Современные тенденции в инсулинотерапии больных сахарным диабетом 1 типа

Среди всех больных сахарным диабетом (СД) в зависимости от характера его течения инсулинотерапия показана в 30-35% случаев. В настоящее время и, видимо, еще в течение 10-15 лет инсулинотерапия для пациентов с СД 1 типа будет оставаться пожизненной и единственным средством сохранения полноценной жизни.

Применение инсулина у больных СД 2 типа может быть временным (при беременности, тяжелых травмах, операциях и др.) или постоянным в виде комбинированной терапии с различными пероральными сахароснижающими препаратами.

Цели инсулинотерапии следующие:

• нормализация обмена глюкозы; идеальными считаются нормализация содержания глюкозы в крови натощак, недопущение после приема пищи избыточного повышения уровня глюкозы, гипергликемии, глюкозурии и гипогликемии; удовлетворительными – ликвидация клинических симптомов диабета, кетоза, избыточной гипергликемии, резко выраженной часто возникающей или недиагностируемой гипогликемии;
• оптимизация диеты и поддержание нормальной массы тела больного;
• нормализация жирового обмена;
• повышение качества жизни, т. е. достижение нормального образа жизни больного;
• профилактика развития или сведение до минимума сосудистых и неврологических осложнений диабета.

Общими показаниями к назначению инсулина больным диабетом являются:

• СД 1 типа;
• кетоацидоз, диабетическая кома;
• значительное похудание;
• возникновение интеркуррентных заболеваний;
• оперативное вмешательство;
• беременность и лактация;
• отсутствие эффекта от других методов лечения.

Разовые и суточные дозы инсулина рассчитывают с учетом уровня гликемии и глюкозурии. При прочих равных условиях особую осторожность следует соблюдать при определении доз инсулина больным с поражениями почек, так как низкие показатели глюкозурии не всегда точно отражают истинный уровень гликемии. Кроме того, почки являются местом деградации (разрушения) инсулина, и при нарушении их функции из-за этих причин снижается потребность в инсулине, поэтому при появлении признаков недостаточности функции почек дозы вводимого инсулина подлежат обязательной коррекции. В противном случае у больного при использовании, казалось бы, обычных для него доз инсулина может развиться выраженная, опасная для жизни гипогликемия.

Чувствительность больных к экзогенному инсулину различна. Так, 1 ЕД подкожно введенного инсулина способствует утилизации от 2 до 5 г глюкозы. При сильном похудании первоначальную суточную дозу инсулина рекомендуется определять из расчета наибольшей чувствительности к нему организма и только при недостаточном гипогликемическом эффекте постепенно увеличивать ее до достижения аглюкозурии и нормогликемии. Например, при суточной глюкозурии 100 г рекомендуется вводить в сутки около 20 ЕД инсулина. Рассчитанную таким образом суточную дозу в зависимости от ее величины распределяют на 2-3 введения. В дальнейшем разовую и суточную дозы корректируют по результатам повторных в течение дня исследований содержания глюкозы в крови и моче. Кровь берут обычно перед каждым приемом пищи и через 1,5-2 ч после еды. В случае необходимости мочу собирают, по меньшей мере, в три порции: две дневные (с 8.00 до 14.00 и с 14.00 до 20.00) и одну ночную (с 20.00 до 8.00 следующего дня).

При четырехкратном введении инсулина его суточная доза должна быть распределена следующим образом: перед завтраком – 35%, перед обедом – 25%, перед ужином – 30% и перед сном (в 23.00) – 10% суточной дозы.

Первоначальные дозы инсулина можно ориентировочно определить по уровню глюкозы в крови, при гликемии свыше 8,33 ммоль/л на каждые последующие 0,22 ммоль/л рекомендуется вводить 1 ЕД простого (короткого действия) инсулина каждые 6-8 ч.

Больным с вновь выявленным СД 1 типа назначают инсулин в дозе 0,5 ЕД/кг в сутки; в период ремиссии (так называемого медового месяца) – 0,4 ЕД/кг, а пациентам с неудовлетворительной компенсацией диабета – до 0,7-0,8 ЕД/кг в сутки; суточная доза инсулина более 1 ЕД/кг в сутки, как правило, свидетельствует о передозировке инсулина, за исключением III триместра беременности и пубертатного периода, когда для поддержания углеводного обмена требуются повышенные дозы инсулина.

