Сахароснижающие препараты в лечении больных сахарным диабетом 2 типа

В последние годы в большинстве стран мира наблюдается неуклонная тенденция к росту числа больных, страдающих сахарным диабетом, увеличение его заболеваемости и распространенности происходит в основном за счет числа пациентов с диабетом 2 типа, который отмечается у 90-95% больных.

В настоящее время установлено, что в основе развития сахарного диабета 2 типа лежит относительная инсулиновая недостаточность, возникающая при наличии у пациента двух сочетанных фундаментальных патофизиологических нарушений: снижения чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентности) и ухудшения функционирования инсулярного аппарата бета-клеток поджелудочной железы (De Fronzo, 1998). Выраженность и вклад каждого из этих патогенетических механизмов в этиологию и патогенез сахарного диабета 2 типа различны и зависят, прежде всего, от наличия или отсутствия ожирения и ряда других факторов.

Во многочисленных клинических и эпидемиологических исследованиях убедительно доказано, что хроническая гипергликемия – не только главное проявление болезни, составляющее основу для постановки диагноза, но и важнейший патогенетический фактор развития практически всех осложнений заболевания: микро- и макроангиопатий, нейропатий. Вместе с тем длительная гипергликемия ведет к дальнейшему ухудшению функционирования бета-клеток поджелудочной железы, способствуя, тем самым, прогрессированию течения заболевания путем формирования феномена «глюкозотоксичности».

Исходя из этого, адекватная сахароснижающая терапия позволяет не только уменьшить показатели гликемии, достичь компенсации сахарного диабета, устранить клинические проявления болезни, обусловленные гипергликемией, но и разорвать «порочный круг», вызванный феноменом «глюкозотоксичности», улучшить течение заболевания, и, что самое важное, существенно снизить риск развития хронических осложнений.

При выборе адекватных подходов сахароснижающей терапии следует, по мере возможности, учитывать этиологические и патогенетические механизмы развития сахарного диабета 2 типа.

Убедительные доказательства эффективности сахароснижающей терапии подтверждены в исследовании UKPDS, продолжавшемся более десяти лет в Великобритании и включавшем более 5 тысяч пациентов с диабетом 2 типа. В исследовании выявлено, что у больных, находившихся на интенсивной сахароснижающей терапии, при уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина с 7,9 до 7,0% было достигнуто снижение всех осложнений сахарного диабета – на 12%, микрососудистых осложнений – на 25%, инфаркта миокарда – на 16%, необходимости удаления катаракты – на 24%, ретинопатии (через 12 лет наблюдения) – на 21% (UKPDS Study Group, 1998).

Общепризнанным требованием при проведении сахароснижающей терапии у больных диабетом является необходимость поддержания показателей гликемии, максимально приближенных к нормальным значениям. Так, показатель гликозилированного гемоглобина не должен превышать 7,0%, гликемии натощак – в пределах 5,0-7,2 ммоль/л, глюкозы крови после еды (через 1-2 часа) – не выше 10 ммоль/л (ADA, 2005).

Согласно современным подходам к терапии сахарного диабета 2 типа, в начале терапии заболевания (в случаях, когда гипергликемия проявляется не очень высокими значениями (до 14-15 ммоль/л), а глюкозурия – отрицательной реакцией мочи на ацетон) рекомендуется придерживаться следующего алгоритма: в течение трех месяцев пациенту следует изменить режим питания и физической активности: уменьшить энергетическую ценность пищи, потребление рафинированных углеводов, достичь снижения массы тела у лиц с ожирением, систематически заниматься физическими упражнениями (например, ходьбой в течение 30 минут в день). Если подобные меры не позволяют достичь удовлетворительных показателей гликемии, следует назначать сахароснижающие средства на фоне диетотерапии. Медикаментозная терапия ни в коей мере не заменяет указанных немедикаментозных средств лечения.

