Вибір препарату антиангінальної та антиішемічної дії у пацієнтів зі стабільною стенокардією: b-блокатор чи антагоніст кальцію? За даними Керівництва щодо лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією, АКК/ААС, 2002

В останні роки вже традиційним став погляд на вказану проблему з відповіддю на це запитання на користь β-адреноблокаторів. Однак чи завжди це так? Чи є ситуації, коли інші антиангінальні препарати не поступаються за

В останні роки вже традиційним став погляд на вказану проблему з відповіддю на це запитання на користь β-адреноблокаторів. Однак чи завжди це так? Чи є ситуації, коли інші антиангінальні препарати не поступаються за ефективністю β-адреноблокаторам? У яких випадках інші антиангінальні класи (зокрема, антагоністи кальцію) можуть стати препаратами першого ряду для лікування стенокардії?

Відповідати на ці запитання найбільш доречно з позицій доказової медицини, а саме базуючись на даних Керівництва щодо лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією (ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. Novemver 17, 2002). Дійсно, робоча група Американської колегії кардіологів (АКК) та Американської асоціації серця (ААС) у 2002 році переглянули і доповнили існуючі з 1999 року рекомендації щодо лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією (які були затверджені АКК спільно з Американською колегією лікарів з внутрішньої медицини). Такий підхід дозволив внести в текст рекомендацій зміни на основі нових даних доказової медицини, які були отримані протягом останніх років, і нового розуміння тих чи інших процесів. На жаль, в українській медичній пресі дані рекомендації були висвітлені недостатньо, і тому деякі їх позиції не є підгрунтям для практичної діяльності широкого загалу лікарів.

Можливо, для розуміння викладу матеріалу варто нагадати прийняту АКК/ААС класифікацію класів I, IIa, IIb и III рівнів доказовості:

Клас I: виконання процедури чи призначення медикаментів корисне і ефективне відповідно до даних досліджень і загальної думки експертів.

Клас II: дані досліджень суперечливі, і є відмінності в думці експертів щодо користі/ефективності процедури або лікування.

Клас IIа: дані досліджень і думка експертів схиляються на бік корисності та ефективності лікування чи виконання процедур.

Клас IIb: користь і ефективність процедури чи лікування встановлені не дуже добре за даними досліджень чи думок експертів.

Клас III: відповідно до існуючих даних, загальної думки експертів процедури некорисні і неефективні, а в окремих випадках навіть шкідливі.

Рівень обгрунтованості А: дані грунтуються на результатах багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень.

Рівень обгрунтованості В: дані грунтуються на результатах єдиного рандомізованого або нерандомізованого досліджень.

Рекомендації АКК/ААС (2002) в основному стосуються симптомних пацієнтів, однак у цей оновлений варіант введений і підрозділ щодо безсимптомних пацієнтів з відомою або підозрюваною ішемічною хворобою серця (ІХС).

Лікування стабільної стенокардії має два великих завдання. Перше – попередити інфаркт міокарда (ІМ) та серцево-судинну смерть. Друге – зменшити симптоми стенокардії та поширеність ознак ішемії, що у свою чергу покращить якість життя. Якщо йдеться про симптомних хворих, то в них актуальними є обидва напрями, тоді як у безсимптомних медикаментозна терапія спрямована в основному на зменшення ризику ІМ і смерті.

На сьогодні прийняті наступні рекомендації щодо попередження ІМ і смерті та симптомів стенокардії у симптомних пацієнтів.

1. Аспірин при відсутності протипоказань (рівень доказів А).
2. β-Блокатори, як початкова терапія при відсутності протипоказань у пацієнтів з перенесеним ІМ (рівень доказів А) і без ІМ (рівень доказів В).
3. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту у всіх пацієнтів з ІХС, які мають супутній цукровий діабет або лівошлуночкову систолічну дисфункцію (рівень доказів А).
4. Ліпідознижуюча терапія у пацієнтів із доведеною ІХС при рівні холестерину ліпопротеїдів низької щільності > 130 mg/dl до цільового значення нижче 100 mg/dl (рівень доказів А).
5. Нітрогліцерин сублінгвально або у формі спрею для негайного лікування симптомів (рівень доказів В).
6. Антагоністи кальцію або нітрати тривалої дії як ініціююча терапія, коли β-блокатори протипоказані (рівень доказів В).
7. Антагоністи кальцію або нітрати тривалої дії як додаткова терапія, коли β-блокатори неефективні (рівень доказів В).
8. Антагоністи кальцію або нітрати тривалої дії як альтернативна терапія, коли β-блокатори призводять до виникнення побічних ефектів (рівень доказів С).