Вследствие плохого всасывания и частичного разрушения инсулина в месте инъекции не следует вводить за один раз больше 30 ЕД. Обычно простой инсулин вводят подкожно, предварительно хорошо массируя место инъекции для улучшения всасывания, пищу принимают не позже чем через 30 мин после введения инсулина. При применении аналогов инсулина ультракороткого действия прием пищи можно совмещать с инъекцией или с разницей во времени не более 10-15 мин. Рекомендуется ежедневно менять место введения инсулина.

Суточную дозу инсулина необходимо распределить так, чтобы 2/3 дозы составлял инсулин, действие которого приходится на дневные часы, 1/3 – действующий в ночное время. При переходе с простого инсулина на инсулин короткого или ультракороткого и средней продолжительности действия суточная доза инсулина пролонгированного действия всегда должна быть меньше примерно на 1/3 или 1/4 по отношению к простому инсулину.

Приступая к инсулинотерапии, препараты инсулина подбирают с учетом достижения более физиологических соотношений между колебаниями гликемии на протяжении суток и уровнем инсулина в крови. У практически здорового человека постпрандиальное повышение уровня глюкозы в плазме крови совпадает по времени с пиками гиперинсулинемии.

Применяемые с 1922 г. по настоящее время препараты инсулина схематически можно разделить на следующие генерации, или поколения:

• препараты инсулинов короткого действия, получаемые из поджелудочных желез животных и разработанные на основе кристаллического инсулина препаратов пролонгированного действия со степенью очистки 10 000 ррm (количество молекул проинсулина на 1 млн молекул инсулина) – I генерация;
• монопиковые и улучшенные монопиковые инсулины промышленного производства со степенью очистки 2000 и 50-500 ррm соответственно – II генерация;
• высокоочищенные или монокомпонентные препараты инсулина со степенью очистки менее 10 ррm (некоторые фирмы производят монокомпонентные препараты инсулинов, в которых количество проинсулина не превышает 1 ррm) – III генерация;
• полусинтетические и генноинженерные субстанции инсулина человека промышленного производства и получение из них препаратов инсулина человека – IV генерация;
• аналоги инсулина и препаратов ультракороткого и пролонгированного действия – V генерация.

Препараты инсулина, применяемые в настоящее время в Украине (схема), отличаются видовой принадлежностью (инсулины свиньи и человека), длительностью действия (ультракороткого, короткого и пролонгированного), рН раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов, пролонгаторами и концентрацией инсулина – 40 и 100 ЕД в 1 мл.

Таким образом, современная медицина в настоящее время располагает большим набором препаратов инсулина человека и его аналогов, с помощью которых возможно поддержание компенсации углеводного обмена на протяжении длительного периода, что позволяет повысить качество жизни больных диабетом, отсрочить появление сосудистых осложнений и замедлить скорость их прогрессирования.

Характеристика препаратов инсулинов, применяемых в настоящее время, представлена в таблице.

При наличии такого большого выбора различных препаратов инсулина у практического врача часто возникают вопросы: какому из препаратов следует отдать предпочтение и почему?

Более 80 лет прошло с момента первого применения инсулина для лечения СД 1 типа, которое действительно произвело переворот в судьбе больных, спасло их от диабетического кетоацидоза и комы, которые были причинами смерти через незначительное время после манифестации диабета. Несмотря на многообразие препаратов инсулина их применение, с физиологической точки зрения, не соответствует всем критериям заместительной терапии.

Если у здорового человека уровень инсулина в крови быстро повышается в ответ на прием пищи и постпрандиальную гипергликемию, то у больного СД 1 типа после подкожного введения инсулина его уровень в крови обусловлен скоростью абсорбции из подкожного депо, которая определяется временем, необходимым для диссоциации гексамера (естественная кристаллическая форма инсулина) в ди- и мономеры, в виде которых инсулин абсорбируется из подкожного депо в кровоток.

У больных, получающих инсулинотерапию, сохраняется гипергликемия, в частности в постпрандиальном периоде, периодически возникают гипогликемические состояния, вызванные избытком инсулина в крови, особенно при сознательном или вынужденном голодании. Перечисленные ситуации часто встречаются в клинической практике при применении традиционных препаратов инсулина, даже генноинженерных инсулинов человека.

Именно этим и объясняется разработка таких препаратов (аналогов) инсулина, которые могут более эффективно нивелировать метаболические нарушения, имеющиеся у больного СД при применении экзогенного инсулина, при отсутствии собственной секреции инсулина, которая, как известно, синхронизирована по времени с уровнем глюкозы в крови.

Определенным успехом в синхронизации постпрандиального уровня глюкозы в крови и пиком действия парентерально вводимого инсулина стало клиническое применение с 1996 г. аналога инсулина лизпро (хумалог), молекула которого структурно отличается от молекулы естественного инсулина. В естественном инсулине человека в 28-м положении В-цепи локализуется аминокислота пролин, а в 29-м – лизин. В структуре аналога инсулина лизпро эти аминокислоты «переставлены», т. е. в 28-м положении локализуется лизин, в 29-м – пролин. От этого происходит название аналога – инсулин лизпро. «Перестройка» молекулы инсулина привела к изменению его биологических свойств, при подкожном введении которого начало действия укорачивается по сравнению с естественным инсулином короткого действия.

Гипогликемический эффект инсулина лизпро начинается через 15 мин после введения, его длительность меньше, чем инсулина человека короткого действия. Это связано с тем, что традиционные препараты инсулина короткого действия представляют собой равновесную смесь мономера и ковалентно связанных между собой димеров, тетрамеров и гексамеров, каждый из которых содержит два иона цинка. В циркуляции инсулин представлен только в виде мономеров, которые являются биологически активной формой, поэтому от момента инъекции инсулина до начала его действия необходимо время для диссоциации тетра- и гексамеров до мономеров. Инсулин лизпро состоит в основном из мономеров, в связи с этим от его инъекции до начала действия требуется небольшой отрезок времени.

Через несколько лет после начала применения инсулина лизпро был разработан новый оригинальный аналог инсулина, в котором в 28-м положении В-цепи аминокислота пролин заменена отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислотой, что послужило основанием для его названия – инсулин аспарт.

Наличие отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислоты препятствует образованию стабильных гексамеров и способствует быстрому всасыванию молекул инсулина из места инъекции в виде мономеров. Исследования показали, что инсулин аспарт (новорапид) сохраняет полную биологическую активность человеческого инсулина, при его применении у больных СД 1 типа уровень постпрандиального содержания глюкозы в крови достоверно ниже, чем при использовании препаратов инсулина человека короткого действия.

Эти различия четко выражены как в первые 6 мес применения препаратов, так и через 12, 24 и 36 мес непрерывного использования, что свидетельствует о более физиологическом влиянии инсулина аспарта на утилизацию глюкозы в течение длительного времени. Данные S. Amiel и соавт. (2001) также свидетельствуют о лучшей компенсации углеводного обмена (по содержанию гликогемоглобина на протяжении 36 мес) на фоне применения аналога инсулина аспарта, по сравнению с генноинженерным инсулином короткого действия. Влияние инсулина аспарта на постпрандиальный уровень глюкозы более оптимально для больных, чем других препаратов инсулина короткого действия. Изучение фармакокинетических свойств инсулина аспарта показало, что он быстрее абсорбируется из места инъекции (живот, дельтовидная мышца, переднебоковая область бедра), пик концентрации в крови у него более высок, чем у инсулина человека короткого действия. Скорость абсорбции и сахароснижающее действие инсулина аспарта не зависят от места введения. Таким образом, подкожное введение инсулина аспарта вызывает более быстрый и интенсивный максимальный эффект, чем инсулина человека короткого действия. Эти качества препарата позволяют рекомендовать его введение во время приема пищи, особенно больным с поздней постпрандиальной гипогликемией.

Эффективность и безопасность применения инсулина аспарта изучена R.G. Bretzel и соавт. (2004) у 231 больного СД 2 типа. Обследованные пациенты после рандомизации были разделены на три группы, которые получали терапию инсулином аспарт, инсулином человека короткого действия и инсулином человека комбинированного действия. Проведенное исследование показало, что более выраженная компенсация углеводного обмена отмечалась у больных при терапии инсулином аспарт.

Препараты ультракороткого действия также достоверно уменьшают частоту гипогликемических реакций, особенно ночью, что является дополнительным аргументом в их пользу по сравнению с препаратами инсулина человека короткого действия. Полученные при клиническом применении аналогов инсулина данные об их влиянии на компенсацию углеводного обмена свидетельствуют о преимуществах препаратов инсулина ультракороткого действия перед препаратами инсулина человека короткого действия.

Инсулин глюлизин (эпайдра) – аналог инсулина ультракороткого действия, полученный методом с использованием рекомбинантной ДНК-технологии. Эпайдра – аналог инсулина человека, в молекуле которого в положении 29-м В-цепи аминокислота лизин заменена глутаминовой кислотой, в положении 3-м той же цепи аминокислота аспарагин – лизином. Изучение фармакодинамики инсулина глюлизина с применением эугликемической клэмп-методики, проведенной на собаках с нормальным углеводным обменом, показало, что скорость всасывания инсулина глюлизина, начало и пик действия практически идентичны указанным параметрам инсулина лизпро, но отличаются от фармакодинамического профиля инсулина человека короткого действия [U. Werner et al., 2003].

Таким образом, в распоряжении врачей в настоящее время имеются три препарата инсулина ультракороткого действия: новорапид, эпайдра и хумалог, которые имеют преимущества перед инсулинами короткого действия и позволяют значительно улучшить постпрандиальную гипергликемию, а следовательно, приблизить компенсацию и состояние углеводного обмена у больных СД к показателям, характерным для здорового человека.

Длительность действия аналогов инсулина или препаратов инсулина ультракороткого действия меньше, чем у препаратов инсулина человека короткого действия, но максимальный эффект действия совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Чем же обусловлено различие в скорости начала действия инсулина короткого действия и аналога инсулина ультракороткого действия?

Известно, что естественный инсулин как в бета-клетках островков поджелудочной железы, так и в растворе инсулина короткого действия присутствует в виде гексамеров. При парентеральном введении препаратов инсулина происходит вначале диссоциация гексамеров до димеров и мономеров, в виде которых инсулин всасывается в межклеточную жидкость и кровь, достигая клеток-мишеней, где он и оказывает свое биологическое действие. Быстродействующие аналоги инсулина человека или препараты ультракороткого действия имеют сниженную способность к образованию димеров и гексамеров, т. е. большая часть молекул аналогов инсулина начинает всасываться в виде мономеров из подкожной клетчатки сразу после инъекции, создавая в течение короткого времени концентрации, достаточные для оказания биологического действия.

У детей метаболизм и фармакокинетика препаратов – аналогов инсулина – имеют определенные отличия, что диктует в некоторых случаях необходимость вводить инъекцию новорапида или хумалога не перед едой, а сразу после приема пищи.

Инсулин детемир (левемир) – растворимый аналог инсулина средней продолжительности действия, имеющий нейтральный показатель рН. Детемир является ацетилированным производным инсулина человека и обладает продленным эффектом биологического действия. Механизм пролонгированного действия инсулина детемир обеспечивается образованием комплексов гексамеров инсулина с альбумином. Инсулин детемир в инъекционном растворе представлен в виде гексамеров, которые образуют агрегатные состояния с цепью С-14 жирных кислот. После подкожного введения инсулина детемира происходит его связывание в месте инъекции с молекулами интерстициального альбумина. В последующем в виде мономеров инсулин детемир медленно высвобождается из образовавшегося комплекса и абсорбируется в кровь, где мономеры инсулина детемира связываются с альбумином, пролонгируя тем самым распределение инсулина в тканях. В плазме крови около 98% инсулина детемира находится в комплексной связи с альбумином, такая его форма является биологически неактивной. Достигнув ткани-мишени, инсулин детемир в виде мономера поступает из капилляра в межклеточную жидкость, где повторно комплексируется с альбумином, являясь дополнительным фактором удлинения его биологического действия. Свободная часть инсулина детемира взаимодействует с инсулиновыми рецепторами, что является, как известно, началом многоэтапного механизма действия инсулина.

