Производные сульфонилмочевины в терапии СД 2 типа: где мы стоим сегодня? По материалам ежегодного конгресса Европейской ассоциации по изучению диабета, 10-15 сентября 2005 года, Афины

10-15 сентября 2005 года в Афинах (Греция) состоялся 41-й ежегодный конгресс EASD (Европейской ассоциации по изучению диабета), в котором приняли участие более 12 тыс. специалистов из стран Европы, Америки и Азии, что свидетельствовало о важном научном событии в диабетологии. Прозвучавшие на конгрессе доклады ученых были посвящены научным фундаментальным исследованиям этиологии и патогенеза сахарного диабета (СД), а также практическим аспектам терапии этого заболевания. В большинстве стран сегодня ведущей в лечении СД 2 типа является группа препаратов – производных сульфонилмочевины.

Вопросы рационального использования этой группы препаратов волнуют всех диабетологов мира, поэтому они стали ключевыми на симпозиуме под названием «Производные сульфонилмочевины в терапии СД 2 типа: где мы стоим сегодня?», проведенном в рамках конгресса.

Наш корреспондент встретился с ведущими украинскими специалистами, которые присутствовали на конгрессе, и попросил поделиться своими впечатлениями об этом мероприятии.

Профессор Николай Дмитриевич Тронько рассказал об организационных моментах конгресса, подчеркнул важность прозвучавшей информации для выработки современной стратегии лечения СД 2 типа.

– Николай Дмитриевич, какие наиболее важные, на ваш взгляд, вопросы обсуждались на симпозиумах конгресса?

– На конгрессе EASD поднимались исключительно важные вопросы тактики и стратегии лечения больных СД 2 типа. Им было посвящено несколько секционных заседаний, в ходе которых представлено ряд сообщений. Я считаю, что наиболее актуальны из них те, которые подтверждают необходимость более агрессивной терапии СД 2 типа.

У каждого пациента должен быть достигнут нормальный уровень глюкозы крови с помощью диеты, адекватной физической нагрузки и сахароснижающих препаратов. При отсутствии компенсации диабета на фоне такой терапии больного следует переводить на инсулин.

Были представлены уникальные данные исследований по применению сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины в терапии СД 2 типа. Результаты клинических исследований, проведенных в Дании под руководством профессора S.P. Johnsen, и многоцентрового исследования GUIDE показали, что при назначении препарата сульфонилмочевины Диабетона МR частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений, характерных для СД 2 типа, в частности инфаркта миокарда, в 1,5-2 раза ниже, чем при лечении другими сахароснижающими препаратами, а риск развития гипогликемий ниже в 2-2,5 раза. Эффективность Диабетона MR подтверждается и тем, что при его использовании выживаемость больных после перенесенного инфаркта миокарда на фоне СД 2 типа в 2,5-3 раза выше, чем при применении других сахароснижающих лекарственных средств.

Кроме новейшей информации, касающейся стратегии лечения СД 2 типа, на конгрессе были оглашены результаты работ W.W. Cheatham и S. Garg из США, C. Kapitza и L. Nosek из Германии по применению ингаляционной формы инсулина. Перспективность такого метода введения препарата не вызывает сомнений. Работы в этом направлении уже вышли за рамки клинического эксперимента и в скором времени найдут применение в клинической практике.

К сожалению, в представленных работах не удалось определить причины повышения титра антител к инсулину у больных, которые использовали его ингаляционную форму. Не менее важной проблемой является и то, что применение препаратов с новыми формами введения предусматривает ужесточение контроля уровня гликемии, так как не исключена необходимость дополнительного введения инсулина.

– На ваш взгляд, какие из обсуждаемых на конгрессе вопросов имеют для Украины наибольшую актуальность?

– Практически все вопросы, касающиеся лечения больных СД 2 типа, необычайно актуальны для всего мира и для Украины – в том числе. Деление СД на инсулинозависимый и инсулинонезависимый типы весьма условно, так как больные на фоне оптимальной диеты, физической нагрузки и сахароснижающей терапии все же имеют риск декомпенсации СД 2 типа, которая часто приводит к необходимости перехода на лечение инсулином. Я хотел бы отметить, что численность больных СД 2 типа, применяющих инсулин, в нашей стране составляет всего 8%, тогда как, например, в Испании, Франции, Великобритании и Швеции – 26-28%. Это говорит о том, что мы серьезно отстаем в данном вопросе.

В Украине необходимо в корне менять схемы лечения СД 2 типа. Сахароснижающие средства, действующим веществом которых является глибенкламид, – препараты позавчерашнего дня, но все еще широко используются в Украине.

Больных СД 2 типа давно нужно переводить на лечение более эффективными современными препаратами, такими как Диабетон МR. Этот препарат не только более эффективен в лечении СД 2 типа, но и способен защитить пациентов от таких осложнений, как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца и инсульт, и сохранить жизнь.

Профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины Вадим Валериевич Корпачев основное внимание уделил причинам декомпенсации СД в долгосрочном периоде.

Профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины Вадим Валериевич Корпачев основное внимание уделил причинам декомпенсации СД в долгосрочном периоде.

– Вадим Валериевич, контроль уровня глюкозы крови у пациентов с СД 2 типа остается актуальной проблемой. Позволяют ли препараты сульфонилмочевины достичь целей проводимой терапии в долгосрочном периоде?

– Чтобы ответить на этот вопрос, я хотел бы остановиться на данных двух докладов, изложенных на конгрессе EASD. Это – доклады профессоров Holman и Shaw из Великобритании. Профессор Holman привел данные проспективного двадцатилетнего исследования (UKPDS) интенсивной терапии СД 2 типа различными препаратами. В исследовании было показано, что при использовании монотерапии каким-либо одним препаратом в течение 9-10 лет его компенсаторные свойства постепенно истощаются.

Однако препараты сульфонилмочевины позволяют сохранить уровень HbA1c ниже 7% у достоверно большего количества пациентов, чем метформин или диета.

В то же время ступенчатый подход к терапии СД 2 типа и своевременный переход на комбинации препаратов, например метформина, акарбозы или инсулина с препаратом сульфонилмочевины, оказывает благоприятное влияние на течение СД 2 типа и позволяет добиться компенсации.

Далее профессор охарактеризовал причины декомпенсации СД 2 типа в долгосрочном периоде. Запрограммированная прогрессирующуя природа СД приводит к потере функции b-клеток поджелудочной железы в среднем на 4% в год. Поэтому уже через 6 лет с момента постановки диагноза, по данным UKPDS, 50-53% пациентов нуждались в назначении инсулина. Препараты сульфонилмочевины, подытожил профессор, являются основными в лечении СД 2 типа с момента постановки диагноза и в долгосрочном периоде, пока β-клетки способны функционировать. По его мнению, из препаратов СМ, представленных на рынке Украины, особого внимания заслуживает Диабетон MR, так как он оказывает сберегающее действие на β-клетки.

Вопрос эффективности Диабетона МR развил в своем докладе профессор Ken Shaw, который отметил, что основная цель терапии СД 2 типа сахароснижающими препаратами – достижение уровня гликолизированного гемоглобина ниже 7%. Что же мешает достижению этой цели? В первую очередь – низкая приверженность самого пациента к лечению, вредные привычки, а также фармакологические свойства препарата и неправильно подобранные схемы лечения.

Существуют две основных проблемы, которые необходимо решать, чтобы достичь оптимального эффекта в лечении СД 2 типа сахароснижающими препаратами. Наряду с обязательным приемом таблетированных противодиабетических препаратов больной должен придерживаться определенного образа жизни, включая диету, дозированные физические нагрузки, отказ от вредных привычек. К сожалению, эти ограничения становятся непреодолимым препятствием для многих больных, это – первая серьезная проблема, с которой сталкивается врач. Если больные не придерживаются этих правил, ухудшается контроль гликемии и, как следствие, возникает декомпенсация СД 2 типа.

Вторая проблема – это консерватизм медиков в лечении СД 2 типа. Не всегда врач, курирующий больного, подходит дифференцированно к выбору оптимальной схемы лечения СД 2 типа, применяет самые современные методики. Нередко он не обращает внимания на показания и противопоказания использования лекарственных средств, назначает пациенту такие препараты, как глибенкламид, манинил, которые в самом начале заболевания применять нельзя.

Процесс секреции инсулина имеет две фазы: в первую – выделяется накопившийся инсулин, во вторую – происходит стимуляция секреции инсулина. Кроме того, инсулин выделяется в пульсирующем ритме, который также нарушается при СД 2 типа. Препараты сульфонилмочевины по-разному влияют на секрецию инсулина, это во многом обусловливает возникновение таких осложнений, как увеличение массы, частые гипогликемии. Доказано, что Диабетон МR восстанавливает первую фазу и пульсирующий ритм секреции, оказывает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с другими лекарственными средствами этой группы, не истощая β-клетки и способствуя тем самым снижению частоты осложнений.

Профессор Ken Shaw привел данные мультицентрового исследования GUIDE, в котором проводилось сравнение двух препаратов суточного действия: Диабетона МR и глимепирида. Оказалось, что при одинаковой сахароснижающей эффективности этих препаратов количество гипогликемий при лечении Диабетоном МR на 50% меньше, чем у пациентов, получающих глимепирид. Также профессор Ken Shaw представил данные нового исследования DIACOM. Назначение Диабетона MR пациентам, которые предварительно получали глибенкламид и были компенсированы, позволило дополнительно снизить уровень HbA1c на 0,5%.

Пациенты, получающие Диабетон MR, демонстрируют более высокую приверженность к лечению и лучший контроль гликемии, чем при терапии глибенкламидом. Таким образом, можно сделать вывод, что Диабетон МR с наибольшей достоверностью позволяет достичь оптимального контроля уровня глюкозы крови – главной цели терапии СД 2 типа в долгосрочном периоде.

Следующие вопросы мы задали профессору Борису Никитичу Маньковскому.

– Борис Никитич, существуют ли дополнительные преимущества у препаратов сульфонилмочевины в лечении пациентов с СД 2 типа?

– В первую очередь, производные сульфонилмочевины обеспечивают эффективный контроль гликемии, снижают показатели глюкозы крови до целевых значений, к которым мы должны стремиться в процессе лечения, чтобы предотвратить развитие осложнений.

В нашем распоряжении имеется целый ряд препаратов этой группы, однако несмотря на снижение показателей глюкозы крови они существенно отличаются друг от друга по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, а также наличием дополнительных положительных эффектов.

Говоря о дополнительных преимуществах препаратов производных сульфонилмочевины, я хотел бы подробнее остановиться на Диабетоне МR. На конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета были представлены новые данные о том, что наряду с выраженным снижением сахара крови у лиц, получающих Диабетон МR, происходят и другие положительные сдвиги. В первую очередь хотел бы отметить, что препарат блокирует целый ряд проявлений оксидативного стресса, который в настоящее время рассматривается как один из основных факторов патогенеза атеросклеротического поражения сосудов. У больных СД в результате аутооксидации глюкозы и накопления продуктов перекисного окисления липидов, а также увеличения содержания свободных радикалов происходит повреждение эндотелия, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, которая является важнейшим фактором атеросклеротического поражения сосудов. Таким образом, блокирование оксидативного стресса – очень важный элемент, который способствует снижению риска атеросклеротического поражения сосудов у больных СД 2 типа. На фоне приема Диабетона МR у больных увеличивается время, необходимое для окисления липопротеидов низкой плотности, уменьшается содержание диеновых конъюгат, в результате этого снижается прооксидантная активность плазмы наряду с увеличением ее антиоксидантной активности. Баланс между прооксидантными и антиоксидантными факторами смещается в сторону антиоксидантных, способствуя таким образом уменьшению оксидантного стресса.

Таким образом, Диабетон МR не только снижает глюкозу крови, но и способствует целому ряду положительных биохимических сдвигов, которые в конечном итоге приводят к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа.

– Какое влияние оказывает сахароснижающая терапия на прогноз развития таких осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт?

– Я хотел бы отметить, что на конгрессе прозвучали интересные новые данные о том, что сахароснижающая терапия может влиять на риск развития инфаркта миокарда и инсульта. В этом плане заслуживают внимания результаты крупных исследований, которые впервые представлены именно на этом конгрессе. Одно из них – PROACTIVE включало более 5 тыс. больных СД 2 типа. Целью исследования стало изучение возможностей снижения риска инфаркта миокарда и инсульта при лечении пиоглитазоном – препаратом, который относятся к группе глитазонов. Результаты исследования оказались неоднозначными. Действительно, препарат достоверно снижал риск инфаркта миокарда и инсульта, но при этом в 2 раза увеличивал риск развития сердечной недостаточности. Из этого можно сделать вывод, что несмотря на несомненную актуальность результатов исследования, использование препаратов группы глитазонов в клинической практике с целью предотвращения инфаркта миокарда и инсультов требует осторожности и дальнейшего изучения для получения новых клинических данных.

Не менее интересны представленные на конгрессе доктором Jorgen Rungby результаты ретроспективных исследований, проведенных во Франции и Дании. По данным французского исследования, включавшего 2320 пациентов с инфарктом миокарда, смертность пациентов с СД 2 типа, получавших препараты сульфонилмочевины, была достоверно ниже (10,2%), чем смертность пациентов, получавших несульфонилмочевинные сахароснижающие препараты (16,9%). Целью датского исследования, которое включало 6 738 случаев первичного инфаркта миокарда, было выявление препаратов, которые наиболее эффективны в плане профилактики инфаркта миокарда и снижения смертности в постинфарктный период. В исследовании сравнивали частоту развития инфаркта миокарда у пациентов, которых лечили старыми препаратами – производными сульфонилмочевины, такими как глибенкламид, толбутамид, глипизид, и у лиц, которым назначали новые, – Диабетон МR и глимепирид. В ходе исследования также оценивали показатель госпитальной смертности после острого инфаркта миокарда. Риск развития острого инфаркта миокарда у лиц, получавших новые препараты сульфонилмочевины, был значительно ниже, чем у больных СД 2 типа, которые принимали старые препараты. У исследователей возник вопрос – существуют ли различия внутри группы новых препаратов.

Среди пациентов, которым назначали новые препараты, показатель госпитальной смертности был в 3 раза ниже (9%) у больных, которые получали именно Диабетон МR. У тех, кто использовал другой препарат сульфонилмочевины, аналогичный показатель составлял около 34%.

Сахароснижающие препараты примерно в одинаковой степени снижают показатели гликемии, однако различаются между собой по наличию дополнительных свойств, которые значительно уменьшают риск развития атеросклероза и ИМ, а если они уже имеют место – улучшают течение заболеваний. Эти данные необходимо учитывать при выборе препаратов для терапии больных СД 2 типа, а также с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений заболевания.

Суммируя основные моменты о месте препаратов сульфонилмочевины на современном этапе, кандидат медицинских наук Александр Максимович Приступюк рассказывает.

– Я хотел бы начать с того, что СД 2 типа, в сущности заболевание, обусловленное снижением гипогликемизирующего действия инсулина. Манифестирование сахарного диабета возможно, когда количество инсулина, выделяемого на глюкозный стимул, уменьшится наполовину независимо от факторов и причин, приведших к развитию заболевания. Для устранения дефицита инсулина необходимы стимуляция его выделения из b-клеток островков поджелудочной железы или его экзогенное введение. