Этиопатогенез, клиника, диагностика и лечение соматотропной недостаточности в детском возрасте

Патология роста занимает одно из ведущих мест среди всех эндокринных заболеваний в детском возрасте. Многообразие нозологических форм задержки роста, резко выраженный полиморфизм создают существенные трудности в процессе дифференциальной диагностики и, соответственно, в лечении этих заболеваний.

Рост и физическое развитие ребенка на разных стадиях его развития определяются многими эндо- и экзогенными факторами и регулируются своеобразной гормональной системой роста. В течение внутриутробного развития основное регулирующее влияние оказывают генетические факторы. После рождения ребенка их влияние снижается, основную роль приобретают гормональные воздействия. До трехлетнего возраста основное значение имеют тиреоидные гормоны, способствующие как линейному росту, так и дифференцировке тканей. От 3 лет до пубертатного периода ведущая роль принадлежит соматотропному гормону, или гормону роста (ГР), который обеспечивает линейный рост за счет усиления деления клеток, особенно хрящевых.

Кроме тиреоидных гормонов и ГР, до периода полового созревания на рост ребенка влияет также инсулин, хотя сила его действия по сравнению с другими гормонами относительно невелика. Инсулину свойственно пермиссивное действие в отношении ГР, он потенцирует его действие. С началом пубертации рост ребенка увеличивается за счет воздействия половых гормонов, прежде всего андрогенов, которые ускоряют дифференцировку костной ткани больше, чем линейный рост. Кортикостероиды оказывают отрицательный эффект на окончательный рост ребенка.

В случае нарушения какого-либо звена в системе регуляции роста у детей развиваются серьезные нарушения роста и физического развития, часто сочетающиеся с нарушениями полового развития.

Среди всех гормонов, определяющих рост ребенка, ключевыми являются гормон роста и тканевые ростовые факторы, главным образом, инсулиноподобные факторы роста.

Гормон роста – одноцепочечный полипептид с двумя поперечными дисульфидными связями между цистеиновыми группами, который секретируется в клетках передней доли аденогипофиза (соматотрофы). Ген, ответственный за синтез ГР (GR1), локализован на длинном плече 17-й хромосомы (17q 22-24). Наиболее активной формой ГР является форма 22К-ГР с молекулярной массой 21500 дальтон, состоящая из 191 аминокислоты, на долю этой формы приходится до 95% общего количества ГР. Форма 20К, включающая 176 аминокислот и имеющая молекулярную массу 20тыс. дальтон, обладает значительно меньшей активностью. Физиологическая роль других форм ГР незначительна.

Тканевые эффекты ГР опосредуются преимущественно через инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, соматомедин С), который под влиянием гормона роста синтезируется в печени, а также образуется непосредственно в органах-мишенях (в частности , в области эпифизарной ростовой пластинки).

Пульсирующий характер секреции ГР определяется взаимодействием двух гипоталамических пептидов – рилизинг-гормона (ГР-РГ) и соматостатина. В последние годы третьим важным регулятором секреции ГР признан грелин (grelin) , который представляет собой эндогенный лиганд рецептора секретагогов гормона роста и действует на уровне как гипоталамуса, так и гипофиза (M. Kojima и соавт., 1999). В регуляции секреции ГР участвуют и другие гипоталамические и негипоталамические факторы, такие как секретагоги, серотонин, допамин, гистамин, норэпинефрин, ацетилхолин, кальцитонин, тиролиберин, цитокины, нейротензин, глюкагон и др.

Гормональный контроль секреции ГР также осуществляется посредством тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, эстрогенов, андрогенов, инсулиноподобных факторов роста (1 и 2), самого гормона роста, лептина.

Биологические эффекты ГР весьма разнообразны. У детей и подростков основным эффектом является стимуляция продольного (линейного) роста трубчатых и в меньшей степени губчатых костей. Показано, что ГР способен стимулировать рост костной ткани без параллельной активации ИФР-1 в печени, однако не исключается и возможная роль ИФР-1, который образуется непосредственно в области эпифизарной ростовой пластинки (O.G.P. Isaksson, 1982). Кроме того, существует гипотеза так называемого двойного эффекта гормона роста (H. Green и соавт., 1985), согласно которой ГР сначала инициирует дифференцировку различных клеток-предшественников соединительной ткани, после чего ИФР-1 воздействует на рост клона этих клеток.

