Клинико-патогенетические аспекты современной терапии при сахарном диабете 2 типа

В последние годы проблема сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа превратилась в одну из актуальнейших в общественном здравоохранении. А по прогнозам экспертов в ближайшем будущем сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и СД будет отмечаться значительно чаще, чем в настоящее время.

Этому способствуют многие факторы: рост количества пожилых людей в экономически развитых странах, увеличение продолжительности жизни больных СД, доли женского населения, среди которого сочетание СД и ИБС выявляют особенно часто, внедрение в медицинскую практику новых критериев диагностики. Все эти факторы обусловят абсолютное увеличение числа больных, которым потребуются медицинские вмешательства для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета. Доклад, посвященный этой проблеме, в рамках научно-практической конференции с международным участием «Экспериментальная и клиническая эндокринология: от теории к практике» (22-23 февраля) представила доктор медицинских наук, профессор Виктория Витальевна Полторак.

Давно установлено, что инфаркт миокарда (ИМ) и СД представляют собой взаимосвязанные заболевания. В 25% случаев в течение 3 мес после перенесенного ИМ впервые диагностируют диабет, в 40% – сниженную толерантность к глюкозе (A. Norhammer, 2002). В это же время более 80% больных с СД умирают от кардиоваскулярной патологии. Если в общей популяции риск развития ИМ у женщин ниже, чем у мужчин, то при наличии СД такое различие нивелируется. Течение и прогноз ИМ на фоне СД значительно хуже, чем у лиц без этого заболевания (P.J. Grant, 2004). Поэтому сегодня сахарный диабет 2 типа может быть определен как «болезнь ускоренных кардиоваскулярных повреждений, ассоциированных с повышенным уровнем глюкозы крови».

В исследовании The Verona Diabetes Complications Study показано, что инсулинорезистентность, определенная с помощью НОМА-алгоритма, является независимым прогностическим фактором кардиоваскулярной болезни у пациентов с СД 2 типа.

Результаты наиболее известного исследования по сахарному диабету UKPDS свидетельствуют, что рациональный и непрерывный контроль гликемии является надежным методом профилактики макро- и микроваскулярных осложнений у больных с СД 2 типа. Так, снижение гликозилированного гемоглобина на каждый 1% в этом исследовании способствовало снижению риска развития инфаркта миокарда на 14% (I.M. Stratton, A.I. Adler, H.A. Neil et al.).

О взаимосвязи СД, ожирения и атеросклероза еще в 1927 году писал один из основоположников диабетологии Elliott P. Josslin: «Я верю, что главная причина преждевременного развития атеросклероза при диабете, помимо возраста, связана с избытком жира (избыток жира в теле – ожирение, избыток жира в диете и избыток жира в крови). С избытка жира диабет начинается, и от избытка жира диабетик умирает, раньше – от комы, теперь – от атеросклероза».

Глюкоза и неэтерифицированные жирные кислоты в нормальных условиях являются основными источниками энергии в нашем организме. При их избытке на фоне СД 2 типа отмечают явления глюко- и липотоксичности с повреждением сердца, сосудов, β-клеток поджелудочной железы, снижением чувствительности к инсулину.

В августе 2006 года был опубликован консенсус-алгоритм ADA/EASD ступенчатой терапии при СД 2 типа – (рис.).

Хотелось бы отметить, что максимальный эффект оказывает комбинация сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы патогенеза СД (снижение выработки инсулина и инсулинорезистентность), либо применение средств, обладающих двойным механизмом действия.

При проведении сахароснижающей терапии одной из важнейших задач врача является предотвращение или максимальное замедление нарушения функции β-клеток поджелудочной железы и инсулиновой недостаточности. Поэтому стимуляция выработки инсулина должна быть достаточной для достижения нормогликемии, но ни в коем случае не избыточной.

Из препаратов сульфонилмочевины наиболее щадящий стимулирующий эффект на β-клетки поджелудочной железы оказывает Амарил (глимепирид). Так, соотношение средний прирост инсулина в плазме крови/среднее снижение гликемии у препаратов сульфонилмочевины составляет: Амарил – 0,03, гликлазид – 0,07, глипизид – 0,11, глибенкламид – 0,16 (Muller G., 2000). Таким образом, сопоставимое снижение уровня гликемии на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины достигается с наименьшей стимуляцией выработки инсулина при применении Амарила.

Помимо стимуляции секреции инсулина, глимепирид в отличие от других препаратов сульфонилмочевины оказывает непанкреатический эффект: он снижает выраженность инсулинорезистентности независимо от уменьшения гликемии. Активируя фосфолипазу С, Амарил проявляет инсулиномиметическое действие. Другие средства этой группы также способствуют некоторому улучшению чувствительности тканей к инсулину, но этот эффект зависит исключительно от нормализации уровня гликемии и жирных кислот.

Сравнительный анализ антидиабетических препаратов (глибенкламид, метформин, гликлазид, глимепирид) на риск развития сердечно-сосудистых осложнений установил их неоднозначное влияние на разные маркеры атерогенеза. Наибольший сердечно-сосудистый протекторный эффект, по данным харьковских ученых, обеспечивает производное сульфонилмочевины третьего поколения – глимепирид. Только на фоне его назначения зарегистрировано достоверное снижение такого важного маркера поражения сердечно-сосудистой системы, как микроальбуминурия. С учетом данных литературы и полученных результатов с целью первичной профилактики атеросклероза на первых этапах СД 2 типа (длительность заболевания не более 5 лет) препаратами выбора должны быть: у лиц с ожирением – метформин, с нормальной массой тела – глимепирид, гликлазид или глитазоны. При прогрессировании заболевания и повышении риска развития кардиоваскулярной патологии предпочтение следует отдавать глимепириду.

