Антагонисты кальциевых каналов и проблема нейропротекции

Сердечно-сосудистая патология занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности большинства стран мира. Особо следует подчеркнуть значение цереброваскулярной патологии, составляющей от 30 до 50% всех кардиологических заболеваний [6].

Сосудистые заболевания головного мозга представляют одно из наиболее характерных проявлений возрастзависимой патологии центральной нервной системы (ЦНС). Такие нозологические формы, как хронические нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистая деменция встречаются преимущественно в пожилом и старческом возрасте [6]. Поэтому своевременное и эффективное лечение и профилактика цереброваскулярной патологии является одной из наиболее приоритетных задач отечественной медицины, в первую очередь, неврологии и гериатрии. Кроме того, исключительно важное место в современной неврологии, психиатрии и гериатрии занимают деменции различной природы: нейродегенеративные, сосудистые и смешанные.

Деменции – одно из наиболее распространенных заболеваний в пожилом и старческом возрасте. После 60 лет различные формы психических расстройств наблюдаются примерно у 40-70% населения, почти треть из них составляют деменции, то есть встречаются у 15-20%, этот показатель имеет неуклонную тенденцию к росту [5, 12]. Особенно быстро увеличивается число лиц с деменциями сосудистой этиологии. Вместе с тем, нельзя не отметить и факта «омоложения» клинической манифестации данной патологии. Это объясняется как совершенствованием диагностических критериев (что актуально, например, для болезни Альцгеймера), так и повышением заболеваемости инсультами, атеросклеротической энцефалопатией и другими формами цереброваскулярной патологии в возрасте 50-60 лет. Клинически деменция различного генеза приводит к развитию синдрома слабоумия, проявляющегося резким снижением памяти, особенно краткосрочной, нарушениями повседневной активности, ориентации в пространстве и времени, повышением или снижением двигательной активности и т.д. В дальнейшем развитие вышеупомянутого синдрома становится причиной полной инвалидизации больных.

Нейропротекция как направленное фармакологическое воздействие

В последние годы внимание исследователей и клиницистов все больше привлекает роль фактора хронического стресса как в процессах старения мозга, так и в развитии возрастзависимой сосудистой и нейродегенеративной патологии ЦНС. По современным представлениям, воздействие хронического стрессового фактора любой природы (физической, химической, биологической, социальной) приводит к разнообразным нейрометаболическим нарушениям (ухудшение энергообеспечения нейронов, образование свободных радикалов и гидроперекисей, обладающих повреждающим действием на нейрональные мембраны, нарушения нейромедиаторных и нейротрофических процессов и кровоснабжения мозга и др.) [13, 20]. Обращает на себя внимание известная схожесть возрастных и стрессиндуцированных изменений в мозге, что дает основание говорить о хроническом стрессе, как об одном из важнейших факторов старения мозга и развития возрастзависимой патологии ЦНС [10].

К сожалению, в большинстве случаев устранить причинный фактор хронического стрессорного воздействия не представляется возможным, поэтому ведущую роль в этой ситуации приобретает фармакопрофилактика, направленная на предупреждение или торможение перехода организма из состояния предболезни в болезнь. Именно направленное и своевременное фармакологическое воздействие, способное не только предотвратить реализацию патогенетической цепи формирования конкретных заболеваний ЦНС, но и эффективно влиять на механизмы старения мозга и/или стрессовой реакции, лежащие в их основе, является фундаментом нейропротекторного эффекта. В этом плане особого внимания заслуживает применение нейротропных средств – потенциальных нейропротекторов. Уникальным свойством таких средств является возможность торможения или даже предупреждения нарушений функций мозга, возникающих в результате действия возрастного и/или стрессорного фактора. Наиболее ценной, с клинической точки зрения, перспективой следует назвать предотвращение перехода собственно возрастных, физиологических изменений деятельности ЦНС (начальные стадии атеросклероза мозговых сосудов, мягкие когнитивные или эмоциональные нарушения) в патологические, проявляющиеся клинической картиной конкретного возрастзависимого заболевания: инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, деменции, депрессии и т.д. [ 9, 21 ].

Необходимым условием для реализации нейропротекторного эффекта является комплексное многостороннее политопное действие фармакологического средства. Среди важнейших компонентов такого действия можно выделить следующие:

• антиоксидантный и мембраностабилизирующий;
• ноотропный;
• нейромедиаторный;
• вазотропный.

Выделение данных компонентов обусловлено тем, что нарушения строения и функции нейрональных мембран, образование продуктов свободнорадикального окисления, сдвиги в нейромедиаторном балансе, а также ослабление интеллектуально-мнестических функций и кровоснабжения мозга рассматриваются как ведущие аспекты старения мозга и реализации патологических стрессиндуцированных реакций [3, 9, 15].

Антагонисты кальциевых каналов как потенциальные нейропротекторы

Наиболее актуальной проблемой нейропротекции сегодня остается выбор адекватного инструмента ее реализации. Несмотря на широкий спектр препаратов нейротропного типа действия в современной медицине, реальный выбор лекарственного средства для применения в качестве геро- и стресспротектора в неврологической и психиатрической практике весьма ограничен. Наиболее перспективными в этом плане средствами можно считать антагонисты кальциевых каналов.

Роль кальция в обеспечении деятельности ЦНС достаточно широка и многообразна. Ионы кальция обеспечивают физиологическую регуляцию проведения нервного импульса, участвуя в поддержании трансмембранного электрического потенциала, в осуществлении рецептор-эффекторных реакций (через систему протеинкиназы и кальмодулина), в поддержании оптимального уровня нейропластичности нейронов (способности к адаптации путем активации роста дендритов и образования новых синапсов и т.д.). При этом ведущее значение принадлежит поддержанию физиологического баланса вне- и внутриклеточной концентраций ионов кальция, определяющего полноценность клеточного ответа на различные экзо- и эндогенные воздействия. Упомянутый баланс обеспечивается участием в транспорте ионов кальция через нейрональную мембрану специфических «медленных» ионных каналов, в свою очередь подразделяющихся на каналы, реагирующие на изменение электрического потенциала мембраны; и каналы, связанные со специфическими NMDA-рецепторами, активирующимися возбуждающими нейромедиаторами, в частности глутамато [1, 19].

Особого внимания заслуживает роль кальция в возрастных и стрессиндуцированных изменениях ЦНС.

Одним из наиболее характерных для старения мозга феноменов является увеличение параметров кальциевого тока, связанное с повышением числа активных дигидропиридиновых кальциевых каналов в результате сдвигов в фосфолипидном составе нейрональных мембран [9, 23]. Результатом этого служит увеличение концентрации свободного цитозольного Са²⁺. Избыточный кальциевый ток, направленный внутрь нейронов, своеобразная перегрузка нейронов кальцием в настоящее время рассматриваются как важные механизмы старения мозга, в частности дегенерации нейронов и развития возрастзависимой патологии.

С клинической точки зрения, важнейшим фактором запуска каскада патологических реакций в ЦНС, способствующего повышению внутриклеточной концентрации кальция, является гипоксия вследствие недостаточности мозгового кровотока. Необходимо подчеркнуть, что дефицит кислорода служит только первичным толчком к развитию целого патофизиологического комплекса в тканях мозга, включающего в себя нарушения энергообеспечения клетки, ослабление процессов синтеза белка и т.д.

Нарушение кальциевого гомеостаза в нервных терминалях при старении, в свою очередь, может привести к изменению транспорта нейромедиаторов, в том числе ацетилхолина, катехоламинов, нейротрансмиттерных аминокислот [9, 18]. В итоге, возникает характерный для старения мозга нейромедиаторный дисбаланс, являющийся основой нарушения регуляторных функций ЦНС и формирующий патогенетическую основу развития таких типичных для пожилого и старческого возраста заболеваний, как цереброваскулярная патология, деменции, депрессии и т.д.

Наконец, еще одним механизмом повреждающего действия избыточного кальциевого тока в результате уменьшения содержания фосфолипидов в нейрональных мембранах и действия гипоксии являются активация процессов свободнорадикального окисления и повышение содержания гидроперекисей липидов. Реализация отмеченного механизма приводит к дальнейшей дестабилизации мембран и еще к большему увеличению ионной проницаемости. Так формируется порочный круг, усугубляющий деструктивные процессы в нейронах и способствующий последующему прогрессированию морфо-функциональных нарушений в ЦНС при старении [18, 24].