Помимо ускорения продольного роста костей, ГР участвует в системе регуляции метаболизма костной ткани. ГР влияет на белковый, углеводный, жировой обмены и водно-электролитный баланс; обладает анаболическим действием, усиливает синтез белка, не влияя на протеолиз, увеличивает число клеток в мышечной ткани, способствует задержке азота в организме; оказывает выраженное липолитическое действие, повышая число адипоцитов, но в то же время имеет ряд эффектов, направленных на уменьшение размеров зрелых адипоцитов, что, в конечном итоге, приводит к снижению общего объема жировой ткани.

Дефицит ГР в детском возрасте проявляется сочетанием клинических, антропометрических, рентгенологических, гормональных, генетических и метаболических нарушений. Дефицит ГР может быть обусловлен либо полным или частичным отсутствием секреции гормона, либо секрецией патологического ГР, либо снижением уровня ростовых факторов.

Различают тотальный и парциальный дефицит ГР. Дефицит ГР может быть изолированным либо сочетаться с дефицитом других тропных гормонов аденогипофиза. Если у больного имеется выпадение всех функций гипофиза, то это состояние носит название «пангипопитуитаризм».

Дефицит гормона роста (соматотропная недостаточность) может быть врожденным и приобретенным с манифестацией в любое время после рождения. Чаще всего причиной соматотропной недостаточности является патология гипоталамуса и его ножки, которая ведет к недостаточности гипоталамических сигналов к гипофизу. В анамнезе у матерей-пациентов, имеющих соматотропную недостаточность, часто отмечают патологию беременности на поздних сроках и плаценты, родовую травму. Врожденный гипопитуитаризм может являться частью синдромов дефекта среднего мозга, а также возникать у детей с патологией генов, контролирующих продукцию ГР, либо генов, вовлеченных в формирование гипофиза (POU1F1, PROP-1, HESK-1, LHX-3, LHX-4, PITX-2) или ответственных за реализацию сигнала ГР-РГ (GHRH-R).

Этиология дефицита гормона роста (KIGS Aetiology Classification List, RankeM.B., 1999)

1. Идиопатический дефицит гормона роста
1.1. Идиопатический дефицит гормона роста (классическая форма)
1.2. Нейросекреторная дисфункция (НСД)
2. Дефицит гормона роста известного происхождения (органический)
2.1. Врожденная форма
2.1.1. Генетические причины дефицита гормона роста
2.1.1.1 Патология гена GH-1 (тип IA, доминантный/рецессивный)
2.1.1.2. Патология гена GH-1 (другая)
2.1.1.3. Патология гена GHRH
2.1.1.9. Патология других генов
2.1.2. Патология развития центральной нервной системы
2.1.2.1. Септо-оптическая дисплазия
2.1.2.2. Пустое турецкое седло (включая аплазию гипофиза)
2.1.2.3. Синдром солитарного верхнечелюстного резца
2.1.2.4. Расщелина неба
2.1.2.5. Арахноидальная киста
2.1.2.6. Врожденная гидроцефалия
2.1.2.7. Гипоплазия аденогипофиза, аплазия гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза
2.1.2.9. Другие
2.1.3. Комплексный синдром врожденного дефицита гормона роста
2.1.3.1. Панцитопения Фанкони
2.1.3.2. Синдром Ригера
2.1.3.3. Синдром эктодермальной дисплазии
2.1.3.9. Другие
2.1.4. Пренатальная инфекция
2.1.4.1. Краснуха
2.1.4.9. Другие
2.1.5. Синдром бионеактивного гормона роста
2.1.5.1. Kowarski тип
2.1.5.9. Другие
2.1.6. Функциональный дефицит гормона роста
2.1.6.1. Патология рецептора к гормону роста (тип Ларон)
2.1.6.2. Дефект рецептора к ГР/пострецепторный дефект
2.1.6.3. Резистентность к ИРФ
2.1.6.9. Другие
2.2. Приобретенный дефицит гормона роста
2.2.1. Опухоли гипоталамической/гипофизарной области
2.2.1.1. Краниофарингеома
2.2.1.2. Герминома (дисгерминома, пинеалома)
2.2.1.3. Гамартома
2.2.1.9. Другие
2.2.2. Опухоли мозга, не связанные с гипоталамо-гипофизарной областью
2.2.2.1. Астроцитома
2.2.2.2. Эпиндиома
2.2.2.3. Глиома
2.2.2.4. Медуллобластома
2.2.2.5. Носоглоточная опухоль
2.2.2.9. Другие
2.2.3. Лечение по поводу опухолей вне головного мозга
2.2.3.1. Лейкемия
2.2.3.1.1. Лимфобластный лейкоз
2.2.3.1.2. Миелобластный лейкоз
2.2.3.1.3. Апластическая лейкемия
2.2.3.1.9. Другие
2.2.3.2. Лимфома
2.2.3.2.1. Лимфома Ходжкина
2.2.3.2.1. Неходжкинская лимфома
2.2.3.2.9. Другие
2.2.3.3. Солидная опухоль
2.2.4. Другие причины приобретенного дефицита гормона роста
2.2.4.1.Травма головы
2.2.4.2. Инфекция центральной нервной системы
2.2.4.3. Гидроцефалия
2.2.4.4. Гранулематозные болезни
2.2.4.5. Гистиоцитоз
2.2.4.6. Аномалия сосудов
2.2.4.9. Другие

Частота задержки роста, обусловленной недостаточностью ГР, колеблется от 1 : 4000 до 1: 10 000 новорожденных (G. Vimpani и соавт., 1977; R. Rona и соавт., 1977). Отставание в росте чаще наблюдается у лиц мужского пола.

Генетическую природу дефицита ГР (патологию генов GH-1, PROP-1, GHRH-R, POU1F1) можно заподозрить у больного в случае, если имеются раннее начало задержки роста, отягощенный семейный анамнез или близкородственный брак, рост ниже среднего, очень низкий выброс ГР в динамике стимуляционных тестов, а также очень низкие уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3. Изолированная недостаточность ГР носит наследственный характер, часто сочетается с инсулиновой недостаточностью и подразделяется на несколько типов.

І – аутосомно-рецессивный тип:

1А – выявляют грубые дефекты гена GH-1, в результате чего не происходит синтеза молекулы гормона роста, ГР в крови не определяется. При лечении таких детей препаратами гормона роста очень высок риск образования антител к экзогенному ГР, которые блокируют его ростстимулирующий эффект, в связи с чем лечение оказывается неэффективным.

1В – происходит синтез неполноценной молекулы ГР вследствие мутаций и небольших делеций гена GH-1 и мутаций GHRH-R. В крови определяется сниженное количество ГР. При введении экзогенного ГР у таких больных не происходит антителообразования, но присутствует положительный эффект от лечения.

II – аутосомно-доминантный тип, при котором определяются доминантно-негативные мутации сплайсинга GH-1 (J.D. Cogan и соавт., 1995; O.V. Fofanova и соавт., 2003) либо мутации не вызывающие нарушения сплайсинга, но влияющие на внутриклеточный процессинг молекулы ГР. Пациенты имеют одного из родителей с данным заболеванием. Лечение экзогенным гормоном роста весьма эффективно.

III – сцепленный с Х-хромосомой, в основе которого лежат смежные генные дефекты (мутации или делеции) на длинном плече Х-хромосомы (Xq 21.3-q22), в области, содержащей два локуса: один необходимый для нормальной продукции иммуноглобулинов, второй – для экспрессии ГР.

Мутации сплайсинга гена GH-1 в 100% случаев являются молекулярной основой изолированного дефицита ГР типа II (O.V. Fofanova, 2003).

Кроме генетических факторов, недостаточность ГР может быть вызвана следующими причинами:

• врожденными нарушениями развития гипофиза (аплазия и гипоплазия гипофиза), часто в сочетании с другими врожденными пороками развития (анэнцефалия, среднелицевые аномалии, расщелины твердого и мягкого неба и др.);
• деструктивными изменениями в гипоталамо-гипофизарной области вследствие травмы черепа, родовой травмы, гипоксии и др.;
• отсутствием реакции тканей на эндо- и экзогенный гормон роста. Возможны два клинических варианта: синдром Ларона, при котором уровень гормона роста в крови повышен на фоне сниженного уровня соматомедина С; первичная недостаточность соматомедина С при нормальном уровне гормона роста в организме (наблюдается у африканских пигмеев).

Когда причины заболевания не выяснены (до 80% клинических случаев), говорят об идиопатической форме недостаточности ГР. В таких случаях чаще всего имеет место сочетанное снижение функций аденогипофиза.