При назначении сахароснижающих препаратов больным сахарным диабетом 2 типа необходимо учитывать ряд факторов, таких как возраст, пол, масса тела. Если диабет развился в возрасте 40-50 лет, то этим пациентам, у которых еще длительный предполагаемый период жизни, необходимо более строго поддерживать компенсацию диабета, чем лицам пожилого и старческого возраста, принимая во внимание то обстоятельство, что осложнения диабета обычно развиваются в течение нескольких лет. При лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны. Больным с избыточной массой тела необходимо использовать средства, не способствующие дальнейшей прибавке веса. Кроме того, всегда нужно помнить, что при определении иммунологических маркеров диабета у 10-15% пациентов с клиническим диагнозом сахарного диабета 2 типа определяется высокий титр антител, характерных для диабета 1 типа (на самом деле, у таких лиц развивается в дальнейшем сахарный диабет 1 типа), что, естественно, обусловливает нечувствительность этих пациентов ко всем видам терапии, кроме инсулина. Важно отметить, что возраст манифестации сахарного диабета не является основным признаком, определяющим тип заболевания, в ряде случаев у лиц среднего и пожилого возраста диабет протекает как 1 тип заболевания, и, естественно, требует назначения инсулинотерапии в самом начале лечения. При сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма опасной для них. Сахароснижающие таблетированные препараты противопоказаны также лицам с кетоацидозом.

В настоящее время для лечения диабета применяют следующие группы медикаментозных сахароснижающих средств:

• производные сульфонилмочевины;
• средства, воздействующие на постпрандиальную гликемию (глиниды);
• бигуаниды;
• ингибиторы альфа-глюкозидазы;
• препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину;
• инсулин.

Препараты каждой из указанных групп имеют свои показания и противопоказания к назначению.

В основе сахароснижающего действия производных сульфонилмочевины лежит усиление выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы путем воздействия на специальные рецепторы, находящиеся на этих клетках. В результате такого взаимодействия происходит блокирование калиевых каналов бета-клеток, что приводит к поступлению кальция в клетку и последующему высвобождению инсулина. Основными представителями этой группы являются следующие препараты: гликлазид МR, глимепирид, глибенкламид, глипизид, хлорпропамид гликвидон, толбутамид. Препараты этой группы обычно назначают больным старше 40 лет, с нормальной или несколько повышенной массой тела (100-160% от идеальной массы тела), с длительностью болезни менее пяти лет, они эффективны у 80-85% пациентов, удовлетворяют указанным характеристикам, при их применении снижается уровень гликозилированного гемоглобина на 1-2%, глюкозы крови натощак – на 3-3,5 ммоль/л.

Другая группа лекарственных средств, оказывающих кратковременное стимулирующее воздействие на бета-инсулярный аппарат поджелудочной железы, – глиниды: репаглинид и натеглинид, которые больные принимают непосредственно перед едой 3-4 раза в день. Основной механизм действия их заключается в воздействии на первую фазу секреции инсулина и, соответственно, в снижении постпрандиальной гипергликемии.

Наиболее частые осложнения при применении препаратов производных сульфонилмочевины – гипогликемические состояния, более выраженные при приеме глибенкламида и хлорпропамида и менее часто – гликлазида МR, что особенно важно при терапии больных пожилого и старческого возраста и лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Побочное действие данных препаратов – увеличение массы тела вследствие повышения содержания инсулина в плазме крови, что, естественно, нежелательно для лиц с уже исходно имеющимся ожирением.

Некоторые пациенты не чувствительны к производным сульфонилмочевины, вследствие развития первичной или вторичной сульфониломидорезистентности. Первичная сульфониломидорезистентность характеризуется отсутствием эффекта при начальном назначении препаратов. Предполагается, что у таких больных диабет 1 типа, клинически протекающий под маской диабета 2 типа (при детальном обследовании именно у этой категории пациентов выявляется повышенное содержание в плазме крови антител к инсулину и островковым клеткам поджелудочной железы). Вторичная сульфониломидорезистентность развивается обычно через 10-12 лет приема препаратов, по-видимому, вследствие истощения бета-инсулярного аппарата поджелудочной железы и феномена «глюкозотоксичности». Именно характерное постепенное ухудшение функционирования бета-клеток, выявленное при проспективном наблюдении в исследовании UKPDS, позволяет говорить о диабете 2 типа как о прогрессирующем заболевании. Именно такой характер болезни определяет необходимость назначения пациентам дополнительных сахароснижающих препаратов, проведения комбинированной терапии, включающей сахароснижающие средства с различным механизмом действия, и, в конечном итоге, перехода на инсулинотерапию.