Таким образом, активация кальциевого мембранного транспорта в ЦНС при старении является пусковым фактором реализации многостороннего комплекса патофизиологических и нейрохимических сдвигов, лежащих в основе возрастных изменений мозга.

Также необходимо отметить, что при хроническом стрессе в качестве одного из наиболее негативных последствий могут рассматриваться повышение мембранного ионного транспорта (в том числе и ионов Са²⁺) и, соответственно, активация реакций свободнорадикального окисления, деструкция нейрональных мембран, развитие нейромедиаторного дисбаланса и др. [9], что еще раз свидетельствует о единстве принципиальных патогенетических путей повреждающего действия старения и стресса на мозг.

Опираясь на приведенные факты и концепции, логично предположить, что одним из наиболее перспективных путей направленной фармакологической коррекции возраст- и стрессиндуцированных изменений в ЦНС может стать блокада избыточного транспорта ионов кальция через нейрональную мембрану. Данный путь позволяет воздействовать на начальный пусковой механизм описанного порочного круга и, следовательно, именно его применение служит наиболее оправданным с точки зрения целевого патогенетического воздействия. Учитывая, что отмеченный механизм нейрональной деструкции «работает» при самых различных формах неврологической и психиатрической патологии, его прерывание может оказаться эффективным способом реализации геро- и стресспротекторного действия. С этих позиций особый интерес представляет группа лекарственных средств – блокаторов кальциевых каналов.

В настоящее время известно свыше десяти препаратов данной группы. Их фармакологические эффекты определяются блокадой мембранных каналов, обеспечивающих поступление ионов кальция внутрь клетки и, в итоге, нормализацией соотношения вне- и внутриклеточного кальция при его нарушениях.

Из всех лекарственных средств – блокаторов кальциевых каналов – только один препарат эффективно проникает в ЦНС и обладает специфической тропностью к церебральным сосудам – нимодипин (Нимотоп). Благодаря уникальному механизму действия и комплексному нейрофармакологическому эффекту Нимотоп занимает совершенно особое положение в современной клинической практике среди других вазотропных, ноотропных и нейропротекторных средств. Отдельного анализа заслуживают его геро- и стресспротекторные перспективы.

Нимотоп – эффективный нейропротектор: возможности и перспективы применения

Нимотоп по химической структуре относится к производным дигидропиридина, а по механизму действия – к блокаторам потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа. Нимотоп, проникая через гемато-энцефалический барьер, избирательно связывается со специфическими дигидропиридиновыми рецепторами, являющимися составной частью кальциевых каналов L-типа [19]. Результатом этого является существенное ограничение поступления ионов кальция внутрь нейронов и, соответственно, снижение внутриклеточной концентрации кальция. Важно отметить, что данные рецепторы локализуются в ЦНС как на нейрональных и глиальных мембранах, так и в сосудистой стенке, что определяет наличие у Нимотопа двойного эффекта – нейротропного и вазотропного действия.

В клинической неврологической и психиатрической практике Нимотоп нашел широкое применение в лечении различных форм нарушения мозгового кровообращения, деменций (сосудистой и болезни Альцгеймера), депрессивных расстройств [1, 4, 8, 14, 21]. В то же время фармакопрофилактический потенциал данного средства оценен еще далеко не в полной мере.