Основными клиническими признаками недостаточности ГР являются:

• нормальная масса тела при рождении;
• очень плохая прибавка в росте с раннего детства;
• избыточная масса тела;
• инфантильная внешность;
• недостаточное половое развитие;
• выраженное отставание в росте;
• низкая скорость роста;
• задержка созревания костной ткани;
• нормальные пропорции тела.

В клинической практике наиболее часто встречаются следующие формы задержки роста:

• гипофизарный нанизм;
• гипоталамический или церебральный нанизм (нарушение синтеза и секреции ГР-РГ);
• тканевая резистентность к действию ГР (патология рецепторов ГР на уровне тканей-мишеней);
• соматогенный нанизм;
• семейно-конституциональный нанизм;
• тиреогенный нанизм;
• депривационный нанизм (психогенное отставание в росте);
• отставание в росте при хромосомных и генетических заболеваниях (в первую очередь синдром Шерешевского-Тернера, Секкеля, Рассела-Сильвера и др.).

Гипофизарный нанизм возникает в результате первичной недостаточности ГР и характеризуется пропорциональной задержкой роста и развития ребенка. По данным регистра, созданного в отделении детской эндокринной патологии Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, в Украине насчитывается более 700 таких пациентов.

Новорожденные с гипофизарным нанизмом не отличаются от здоровых детей, поскольку внутриутробный дефицит гормона роста не приводит к внутриутробной задержке роста. Отставание в росте обычно проявляется до 5-летнего возраста. Дети растут постепенно, но медленно. На фоне резкого отставания в росте, задержки созревания костей, сниженной скорости роста у ребенка сохраняются нормальные пропорции тела. Часто отмечается избыток массы тела, отложение жира равномерное, кожа сухая, часто с желтым оттенком, волосы тонкие, голос высокий. Скелет и внутренние органы уменьшены в размерах, кости лицевого черепа недоразвиты, переносица западает. Половое развитие резко задержано, костный возраст, как правило, составляет 1/2 паспортного, «зоны роста» у таких больных сохраняются открытыми даже во взрослом состоянии. Значительная часть больных имеет сопутствующий дефицит ТТГ, гонадотропинов, реже – АКТГ. Отмечается снижение содержания тиреоидных гормонов, половых гормонов, инсулина.

Гипоталамический (церебральный) нанизм характеризуется выраженной задержкой роста вследствие снижения или отсутствия секреции соматолиберина гипоталамусом. Первичная локализация процесса – в гипоталамусе (опухоль, травматическое поражение, гидроцефалия, воспалительный процесс), однако чаще всего в анамнезе отмечено внутриутробное поражение плода, наличие родовой травмы, ягодичное предлежание. В литературе имеются сообщения о наличии в некоторых случаях разрыва ножки гипофиза (по данным МРТ).

Новорожденные с церебральным нанизмом имеют пониженные массу и длину тела (врожденная гипотрофия плода) при доношенной беременности, акромикрию (уменьшение размеров носа, подбородка, стоп, кистей). Отставание в росте становится заметным уже на первом году жизни. В дальнейшем наблюдаются некоторая диспропорциональность строения тела, неправильный рост зубов, трофические изменения кожи и ее придатков (ломкость ногтей, волос, гнездовое облысение, истончение кожи, участки гипер- или депигментации), нарушение водно-солевого обмена, терморегуляции, изменение аппетита. Зачастую у таких детей диагностируют несахарный диабет. Клинических признаков гипотиреоза обычно не отмечается, функция надпочечников сохранена. Иногда снижена умственная активность в различной степени, во многих случаях отмечается мелкоочаговая неврологическая симптоматика. Половое развитие может наступить самостоятельно, иногда – даже раньше обычных сроков.

При рентгенобследовании выявляется выраженная задержка оссификации (костный возраст отстает от паспортного на 3-5 лет), на рентгенограммах черепа – признаки внутричерепной гипертензии, а также повышенная пневматизация основной пазухи, обызвествление турецкого седла.

Достаточно редко (в мировой литературе имеются сведения о не более чем 250 пациентах) встречается такая интересная форма задержки роста, как карликовость Ларона, описанная им и соавт. в 1996 г., связанная с наследственным дефектом рецепторов ГР. У детей с этой патологией имеются все клинические признаки гипопитуитаризма, однако уровень биологически активного ГР в крови очень высок. Наряду с этим резко снижен уровень ИФР-1. Сам гормон роста имеет нормальные хроматографические характеристики, обладает хорошей активностью, однако не оказывает ростстимулирующего эффекта. Ребенок не растет и уровень ИФР не повышается после введения препаратов гормона роста. Заболевание впервые выявлено в еврейских семьях восточного происхождения, однако спорадически встречается и в других этнических группах.

