эффект отсутствовал при приеме суточной дозы в 37,5 мг (CCS-1) и 50 мг (CATS). В известном исследовании ATLAS у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и выраженной диастолической дисфункцией ЛЖ лизиноприл в высоких дозах оказывал более выраженный эффект, чем в малых дозах. В то же время в исследовании NET WORK дозозависимый эффект эналаприла (5-20 мг) у больных ХСН не выявлен. В реальной клинической практике мы дозируем ингибиторы АПФ по гемодинамическим показателям (цифры АД), уровню креатинина и калия.

Еще одной целью нашей работы было определение и сопоставление влияния терапии с включением ингибитора АПФ Квадроприла (спираприла) в малой (3 мг) и полной (6 мг) терапевтических дозах на морфофункциональное состояние ЛЖ, маркеры иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных первичным Q-ИМ пожилого возраста, 85% из них страдали АГ. Эта часть работы проведена нами совместно с заведующей кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого, доктором медицинских наук, профессором В.В. Чопяк.

Предпосылками для использования спираприла были:

• хороший эффект в плане подавления активности АПФ в плазме (на 75-92% через 4 часа);
• большой период полувыведения (30-40 часов), благодаря которому препарат назначается 1 раз в сутки;
• длительное удержание терапевтической концентрации в плазме крови;
• двойной путь выведения (печень/почки), что допускает его применение у больных со скоростью клубочковой фильтрации 10-30 мл/мин;
• отсутствие артериальной гипотензии первой дозы.

При выборе Квадроприла (спираприла) для лечения больных с ИМ пожилого возраста важную роль играло также его свойство оказывать модулирующее влияние на снижение АД: выраженность его антигипертензивного эффекта тем больше, чем выше исходные цифры АД. Безусловно, нас также интересовала переносимость препарата у этой тяжелой категории больных. По данным литературы, она оказалась сравнимой с плацебо, а сухой кашель – реже, чем при приеме других ингибиторов АПФ. В нашем исследовании побочные эффекты при приеме квадроприла отмечены в 3% случаев.

Согласно дизайну нашего открытого рандомизированного исследования, из 120 больных, госпитализированных в первые сутки с первичным Q-ИМ и ОЛЖН не выше II класса, половина получали Квадроприл в дозе 3 мг, вторая половина – 6 мг в сутки (полная терапевтическая доза).

Полученные в ходе исследования результаты позволили сделать следующие выводы.

1. Данная категория больных хорошо переносит лечение спираприлом в дозах 3 и 6 мг в сутки с первого дня ИМ, оно не вызывает существенных побочных действий.
2. У больных передним ИМ лечение полной терапевтической дозой спираприла способствует улучшению систолической функции ЛЖ к 24-28-м суткам, чего не наблюдается при применении малых доз, а также у больных ИМ задней стенки, независимо от дозы.
3. Положительная динамика уровней про- и противовоспалительных цитокинов (TNF-альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-6, ИЛ-10) и эндотелина-1 на 28-е сутки ИМ при лечении полной терапевтической дозой спираприла значительно более выражена, чем при применении малых доз.

Полученные результаты обосновывают важность использования в лечении больных Q-ИМ целевых доз ингибиторов АПФ.

Заведующий отделением симптоматических аретриальных гипертензий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко подробно остановился на органопротекторных свойствах ингибиторов АПФ и их роли в лечении симптоматической АГ.

– Существует несколько определений вторичной (симптоматической) АГ. Одно из наиболее удачных формулируется следующим образом – стойкая гипертензия, связанная с определенными причинами, которые лежат в ее основе и могут быть выявлены. В Украине этой патологией страдают около полумиллиона людей. В нашем отделении за последние 8 лет диагноз вторичной АГ был поставлен в 27% случаев среди 3500 больных впервые госпитализированных по поводу АГ. Симптоматические АГ классифицируют на ренопаренхиматозные, реноваскулярные, эндокринные, связанные с беременностью, сердечно-сосудистые, нейрогенные и обусловленные приемом препаратов. Наиболее значимы по частоте ренопаренхиматозные АГ, характеризующиеся гиперволемией и гипернатриемией, увеличением общего периферического сопротивления, нормальным или сниженным сердечным выбросом. Ренопаренхиматозная АГ может возникать вследствие одно- или двухстороннего поражения почек. Наиболее частой причиной одностороннего поражения является пиелонефрит, двухстороннего – гломерулонефрит.