Наиболее очевидна целесообразность применения Нимотопа на этапе предболезни при сосудистой патологии головного мозга. В развитии хронических форм нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, сосудистой деменции в подавляющем большинстве случаев выделяется достаточно длительный период предболезни, характеризующийся незначительно выраженной головной болью, легким головокружением, звоном в ушах и т.д. Этот период связан с начальным этапом гипоксии нейронов, изменением мембранных нейрональных структур вследствие нарушений микроциркуляции в мозге, незначительно выраженными спастическими сосудистыми реакциями, сдвигами в метаболизме клеток эндотелия, то есть с изменениями, характерными для физиологического старения ЦНС и состояния хронического стресса, в генезе которых, как упоминалось, важную роль играет накопление внутриклеточного кальция. Поэтому максимально раннее применение Нимотопа на донозологическом этапе до момента манифестации развернутой клинической картины той или иной формы цереброваскулярной патологии способно эффективно замедлить прогрессирование перечисленных проявлений и, соответственно, существенно отдалить клиническую стадию болезни. Это действие обусловлено наличием в спектре фармакологических эффектов Нимотопа вазотропного эффекта, связанного с влиянием на кальциевые каналы гладкомышечных клеток церебральных сосудов, особенно мелкого и среднего калибра, и проявляющегося предотвращением и/или ликвидацией сосудистого спазма, улучшением микроциркуляции и мозгового кровотока в целом без свойственного многим вазотропным средствам феномена «обкрадывания»; при этом специфическим феноменом является воздействие Нимотопа именно на зоны мозга с начальными нарушениями кровоснабжения, а также с антиатерогенным действием, связанным со стабилизацией мембранных структур эндотелиальных клеток сосудов [2, 4, 7, 11, 16, 17].

Применение Нимотопа может оказаться действенным и при возрастных и стрессиндуцированных нарушениях интеллектуально-мнестических функций (ослабление памяти, внимания, способности к обучению, ухудшение умственной работоспособности) и эмоциональных расстройств (гипотимия), в развитии которых, помимо гипоксического фактора, существенную роль играют первичные изменения нейрональных мембран и нейронального метаболизма в целом, в значительной степени связанные с нарушениями кальциевого гомеостаза.

Механизмы нейропротекторного действия Нимотопа определяются снижением активации перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов, уменьшением нейротоксического действия лактата, ослаблением проявлений феномена эксайтотоксичности, возникающего в результате активации глутаматных рецепторов при гипоксии и стрессе, а также в благотворном влиянии на нарушенные когнитивные и поведенческие расстройства, различные типы памяти и др. за счет активации роста дендритов и образования новых межнейронных связей, то есть улучшения пластических функций нейронов, их адаптационно-компенсаторных возможностей [2, 4, 19].

Сегодня известно благотворное влияние Нимотопа на когнитивные расстройства у постинсультных больных – улучшение памяти, ориентации, познавательных способностей, а также на стабилизацию эмоциональных реакций, рассматривающихся как реальное клиническое подтверждение его нейропротекторных свойств [2, 4, 21]. В то же время возможность реализации упомянутых свойств на доклиническом этапе может оказаться не менее ценной, позволяющей в ряде случаев избежать или отсрочить развитие симптомов слабоумия сосудистой или нейродегенеративной природы.

Наконец, классическим примером нейромедиаторных нарушений при старении является снижение содержания дофамина и ацетилхолина в различных структурах мозга, лежащее в основе развития болезни Альцгеймера (ослабление холинергической медиации), депрессий (катехоламин-холинергический дисбаланс) и других форм патологии [3]. Нейромедиаторное действие Нимотопа проявляется в увеличении содержания дофамина в базальных ганглиях и уменьшении степени снижения содержания ацетилхолина в мозговых структурах при старении [2, 4, 25].

Своевременное фармакопрофилактическое применение Нимотопа может предотвратить прогрессирование нейромедиаторного дисбаланса в ЦНС, ответственного за возникновение неврологической и психиатрической патологии в пожилом и старческом возрасте, и тем самым затормозить трансформацию физиологических возрастных изменений в патологические.

Следует подчеркнуть, что подобное сочетание фармакологических эффектов характерно только для Нимотопа. Это дает серьезные основания рассматривать данный препарат как эффективный нейрогеропротектор, препятствующий развитию возраст- и стрессзависимых изменений в ЦНС и их манифестаций при конкретной патологии.

Разумеется, эта проблема тесно связана с вопросами разработки критериев разграничения физиологического старения от патологического, максимально раннего выявления сдвигов в деятельности мозга при старении или при хронической психотравмирующей ситуации, что, в свою очередь, предполагает дальнейшее развитие института семейных врачей. В данной ситуации накопление отечественного опыта применения Нимотопа в качестве геро- и стресспротектора может способствовать дальнейшим успехам в одном из наиболее перспективных направлений современной медицины – фармакопрофилактике.