Многоцентровые исследования по сравнительной оценке эффективности инсулина детемира и НПХ (в качестве инсулина короткого действия применяли инсулин аспарт), проведенные у 448 больных СД 1 типа в течение 6 мес в 46 центрах пяти европейских стран, показали уменьшение в течение суток на 22% риска развития гипогликемии (р < 0,05), в ночное время – на 34% (р < 0,005), снижение уровня гликемии натощак (р < 0,001), более выраженное снижение гликозилированного гемоглобина в группе больных, получавших детемир (-0,76 ммоль/л; р = 0,097) [P. Vague et al., 2003]. Кроме того, у пациентов, принимавших инсулин детемир, наблюдалось достоверное снижение массы тела (р < 0,001). По данным Т. Pieber и соавт. (2002), длительность действия инсулина детемира зависит от вводимой дозы, а вариабельность продолжительности действия значительно ниже по сравнению с инсулином НПХ.

Сравнивая биологическое влияние инсулина детемира и НПХ (компенсацию диабета, риск развития гипогликемии, массу тела на протяжении 6 мес) у 747 больных СД 1 типа, D. Russell-Jones и соавт. (2002) установили, что у больных на фоне терапии инсулином детемиром лучше компенсируется углеводный обмен по сравнению с инсулином НПХ, снижается риск развития ночных гипогликемий, становится более предсказуемым содержание глюкозы в плазме крови натощак в течение наблюдаемого периода.

Применение инсулина детемира у 400 пациентов СД 1 типа в течение 16 нед показало более выраженное снижение гликемии и меньшую вариабельность ответа по сравнению с инсулином НПХ [T. Pieber et al., 2003]. Авторы исследования указывают, что инсулин детемир можно применять перед завтраком и обедом или утром и на ночь при практически одинаковых показателях уровня глюкозы в крови. Более того, при лечении инсулином детемиром 408 больных СД 1 типа в течение 16 нед P.D. Home и соавт. (2003) отметили достоверную более низкую прибавку массы тела, чем при назначении инсулина НПХ. Снижение риска развития гипогликемии на фоне терапии инсулином детемиром позволяет использовать более гибкие схемы его применения.

Инсулин детемир достоверно снижает частоту ночных гипогликемий, что наглядно показано в многоцентровом исследовании по изучению эффективности терапии детемиром в сравнении с инсулином НПХ, проводимой у 308 больных СД 1 типа в течение 12 мес [I. De Leeuw et al., 2002]. Если контроль гликемии и уровень HbA1c в крови незначительно различались у пациентов, получавших терапию инсулином детемиром (212 больных) и инсулином НПХ (96), то риск развития ночных гипогликемий (с 23.00 до 6.00 часов утра) был на 32% (р = 0,016) ниже у лиц, получавших инсулин детемир.

Изучение фармакокинетики инсулина детемира у больных с нарушенной функцией печени и почек свидетельствует о том, что указанная патология достоверно не влияет на скорость всасывания и деградации инсулина, тем не менее, пациентам с СД при наличии печеночной и почечной недостаточности терапию инсулином детемиром следует назначать с небольших доз, а в последующем необходимо с помощью титрации подобрать адекватные дозы [L.V. Jacobsen et al., 2002].

Инсулин гларгин (лантус) – растворимый аналог инсулина человека длительного действия, он является биосинтетическим аналогом инсулина с более продолжительным действием, чем инсулин НПХ. Структура молекулы инсулина гларгина отличается от инсулина человека тем, что в положении А21 глицин замещен аспарагином и дополнительно два остатка аргинина локализуются на NН2-терминальном конце В-цепи. Эти изменения в структуре молекулы инсулина сдвигают изоэлектрическую точку в более кислое значение рН – от 5,4 (естественный инсулин человека) до 6,7, поэтому инсулин гларгин менее растворим при нейтральном значении рН. Препарат представляет собой прозрачный раствор с кислым значением рН, после подкожного введения происходит нейтрализация раствора, образуются микропреципитаты, из которых постепенно, в течение 24 ч, происходит абсорбция инсулина. В связи с этим инсулин гларгин нельзя использовать для приготовления препаратов инсулина комбинированного действия, так как при смешивании с препаратами короткого действия, которые имеют нейтральное значение рН, будут происходить указанные выше изменения.