Препараты, производные сульфонилмочевины, противопоказаны при выраженных поражениях печени, поскольку подвергаются в ней расщеплению.

Следующая группа препаратов – бигуаниды, единственным представителем которых, разрешенным к применению в настоящее время, является препарат метформин. Он улучшает чувствительность тканей (прежде всего, печеночной ткани) к инсулину и, тем самым, уменьшает инсулинорезистентность – один из двух основных патогенетических механизмов развития сахарного диабета 2 типа (Bailey, 1996). В результате повышения чувствительности периферических тканей к инсулину метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, усиливает инсулинзависимую утилизацию глюкозы, подавляет оксигенирование жирных кислот. Таким образом, метформин оказывает сахароснижающее действие, не увеличивая содержание инсулина в плазме крови. Важная характеристика экстрапанкреатического действия метформина – низкий риск развития гипогликемических состояний при терапии данным препаратом. На фоне его приема достигается снижение гликемии натощак и после еды на 2-3 ммоль/л и гликозилированного гемоглобина – на 1-2%, что сопоставимо с эффективностью препаратов, производных сульфонилмочевины. Метформин способствует также уменьшению содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и некоторому росту содержания холестерина липопротеидов высокой плотности, а также оказывает определенное анорексогенное действие (Inzucchi et al., 1998). При приеме метформина не увеличивается масса тела. Обычно метформин назначают в дозе 500-850 мг утром (во время еды) с постепенным повышением дозы до 2000 мг в сутки, максимальной считается доза 2550 мг в сутки.

Основные показания к назначению препарата – неэффективность только диетотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа, особенно с избыточной массой тела, неэффективность монотерапии производными сульфонилмочевины. Препарат также назначают в комбинации с инсулином больным диабетом 2 типа с ожирением.

До недавнего времени широкое применение метформина в клинической практике сдерживалось распространенными опасениями врачей об опасности развития лактатацидоза. Однако подобные осложнения отмечались при назначении другого препарата этой группы – фенформина, который в настоящее время не используется в клинической практике. Частота лактатацидоза при назначении метформина составляет в среднем 3 случая на 100 тысяч пациенто/лет (Hermann et al., 1992).

Противопоказания к назначению метформина: старческий возраст, нарушение функции почек (с повышением содержания креатинина в плазме крови); сердечная или легочная недостаточность, способная вызывать гипоксию и снижение перфузионного давления; эпизоды лактатацидоза в анамнезе; тяжелые инфекционные заболевания, нарушающие перфузию тканей; тяжелые заболевания печени с изменением печеночных проб; злоупотребление алкоголем, которое может привести к острой токсической гепатопатии. Не следует применять метформин при проведении радиографических исследований, требующих введения контрастных веществ (из-за развития острой почечной недостаточности).

При терапии метформином иногда наблюдаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, диареи, анорексии, дискомфорта в области живота, металлического привкуса во рту. Обычно эти симптомы исчезают при снижении дозы метформина или приеме его во время еды. Вместе с тем более 50% больных хорошо переносят максимальные дозы препарата.

Другая группа сахароснижающих таблетированных лекарственных средств – ингибиторы фермента альфа-глюкозидазы – акарбоза, миглитол, они оказывают сахароснижающее действие путем ингибирования активности фермента альфа-глюкозидазы в просвете тонкой кишки, тормозя всасывание углеводов из кишечника в кровь. Таким образом, при приеме препарата достигается определенный гипогликемизирующий эффект без увеличения содержания инсулина в плазме крови. Эти средства можно использовать в качестве монотерапии при вновь выявленном диабете 2 типа, особенно у лиц с ожирением или в комбинации с другими сахароснижающими средствами при более тяжелом течении заболевания. Особенность гипогликемизирующего действия этих препаратов – снижение постпрандиальной гипергликемии. При приеме акарбозы было достигнуто снижения уровня гликозилированного гемоглобина в среднем на 0,9%, уровень глюкозы крови натощак снизился под влиянием препарата на 1,33 ммоль/л, после еды – на 3 ммоль/л (Chiasson et al., 1994; Lebovitz, 1997), гипогликемических реакций при этом не наблюдалось. Терапия с помощью этих лекарственных средств эффективна у больных, диета которых содержит более 50% углеводной пищи, в то же время у лиц, пищевой рацион которых включает менее 50% углеводов, эффективность препарата менее выражена. Учитывая механизм действия акарбозы, следует подчеркнуть, что у некоторых больных при приеме препарата отмечаются достаточно клинически выраженные побочные эффекты, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (вздутие, метеоризм, диарея), которые можно предупредить или существенно уменьшить, постепенно увеличивая дозу препарата по 25 мг в сутки каждую неделю до максимальной – 300 мг в сутки. При приеме препарата в начале приема пищи выраженность указанных побочных эффектов со временем существенно уменьшается.