Дети с синдромом Ларона рождаются с незначительно сниженной длиной и нормальной массой тела. Отставание в росте идет пропорционально, с раннего детства. Наследуется синдром Ларона по аутосомно-рецессивному типу. Больные имеют своеобразный внешний вид: «кукольное лицо» с выпуклым лбом, гипоплазия верхней и нижней челюсти, седловидный нос, глубоко посаженные глаза. Кисти и стопы относительно небольшие, волосы редкие, растут медленно, голос высокий. Больные склонны к избыточному весу, отстают в половом развитии. Кроме повышенного уровня ГР, у них выявляется гиперчувствительность к инсулину, возможны спонтанные гипогликемии.

Семейно-конституциональная задержка роста встречается у 3-8% пациентов и проявляется отставанием в росте и половом развитии, задержкой дифференцировки костной ткани (костный возраст отстает от паспортного на 1-3 года), чаще всего конституциональное отставание в росте встречается у мальчиков. В семейном анамнезе описаны случаи низкорослости и позднего наступления пубертации. Несмотря на то что созревание костей, зубов, а также появление признаков полового развития резко задерживается, завершение роста и полового созревания заканчивается позже, в конечном итоге пациент достигает нормальных показателей взрослого человека.

Диагностика семейно-конституциональной задержки основывается на следующих параметрах:

• низкий рост;
• период замедленного роста на втором-третьем году жизни сменяется периодом с нормальной скоростью роста;
• наличие случаев задержки физического и/или полового развития в семейном анамнезе;
• отставание костного возраста от паспортного на 1-3 года.

Ранее считалось, что при правильной постановке диагноза специального лечения пациенты не требуют. Однако в последние годы появились данные об успешном использовании в таких случаях препаратов гормона роста короткими курсами, а также о непродолжительном применении тестостерона у мальчиков, что не ускоряет закрытие зон роста и не уменьшает дефинитивный рост. Лечение тестостероном повышает секрецию ГР, а также стимулирует развитие вторичных половых признаков.

Соматогенный нанизм развивается у часто и длительно болеющих детей, при тяжелых соматических и инфекционных заболеваниях. Причиной этого могут быть различные патогенетические факторы – тканевая гипоксия, нарушение транспорта питательных веществ, снижение чувствительности к гормону роста и/или ростовым факторам и секреции этих гормонов.

Наиболее часто задержка роста наблюдается при бронхиальной астме (в основном обусловлена длительным приемом кортикостероидных препаратов), хронической пневмонии, хронической почечной недостаточности, тяжелых врожденных пороках сердца. В большинстве случаев задержку роста вызывают дефицит белка, наличие ацидоза, азотемия, которая блокирует синтез ИФР-1 в печени. К этой же группе необходимо отнести пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (целиакия, болезнь Крона, язвенный колит), при которых выявляются сниженные уровни ИФР-1, нарушается кишечное всасывание, снижается потребление питательных веществ, усиливается выведение белка. Нормализация ростовых показателей происходит по мере лечения основного заболевания, при назначении безглютеновой диеты (при целиакии), использовании адекватного питания.

При соматогенной задержке роста возможна функциональная недостаточность передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез. Содержание ГР в крови находится на нижней границе нормы. Последствия белкового голодания резко проявляются в возрастные периоды, характеризующиеся бурным ростом (периоды первого и второго вытяжения) – у таких пациентов отсутствуют периоды ускорения роста.

Замедление темпов роста может происходить при недостаточном поступлении в организм некоторых микроэлементов, белка, недостаточной калорийности пищи, в результате чего происходит нарушение синтеза ИФР-1.

Психосоциальная низкорослость (депривационный или психогенный нанизм) наблюдается у детей, которые подвергаются постоянным психологическим стрессам и угнетению (R.M.Blizzard, 1985). Еще в 1947 г. N. Talbot, описывая отставание в росте у здоровых детей, определил эмоциональные расстройства как его возможную причину.