М. Lepore и соавт. (1999) изучали фармакокинетику гларгина и НПХ инсулина у 20 больных СД 1 типа. Оказалось, что начало действия инсулина гларгина более позднее (через 1,1 против 0,71 ч), длительность действия более продолжительная (22,8 против 13,8 ч), у него нет пика действия, т. е. имеется плато, начиная с 4-го часа после инъекции до 24 ч. В другом исследовании на 15 здоровых добровольцах также было подтверждено отсутствие пика действия инсулина гларгина [R. Linkeschowa et al., 1999].

Дополнительные исследования, проведенные М. Lepore и соавт. (2000), показали, что у инсулина продленного действия НПХ пик действия наступает через 4-6 ч после введения, длительность действия составляет около 14 ч, тогда как у аналога инсулина гларгина – более 24 ч. После подкожного введения начало его действия наступает через 1-1,5 ч; средняя продолжительность – 24 ч, максимальная – до 29 ч. При однократном в течение суток введении инсулина гларгина устойчивая средняя концентрация инсулина в крови достигается через 2-4 суток от начала применения.

В одном из первых исследований с применением инсулина гларгина у больных СД 1 типа было установлено, что при одинаковом уровне гликозилированного гемоглобина снижение гликемии натощак достоверно более выражено на фоне приема лантуса в качестве базального инсулина, чем НПХ [P. Raskin et al., 2000]. Кроме того, при использовании инсулина гларгина прибавка массы тела составила 0,12 кг, НПХ инсулина – 0,54 кг. Риск развития гипогликемии у больных, получавших инсулин гларгин, достоверно ниже, чем у лечившихся инсулином НПХ [Т. Pieber et al., 2000; R.E. Ratner et al., 2000].

P. Kurtzhals и соавт. (2000) изучали корреляционные взаимоотношения между связыванием инсулина или его аналогов с инсулиновыми рецепторами, а также их метаболическую и митогенную активность. Физиологические, метаболические эффекты и митогенную активность аналогов инсулина in vitro оценивали по следующим параметрам:

• взаимодействие с рецептором к инсулину (аффинность и скорость диссоциации с рецептором);
• аффинность и комплексирование с рецептором к ИФР-1;
• митогенная активность, или митогенный потенциал.

Изучение комплексирования инсулина или его аналогов проводили на клетках гепатомы и остеосаркомы человека, а митогенной активности – на клетках яичника китайского хомячка. Чаще всего свойства аналогов инсулина оценивают по следующим показателям.

Метаболическая активность соединений коррелирует с аффинностью к рецепторам инсулина, а митогенная – с аффинностью к рецепторам ИФР-1 и скоростью диссоциации с инсулиновыми рецепторами, причем митогенная активность имеет более выраженную корреляцию с аффинностью к рецепторам ИФР-1, чем со скоростью диссоциации с инсулиновыми рецепторами.

Ультракороткие аналоги инсулина по многим параметрам близки к инсулину человека, за исключением умеренно повышенной аффинности хумулина к рецепторам ИФР-1, тогда как аналоги инсулина продленного действия значительно отличаются от показателей инсулина человека; у инсулина гларгина отмечается почти 6-8-кратное увеличение аффинности к рецептору ИФР-1 по сравнению с инсулином человека; у инсулина детемира митогенная активность ниже, чем у инсулина человека; инсулин гларгин не обладает повышенной митогенной активностью по сравнению с другими препаратами инсулина. Улучшая компенсацию углеводного обмена у больных СД на протяжении длительного времени, инсулин гларгин может способствовать снижению частоты развития или прогрессирования сосудистых осложнений СД. Аналоги инсулина, применяемые в клинической практике, показали явные преимущества в компенсации углеводного обмена у больных СД по сравнению с инсулинами человека. К настоящему времени они использовались у незначительного количества больных и в течение ограниченного времени. Длительное их клиническое применение у больных СД – не менее 7-9 лет – позволит более четко ответить на поставленные вопросы: обладают ли аналоги инсулина более выраженной митогенной активностью по сравнению с препаратами инсулина человека, и в какой степени это действие присуще различным аналогам инсулина?

В том случае, если больные ранее лечились инсулиновыми препаратами НПХ, то доза инсулина гларгина должна составлять 70-80% суточной дозы НПХ. При необходимости снижения дозы инсулина базального действия можно компенсировать за счет инсулина короткого или ультракороткого действия, а в последующем (через 4 дня терапии лантусом) дозу подбирают индивидуально с учетом показателей компенсации углеводного обмена. Если больным делали одну инъекцию инсулина НПХ, то переходить на лечение инсулином гларгином следует в эквивалентной дозе, а затем ее индивидуально титровать, ориентируясь на показатели гликемии натощак.