Мультицентровое двойное слепое плацебо контролируемое с параллельными группами и форсированным периодом фильтрации исследование (V.L. Roberts et al., 2005) показало, что при недостаточном контроле гликемии на фоне применения комбинации метформина и тиазолидиндионов добавление Амарила существенно улучшает контроль гликемии. В этом исследовании 170 больных с СД 2 типа (после 4-недельного периода стабилизации) были рандомизированы для терапии Амарилом или плацебо в комбинации с установленным режимом приема метформина и глитазонов (пиоглитазон или розиглитазон) на протяжении 26 нед. В группе Амарила целевого уровня гликозилированного гемоглобина (<7%) достигли 62% больных, а в группе плацебо – только 26%.

Известно, что одним из побочных эффектов терапии препаратами сульфонилмочевины является увеличение массы тела. Но в крупном немецком исследовании с участием более 22 тыс. пациентов (G.H. Scholz, 2004) установлено, что назначение глимепирида способствовало нормализации индекса массы тела у пациентов с СД 2 типа. При этом у лиц со сниженным или нормальным индексом массы тела на фоне приема глимепирида вес незначительно увеличивался благодаря лучшему усвоению глюкозы. У лиц с ожирением этот показатель достоверно снижался.

Также было выявлено, что глимепирид вызывает значительно меньше эпизодов тяжелой гипогликемии (требующих в/в введения глюкозы или глюкагона) по сравнению с глибенкламидом (G.H. Scholz, 2001).

Изучение влияния препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему началось более 30 лет назад. По результатам первого исследования UGDP (University Group Diabetes Program), посвященного этому вопросу (начало 1970-х годов, США, C.R. Klimt et al.), был сделан вывод о повышенной частоте кардиоваскулярной смерти у больных с СД, леченных толбутамидом, по сравнению с леченными диетой (50 vs 18%). Это заключение является некорректным в связи с методическими погрешностями клинического дизайна, неадекватной статистической обработкой и небольшим числом обследованных. Группы больных составлялись без учета кардиоваскулярной патологии на момент включения. Отсутствовало статистическое различие относительно общей смертности, что свидетельствует о статистической ошибке второго типа, т. е. о недостаточной силе. В каждой группе наблюдалось небольшое количество больных (приблизительно 200 человек) при нестрогом амбулаторном наблюдении.

В 1983 году были открыты К⁺-АТФ-каналы (A. Noma) и обнаружена их чувствительность к препаратам сульфонилмочевины (эти препараты блокируют открытие К⁺-АТФ-каналов, Daut J. et al., 1990). В 1986 г. открыт феномен ишемического прекондиционирования – уникальная способность сублетальных (несмертельных) периодов ишемии (стенокардии) охранять сердце от последующих летальных ишемических инсультов (C.E. Murry et al). А в 1990 году установлено, что одним из возможных механизмов, посредством которого осуществляется феномен ишемического прекондиционирования, является открытие К⁺-АТФ-каналов, главным образом митохондриальных (J. Liu et al.).

Клиническими эквивалентами ишемического прекондиционирования являются баллонная ангиопластика и операция шунтирования коронарной артерии с помощью трансплантата. Амарил уменьшает депрессию сегмента ST во время баллонной окклюзии на 33%, в то время как глибурид оказывает на этот показатель негативное влияние (Klepzig et al., 1999).

В клинике это значит, что у пациента, пережившего крупноочаговый инфаркт миокарда и принимавшего Амарил, будет отмечаться меньше зона некроза. По данным последних исследований (Mancini, Rugby), назначение глибенкламида приводило даже к росту риска инфаркта миокарда.

Влияние предшествующей терапии больных с СД 2 типа препаратами сульфонилмочевины на течение острого инфаркта миокарда изучалось в исследовании USIC 2000. Риск внутригоспитальной смертности и развития вентрикулярной фибрилляции был достоверно ниже у лиц, принимавших ранее производные сульфонилмочевины, по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. При этом лучший прогноз связан с новыми препаратами сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид), а не с глибенкламидом (N. Danchin et al., 2005, 2006).

Анализ 6738 случаев острого инфаркта миокарда, в т. ч. у 867 (12,9%) пациентов с СД, дал возможность выявить, что риск первого инфаркта миокарда достоверно ниже у больных с СД на фоне терапии новыми препаратами сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид) (J. Rungly, 2005).

G. Pogatsa и соавт. (2001) показали, что перевод пациентов с приема гликлазида на Амарил обусловливает достоверное снижение количества желудочковых экстрасистол у пациентов с СД 2 типа и сердечной недостаточностью.

В настоящее время установлено, что снижение уровня адипонектина является важным фактором кардиального риска. Лечение Амарилом больных с СД 2 типа повышает содержание адипонектина в плазме крови, снижает уровень TNFα, а также ослабляет инсулинорезистентность (Diabetes Care, 2003).

Таким образом, при выборе антидиабетических препаратов нужно учитывать не только их сахороcнижающую эффективность, но и экстрагликемические эффекты (снижение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, таких как гипертония или дислипидемия, благоприятные изменения массы тела, инсулинорезистентность и инсулинсекреторную активность), а также профиль безопасности (A consensus statement from the ADA and EASD, Diabetologia, 2006; 49(8): 1711-1721).

Подготовила Наталья Мищенко