Стратегия антигипертензивной терапии при сочетании АГ с почечной патологией заключается в том, чтобы достичь целевого уровня АД – 130/80 мм рт. ст. (при выраженной протеинурии 1 г/сут целевое АД – 125/70 мм рт. ст.), замедлить прогрессирование поражения почек, а также снизить сердечно-сосудистый риск. Больным рекомендуются модификация образа жизни и соблюдение диеты, препаратами выбора антигипертензивной терапии являются ингибиторы АПФ. Так, например, у пациента с поражением почек (СКФ 60 мл/мин/1,73 м²) и нелеченной АГ симптомы хронической почечной недостаточности появляются через 3-5 лет, при назначении антигипертензивной терапии – через 5-10 лет. Если в антигипертензивную программу включен препарат, блокирующий ренин-ангиотензиновую систему, ХПН возникает через 15-20 лет.

В одном из ранних исследований эффективность ингибиторов АПФ при АГ доказана у больных СД 1 типа. Применение каптоприла снижало АД, замедлялось падение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уменьшалась протеинурия. В настоящее время даже при нормальном уровне АД ингибиторы АПФ являются обязательными препаратами для лечения больных СД 1 типа, показаны в терапии СД 2 типа и при недиабетических поражениях почек, что объясняется их ренопротекторным действием. Дело в том, что большинство антигипертензивных препаратов, снижая системное АД, расширяет в одинаковой степени и приводящую, и отводящую артерии почек, поэтому внутриклубочковая гипертензия практически не уменьшается. Под влиянием чисто механического фактора белок проходит (продавливается) через почечный фильтр. Возникающая протеинурия выступает, с одной стороны, как маркер поражения почек, с другой, – вносит вклад в патогенез заболевания (ухудшается функционирование почечной мембраны, возникает воспаление, почечный клубочек склерозируется). Препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, в свою очередь, расширяют в большей степени отводящую, чем приводящую, почечную артерию. Таким образом, снижается внутриклубочковое давление, уменьшается степень протеинурии и ее патогенетическое значение. Кроме того, нефропротекторный эффект ингибиторов АПФ определяется их антипролиферативным действием (угнетение факторов роста), они снижают проницаемость клубочковых мембран и улучшают функцию эндотелия. Поэтому в программы лечения больных вторичной ренопаренхиматозной АГ ингибиторы АПФ следует включать не столько с точки зрения их гипотензивного эффекта, сколько нефропротекторного, который не зависит от степени снижения АД.

Среди этой группы препаратов определенные преимущества имеет спираприл, несколько лет существующий на фармацевтическом рынке Украины. К ним относятся продленное 24-часовое действие и отсутствие дополнительных пиков повышения АД, характерных для ингибиторов АПФ 12-часового действия. Преимущества его перед другими препаратами состоят в двойном пути выведения спираприла, что имеет значение для больных, страдающих поражениями почек или печени. Благодаря этому можно назначать максимальную терапевтическую дозу без риска кумуляции препарата. Его хорошую переносимость, подтвержденную данными клинических исследований, уже упоминали предыдущие докладчики.

По нашим данным, полученным в ходе небольшого пилотного исследования, при сравнении эффективности нескольких антигипертензивных препаратов – нифедипина ретард, эналаприла, лосартана и спираприла у больных с АГ, большинство из которых дополнительно получали гидрохлоротиазид, достоверных различий в их влиянии на уровень систолического и диастолического АД при суточном мониторинге не выявлено. Различалась динамика индекса массы миокарда левого желудочка, которую оценивали с помощью эхокардиографии на протяжении 6 месяцев терапии. На фоне спираприла наблюдался наибольший регресс гипертрофии миокарда ЛЖ, что свидетельствует о выраженных кардиопротекторных свойствах препарата, которые не зависят от его гипотезивного эффекта.

Наконец, еще одно важное преимущество спираприла – отсутствие необходимости титрования дозы, что удобно и для врача, который сразу назначает оптимальную дозу (6 мг), и для пациента, который принимает 1 таблетку 1 раз в день.