Разработка и клиническое применение аналогов инсулина продленного действия меняют качество жизни больных диабетом, приближают содержание базального уровня инсулина в плазме крови пациентов к показателям у здорового человека. У практически здорового человека секреция инсулина поджелудочной железой осуществляется в виде базальной секреции со скоростью 1-2 ЕД/ч и пиковой секреции инсулина в ответ на постпрандиальное повышение глюкозы в сыворотке крови.

В связи с наличием на отечественном рынке препаратов инсулина различных фирм использовать препараты короткого действия и средней продолжительности одновременно можно только в том случае, если они производятся одной и той же фирмой, так как фирмы используют в препаратах инсулина в качестве консервантов и других обязательных компонентов разные добавки, которые могут интерферировать друг с другом и оказывать нежелательное воздействие на организм больного.

До настоящего времени в Украине применяли препараты инсулина во флаконах с концентрацией 40 ЕД в 1 мл, в 1997 г. Всемирная диабетическая федерация (IDF) обратилась к ведущим фармацевтическим компаниям – производителям инсулина и национальным диабетическим ассоциациям и федерациям с рекомендацией перейти в ближайшие годы на использование единой формы препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД/мл. Данная инициатива поддержана и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Необходимо отметить, что еще в 80-е годы США и Великобритания первыми перешли на применение препаратов инсулина в указанной концентрации. В 1987 г. к ним присоединилась Швеция, в 2000 г. – Италия и Франция, в 2001 г. – Испания, в 2002 г. – Австрия, Япония и другие страны. В Украине в последние годы проведены клинические исследования по применению препаратов инсулина человека с концентрацией 100 ЕД/мл как в картриджах (пенфилл), так и во флаконах, которые показали безопасность и эффективность препаратов инсулина в концентрациях 100 ЕД/мл. Кроме того, инсулин во флаконе с концентрацией 100 ЕД/мл имеет следующие преимущества:

• в связи с увеличением концентрации уменьшается вводимый объем раствора, что, как установлено в исследованиях, снижает инъекционную болезненность;
• единый стандарт концентрации инсулина в разных странах способствует безопасности пациентов при поездках и путешествиях;
• широкая доступность единых шприцов (100 ЕД) решает проблему временных инъекций инсулина из картриджей при поломке шприц-ручки.

Выделяют следующие режимы инсулинотерапии.

1. Традиционный режим:
   • инсулин короткого действия – перед завтраком и ужином;
   • инсулин средней продолжительности – перед завтраком и ужином – в настоящее время применяют нечасто.
2. Интенсивная инсулинотерапия, или режим многократных инъекций:
   • инсулин ультракороткого действия – новорапид (эпайдра или хумалог) перед завтраком, обедом, ужином; перед сном – инсулин НПХ; инсулины типа НПХ можно с успехом заменить аналогами инсулина пролонгированного действия (лантус или левемир);
   • новорапид – перед завтраком, обедом, ужином; инсулин НПХ – перед завтраком и ужином;
   • постоянная инфузия инсулина с помощью помпы.

В клинической практике используют препараты инсулина человека в виде готовых смесей в картриджах (пенфилл) и флаконах: хумодар К25, фармасулин 30/70, микстард 30 НМ, хумулин М3. На основе аналогов инсулина или инсулинов ультракороткого действия успешно разработаны и применяются препараты бифазного или комбинированного действия: новомикс 30 (30% инсулина аспарта и 70% – протаминированного инсулина аспарта).

Практика показывает, что интенсивная инсулиновая терапия позволяет достичь компенсации диабета на протяжении длительного времени, а это – непременное условие профилактики поздних сосудистых осложнений диабета.

В связи с этим огромное значение для практики инсулинотерапии и лечения больных диабетом имело исследование DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial – Исследование по изучению контроля сахарного диабета и частоты его осложнений). Оно проводилось почти десять лет под эгидой Американской диабетической ассоциации, его результаты опубликованы в 1993 г. (DCCT Research Group, 1993). В исследование были включены 1 441 больной, причем 1 422 (98%) успешно закончили весь цикл интенсивной инсулиновой терапии (около десяти лет) и прошли тщательное обследование на протяжении этого времени. Для проведения интенсивной инсулиновой терапии пациентам назначали многократные инъекции инсулина или применяли инсулиновые дозаторы. Все больные были разделены на две группы: получающие обычную инсулиновую терапию (двукратное введение препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия) и интенсивную инсулиновую терапию. Среднесуточное содержание глюкозы в крови в 1-й группе больных составило 12,8 ± 3,1 ммоль/л, во 2-й группе – 8,6 ± 1,7 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина – 9 и 7% соответственно. У 44% больных 2-й группы удалось достичь нормальных показателей (4-6%) гликозилированного гемоглобина, однако не у всех пациентов нормализовались уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, частота поздних осложнений в группах была разительной. Риск развития ретинопатии (первичная профилактика ретинопатии) у больных, получавших интенсивную инсулинотерапию, снизился и составил около 76%, риск прогрессирования ретинопатии (вторичная профилактика ретинопатии) – на 54%, микроальбуминурии (40 мг/сут или более) – на 39%, альбуминурии (больше 300 мг/сут) – на 54% и клинической невропатии – на 60%. Следует подчеркнуть, что контроль компенсации углеводного обмена проводили ежедневно (4-6 раз в день) мониторированием гликемии и ежемесячно определяли уровень гликозилированного гемоглобина.

Исследование позволило установить, что в настоящее время, когда патогенез сосудистых осложнений диабета полностью не расшифрован, основным профилактическим мероприятием для предупреждения сосудистых осложнений является достижение стойкой компенсации диабета на протяжении длительного времени.

Компенсация углеводного обмена у больных СД в течение суток, как показали многочисленные исследования, зависит от уровня базальной гликемии, или гликемии натощак, которая должна соответствовать критериям компенсации диабета. Непомерно высокая гипергликемия натощак связана со следующими факторами:

• недостаточной дозой инсулина короткого или пролонгированного действия, применяемого на ночь;
• наличием синдрома зари, или рассвета, т. е. повышением утренней гипергликемии в 6-9 часов;
• наличием синдрома Сомоджи, или синдрома хронической передозировки инсулина, что объясняется передозировкой инсулина ночного действия, приводящей к гипогликемии в 2-3 часа ночи.

Компенсаторной реакцией на гипогликемию была значительная секреция контринсулиновых гормонов, обусловливающая гипергликемию.

Для ликвидации утренней гипергликемии, вызванной недостаточной дозой инсулина ночного действия, необходимо увеличить дозу инсулина короткого действия, изменить время его введения или повысить дозу препаратов инсулина пролонгированного действия, биологический эффект которых приходится на часы посталиментарной (постабсорбционной) гипергликемии, связанной с приемом пищи во время ужина.

В 1959 г. М. Somogyi установил, что сравнительно часто гипергликемия у больных СД обусловлена не недостаточностью дозы инсулина, вводимого в вечернее время (перед ужином), а его передозировкой. При введении в этот период повышенных доз инсулина у больных в ночное время развивается явная или скрытая гипогликемия, которая становится стимулятором секреции контринсулиновых гормонов, в основном глюкагона, кортизола и СТГ, способствующих повышению образования посредством процесса глюконеогенеза и выходу в кровь глюкозы (гипергликемии), а также повышению инсулинорезистентности. Такая «рикошетная» гипергликемия наблюдается между 5 и 9 часами утра (синдром Сомоджи), и неправильная интерпретация ее врачом приводит к развитию частого осложнения инсулинотерапии – синдрома хронической передозировки инсулина. Тактика врача при этом синдроме должна быть направлена на уменьшение дозы вводимого перед ужином инсулина или смещение времени введения инсулина средней продолжительности (инсулин вводят не перед ужином, а позже – в 22 или 23 часа).

Таким образом, основной целью лечения инсулином является стабильная компенсация диабета. Имеющиеся в распоряжении эндокринологов разные виды и типы препаратов инсулина обеспечивают широкую возможность выбора оптимальных схем инсулинотерапии, максимальной индивидуализации проводимого лечения, чтобы достигать стойкой и длительной компенсации заболевания, предотвращать развитие острых и хронических осложнений.