В настоящее время выделяют депривационный синдром 1 (преобладает пищевой компонент) и 2 типа (в основе лежит психосоциальный компонент). Такие дети замкнуты, отстают в росте и половом развитии, у них нарушены общее и пищевое поведение, имеют энурез, энкопрез, эпизоды эмоциональных срывов, часто попрошайничают. Скорость роста не превышает 3-4 см в год, ростовой и костный возраст значительно отстают от паспортного. Выявляемое у большинства детей снижение базальной и стимулированной секреции ГР, кортикотропной и тиреотропной функций гипофиза является транзиторным, восстановление их происходит по мере нормализации психосоциального окружения и улучшения условий жизни.

Тиреогенный нанизм – отставание в росте, возникающее при резком дефиците тиреоидных гормонов вследствие гипофункции щитовидной железы. Степень задержки роста прямо зависит от тяжести гипотиреоза. У большинства детей отставание в росте становится заметным при прекращении грудного вскармливания.

Врожденный гипотиреоз, хотя и проявляется в первые дни жизни, часто остается нераспознанным. Проблема ранней диагностики врожденного гипотиреоза актуальна во многих странах мира, поскольку длительная нехватка тиреоидных гормонов в организме ребенка ведет к необратимым изменениям в центральной нервной системе. Нелеченные пациенты с врожденным гипотиреозом становятся умственно отсталыми карликами.

При несвоевременно поставленном диагнозе на протяжении первых месяцев жизни развивается типичная картина гипотиреоза: замедление физического и психического развития, функциональные изменения практически всех внутренних органов, трофические изменения кожи и ее придатков. Дети поздно начинают ходить, у них нарушаются сроки прорезывания зубов, развитие лицевой части скелета, задерживается появление ядер окостенения, костный возраст значительно отстает от паспортного (на 3-5 лет и более). Дети значительно отстают в росте, пропорции тела напоминают хондродистрофические, лицо одутловатое, глазные щели узкие, язык толстый, не помещается во рту, голос низкий, ребенок редко кричит, заторможен. У таких детей развиваются существенные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиомегалия, брадикардия, анемия, гиперхолестеринемия, снижение систолического давления), желудочно-кишечного тракта (запоры, метеоризм), снижаются функции почек и печени. Дети существенно отстают в психомоторном развитии от сверстников, в дальнейшем у них наблюдаются гипоплазия и дисфункция половых желез. Содержание тиреоидных гормонов в крови резко снижено. Высокие уровни ТТГ в крови свидетельствуют о наличии первичного гипотиреоза, при вторичном и третичном гипотиреозе уровень ТТГ снижен или находится на нижней границе нормы. Поскольку тиреоидные гормоны участвуют в регуляции секреции гормона роста, содержание ГР в крови больных с первичным гипотиреозом, а также его реакция на стимуляционные тесты могут быть снижены, однако обычно нормализуются в процессе лечения гипотиреоза.

Определение функциональной активности щитовидной железы является обязательным для всех детей с задержкой роста.

Тесты, применяемые при диагностике нарушений роста у детей

Поскольку ГР выделяется в кровь эпизодически в виде секреторных импульсов, то в промежутках между ними определяют практически нулевые концентрации гормона. Такой характер секреции исключает практическую целесообразность определения базальной концентрации ГР в крови (за исключением случаев, когда ожидается гиперсекреция).

В связи с этим разработан целый ряд диагностических тестов, в основе которых лежит изучение как базального, так и стимулированного уровней ГР (после воздействия какого-либо агента). Исследование выброса ГР должно проводиться на фоне эутиреоза, поскольку снижение функции щитовидной железы может привести к резкому снижению ответа секреции ГР на стимуляцию. Пробы проводят только натощак, прием воды разрешается. Учитывая, что в условиях стресса секреция ГР может изменяться, пробы проводят в максимально спокойной обстановке. Обязательно присутствие врача, который контролирует состояние ребенка в течение всей пробы.

Для исследования функционального резерва соматотрофов предложено более тридцати разнообразных провокационных проб с фармакологическими и нефармакологическими агентами. Каждая из них имеет свои недостатки и преимущества. Выбор пробы – прерогатива врача, проводящего обследование. Каждому пациенту при подозрении на изолированный дефицит ГР обязательно нужно проводить два диагностических теста. Один ГР-стимулирующий тест является достаточным при наличии патологии центральной нервной системы, облучения в анамнезе, при множественном дефиците гормонов аденогипофиза, установленном генетическом дефекте.