Относительно новая группа препаратов – средства, которые оказывают действие путем повышения чувствительности периферических тканей к инсулину – тиазолидиндионы (глитазоны): пиоглитазон, розиглитазон. При их приеме снижается гликозилированный гемоглобин на 1%, имеются указания на положительное воздействие этих препаратов на ряд проявлений метаболического синдрома. Побочными эффектами при назначении этих лекарственных средств являются задержка жидкости в организме, отеки, прибавка в весе, увеличение риска развития сердечной недостаточности.

Часто при неэффективности монотерапии препаратами, относящимися к вышеперечисленным группам, назначают комбинации этих средств, наиболее часто используется сочетание производных сульфонилмочевины и бигуанидов, возможно также одновременное применение препаратов группы глитазонов.

В ряде случаев у больных с сахарным диабетом 2 типа при неэффективности таблетированных сахароснижающих препаратов необходимо назначать инсулин: в начале заболевания из-за первичной сульфониломидорезистентности либо после длительного течения болезни и формирования вторичной сульфониломидорезистентности, а также при наличии противопоказаний к применению сахароснижающих таблетированных препаратов (при выраженных заболеваниях печени, почек). Назначение инсулина проводится согласно общим принципам проведения инсулинотерапии: в начале эффективно введение инсулина длительного действия на ночь в сочетании с таблетированными препаратами (производные сульфонилмочевины и/или метформин). При необходимости более активной инсулинотерапии рекомендуется сочетать инсулины короткой длительности и пролонгированные формы препарата. Пациентам пожилого и старческого возраста следует крайне осторожно назначать инсулин, учитывая опасность развития гипогликемических реакций у этой категории больных. У пациентов с избыточной массой тела, выраженной инсулинорезистентностью часто для достижения удовлетворительного сахароснижающего эффекта необходимы большие дозы инсулина, поэтому перед решением вопроса о переходе на инсулинотерапию у таких больных следует использовать все другие имеющиеся во врачебном арсенале способы лечения, и, прежде всего, попытаться достичь снижения массы тела.

Существующие в настоящее время сахароснижающие препараты позволяют воздействовать на патофизиологические механизмы формирования сахарного диабета 2 типа, которые можно применять в режиме монотерапии или в комбинации, что во многих случаях позволяет достичь стойкой компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа и, тем самым, предотвратить развитие хронических осложнений заболевания.

Литература

1. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. (ред.) Клиническая диабетология. К., Здоровье, 1998, 320 с.
2. Тронько М.Д., Єфімов А.С., Кравченко В.І., Паньків В.І. Епідеміологія цукрового діабету. Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, К., 1996, 152 с.
3. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. – N. Engl. J. Med. – 1996. – 334. – P. 574-579.
4. Lebovitz H.E. Alpha-glucosidase inhibitors. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. – 1997. – 26, N 3. – 539-551.
5. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular diasease in patients with type 2 diabetes. – N. Engl. J. Med. – 2003. – V. 348. – P. 83-93.
6. Reaven G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol. Rev. – 1995. – 75(3). – 473-86.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. – 1998. – 352, N 9131. – P. 837-853.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)// Lancet. – 1998. – V. 352. – P. 854-865.
9. Zimmet P., McCarty D., de Courten M. The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. J. Diabetes Complications. – 1997. – 11. – P. 60-68.