Отже, для антиангінальної терапії існують три класи препаратів – β-блокатори, антагоністи кальцію та нітрати.

Порівнюючи антиангінальну терапію з використанням β-блокаторів і антагоністів кальцію, слід вказати на існуючі доказові дані про те, що при застосуванні короткодіючих антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду у хворих з ІХС, зокрема з гострим коронарним синдромом, збільшується частота негативних серцево-судинних наслідків. Дані, що були отримані відносно антагоністів кальцію (особливо дигідропіридинових) короткої дії (дослідження ABCD, дослідження B.M. Psaty, 1995; C.D. Furberg, 1995; L.H. Opie, 1995) не цілком обгрунтовано поширились і на інших представників даного класу.

β-Блокатори не завжди дають можливість отримати достатній антиангінальний ефект у пацієнтів зі стабільною стенокардією. Це обумовлено двома причинами:

• недостатньою ефективністю β-блокаторів;
• виникненням при їх прийомі побічних ефектів, у зв'язку з чим доводиться їх відміняти, або немає можливості призначити достатню терапевтичну дозу.

Недостатній ефект β-блокаторів може спостерігатись і тоді, коли у пацієнтів в основі стенокардії лежить вазоспастичний механізм. В останні роки рядом експериментальних і клінічних робіт доведено, що вазоспазм лежить не лише в основі виникнення стенокардії Принцметала, він має місце приблизно у 60% хворих зі стабільною стенокардією. А оскільки β-блокатори в силу своїх патофізіологічних властивостей не впливають на вазоспазм, то фактично більше половини хворих зі стабільними формами стенокардії при призначенні β-блокаторів не мають достатнього клінічного ефекту під час монотерапії препаратами цієї групи. Більше того, у хворих з вазоспастичною стенокардією без наявності фіксованого (органічного) звуження коронарних судин, β-блокатори є неефективними і навіть можуть посилювати явища вазоспазму, у зв'язку з чим вони не повинні призначатись. Навпаки, призначення антагоністів кальцію при стенокардії Принцметала значно зменшує симптоми стенокардії. Зокрема, одне з плацебо контрольованих досліджень (Amlodipin Study 160) продемонструвало, що при прийомі амлодипіну достовірно знижується частота приступів стенокардії і кількість таблеток нітрогліцерину, яку приймає хворий з вазоспастичною стенокардією.

У разі виникнення побічних ефектів при використанні β-блокаторів (загальна слабкість, нездатність виконувати фізичні навантаження, недостатня еректильна функція тощо) терапія може бути доповнена або навіть замінена на інші антиангінальні класи – антагоністи кальцію або нітрати. У випадку необхідності комбінації антагоністів кальцію з β-блокаторами перевагу надають антагоністам кальцію тривалої дії дигідропіридинового ряду, які мають протилежний спектр побічних ефектів: таким чином, препарати ніби «нівелюють» побічні ефекти один одного. Доцільність і ефективність комбінації β-блокаторів з антагоністами кальцію була продемонстрована в ряді багатоцентрових досліджень (IMAGE, TIBET). Зокрема, дослідження TIBET (комбінація атенолола з ніфедипіном) не виявило суттєвих відмінностей в їх ефективності та впливу на віддалений прогноз.

Ще один напрямок застосування антагоністів кальцію при стабільній стенокардії – ті ситуації, коли β-блокатори абсолютно протипоказані до застосування: важка брадикардія; високий ступінь АВ-блокади; важка, нестабільна лівошлуночкова недостатність (навпаки, легка і стабільна серцева недостатність є показом до призначення β-блокаторів). Бронхіальна астма і бронхообструктивні захворювання, важка депресія, захворювання периферичних судин є відносними протипоказаннями до призначення β-блокаторів. У цих випадках препаратами вибору стають антагоністи кальцію. Ряд клінічних досліджень продемонстрував однакову ефективність β-блокаторів і антагоністів кальцію в контролі симптомів стабільної стенокардії, а також у подовженні часу до виникнення ішемії при тестах з навантаженням.

Таким чином, у випадку наявності важких побічних ефектів β-блокаторів, серйозних протипоказань до їх застосування або наявності симптомів стенокардії, незважаючи на їх призначення, повинні призначатись антагоністи кальцію. У свою чергу, при наявності серйозних побічних ефектів антагоністів кальцію, протипоказань до їх застосування або наявності симптомів стенокардії, незважаючи на їх призначення, повинні призначатися нітрати.

Підсумовуючи вищесказане, відзначимо, що до вибору антиангінального препарату першого ряду слід підходити диференційовано. Ці моменти наведено в таблиці.

Серед антагоністів кальцію тривалої дії найбільше переваг і доказів щодо ефективності має амлодипін – на українському ринку він добре відомий лікарям під назвою Нормодипін (амлодипін виробництва Riсhter Gedeon, Угорщина). Нормодипін завдяки тривалості дії здійснює надійний контроль артеріального тиску (АТ) протягом 24 годин, у т.ч. нічної гіпертензії, сприяє попередженню ранкових підйомів АТ. Завдяки поступовому наростанню піку концентрації препарату в крові спостерігається відсутність стимулюючої дії на симпато-адреналову систему, варіабельність АТ. При його застосуванні спостерігається невелика кількість побічних ефектів. Нормодипін має нейтральну дію на ліпіди крові. Одним з позитивних моментів його дії є покращення діастолічної функції лівого шлуночка у хворих з гіпертензією та хворих з ІХС. Додатковими позитивними властивостями слід вважати кардіо-, вазо- і нефропротекцію. Основними механізмами позитивного впливу препаратів цього ряду в пацієнтів з ІХС є антиішемічна дія (коронарна вазодилатація та збільшення постачання кисню, пряма клітинна антиішемічна дія, зменшення реперфузійного пошкодження міокарда); ендотеліальний, антиоксидантний та судинний захисти, а також зменшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка.

Виходячи з указаного вище, нами (В.З. Нетяженко, М.В. Бичко, О.М. Барна, 2003) на базі Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця та Ужгородського державного університету було проведено власне дослідження, метою якого стало вивчення клінічних і гемодинамічних ефектів Нормодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з ІХС зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка. У дослідження було включено 57 хворих з артеріальною гіпертензією та супутньою ІХС (стенокардія напруги ІІ функціонального класу), яким проводили лікування Нормодипіном. У контрольну групу увійшло 20 здорових осіб.

Клінічну ефективність препарату оцінювали за зниженням АТ до цільових рівнів та зменшенням кількості нападів стенокардії на 30% і більше (позитивний антиангінальний ефект). Крім того, вивчали дані навантажувальних стрес-тестів (велоергометрія) і показники гемодинаміки (методом ехокардіографії). Дослідження діастолічної функції серця проводили методом доплерехокардіографії. Досліджувані показники визначали до призначення Нормодипіну та через 10 тижнів після початку прийому препарату. У хворих зі стабільними гемодинамічними показниками призначали лікування Нормодипіном у дозі 5 мг протягом десяти тижнів. При відсутності зниження АТ до цільових рівнів систолічного та діастолічного АТ дозу препарату збільшували з 5 до 10 мг.

Встановлено, що Нормодипіну властива висока антигіпертензивна ефективність зі зниженням рівнів середньодобового систолічного і діастолічного АТ в середньому на 15-20%. Висока клінічна ефективність Нормодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію з ІХС зумовлена позитивними змінами гемодинаміки, що виражаються в нормалізації показників діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Крім того, монотерапія Нормодипіном у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні зі стенокардією протягом 10 тижнів приводить до зменшення числа нападів стенокардії (потреба в нітрогліцерині за тиждень зменшилася більш як у два рази). Ці дані підтверджуються результатами повторного ВЕМ-обстеження, при якому спостерігалося підвищення потужності порогового навантаження і зменшення порогової потреби міокарда в кисні. Було виявлено, що антиангінальна ефективність Нормодипіну не залежить від типу геометрії лівого шлуночка. Спостерігалася краща ефективність препарату у жінок і пацієнтів старшого віку, причому ці дані стосувались як антигіпертензивної, так і антиангінальної активності препарату.

У плані обговорення факту більшої ефективності антагоністів кальцію у жінок варто сказати, що механізм такої відмінності до кінця не встановлений, однак можна виділити декілька моментів:

• статеві відмінності реактивності судин;
• різний метаболізм препаратів у чоловіків та жінок;
• відмінності у фізичній активності та частоті вживання алкоголю;
• фізіологічні властивості естрогенів як антагоністів кальцію, що створює передумови для більш «фізіологічної» дії антагоністів кальцію в жіночій популяції.

Безпечність застосування Нормодипіну підтверджується доброю його переносимістю і тим, що ефекти препарату зареєстровані на фоні практично незміненої частоти серцевих скорочень (без активації симпато-адреналової системи).