Среди фармакологических агентов наиболее часто используют инсулин (0,1 ЕД/кг в/в, пик выброса 30-60 мин), клонидин (0,15 мг/м² per os, пик выброса 90-120 мин), L-аргинина гидрохлорид (0,5 г/кг 10% р-р, в 0,9% NaCl в/в, инфузия в течение 30 мин, пик выброса 30-60 мин), ГР – рилизинг-гормон (1 мкг/кг, в/в, пик выброса 30-60 мин), L-DOPA (125 мг при весе ребенка менее 15 кг, 250 мг при весе 15-30 кг, 500 мг при весе более 30 кг per os, пик выброса 45-90 мин).

Дефицит ГР диагностируется в том случае, если максимальная концентрация ГР в ходе стимуляционного теста составляет менее 10 нг/мл. Тотальный дефицит ГР подразумевает пик уровня ГР до 7 нг/мл, парциальный дефицит ГР – от 7 до 10 нг/мл.

Из нефармакологических тестов чаще всего применяют пробы с физической нагрузкой (однократный забор крови через 30 или 60 мин после нагрузки, чаще проводят у детей старшего возраста) и регистрацию пика ГР во время сна (определяют содержание ГР утром натощак и между 23 и 1 ч ночи через два часа после засыпания).

У всех девочек с низкорослостью, даже младшего возраста, должен быть исследован кариотип вне зависимости от наличия или отсутствия симптоматики синдрома Шерешевского-Тернера.

Для достижении оптимального конечного роста основными моментами являются: ранняя диагностика соматотропной недостаточности, раннее начало терапии и адекватные дозы препарата гормона роста, выполнение пациентом рекомендаций врача по лечению. Доказано, что рано начатое адекватное лечение позволяет достичь генетически прогнозируемых показателей роста, при этом одним из основным факторов является правильно подобранная доза препарата.

Согласно новым стандартам ВОЗ и Европейской фармакопеи маркировка дозы рекомбинантного ГР человека осуществляется в миллиграммах (мг) или микрограммах (мкг), а не в международных единицах (МЕ), как это было принято ранее: 1 мг соматотропного гормона соответствует 3 МЕ. Доза вводимого ГР выражается в мг(мкг)/кг в сутки. У пациентов с ожирением расчет дозы препарата производится в мкг/м2 поверхности тела в сутки.

Стандартная доза препарата ГР, которая используется в настоящее время у детей с дефицитом гормона роста, составляет 25-50 мкг/кг/сут ежедневно подкожно в вечерние часы. В странах Европы (в том числе в России, Украине, Белоруссии) рекомендованная доза препарата гормона роста – 0,025-0,035 мг/кг/сут.

В процессе лечения препаратами гормона роста в обязательном порядке проводятся мониторинг показателей роста и скорости роста, оценка гормонального статуса (в первую очередь, свободный или общий тироксин крови, кортизол) и липидного обмена (холестерин, его фракции, триглицериды), уровней глюкозы, ИФР-1 и ИФРСБ-3. Оценка костного возраста необходима для определения остающегося ростового потенциала до достижения пациентом окончательного роста. Проведение МРТ головного мозга показано пациентам с синдромом Шерешевского-Тернера, нейрофиброматозом 1 типа, детям с гиперплазией гипофиза вследствие мутаций в гене PROP-1. Контрольное исследование головного мозга показано всем детям, леченным по поводу опухолей головного мозга в анамнезе.

Лечение препаратами гормона роста прекращается при достижении конечного роста (при закрытии «зон роста») либо при достижении пациентом желаемого роста. M.B. Ranke (1995), N. Mauras и соавт. (2000), H. Gharib (2003) рекомендуют прекращать терапию при достижении скорости роста менее 2 см/год на фоне лечения ГР и при достижении костного возраста 14 лет у девочек и 16 лет у мальчиков. Эти сроки прекращения лечения наступают в период, предшествующий достижению пика костной массы. В связи с этим для получения максимального эффекта ГР на метаболическом уровне предлагается продолжать терапию ГР в течение двух лет после закрытия эпифизарных зон роста в заместительной дозе, однако этот вопрос остается дискутабельным.

При достижении конечного роста рекомендуется проведение тестов на наличие соматотропной недостаточности (ре-тестирование) и продолжить терапию ГР в меньших (метаболических) дозах.

Побочные явления на фоне применения рекомбинантных препаратов гормона роста у детей отмечаются крайне редко и проявляются в виде задержки жидкости в организме, доброкачественной внутричерепной гипертензии, пубертатной гинекомастии, артралгий. При появлении таких явлений временно снижают дозу ГР либо прекращают лечение.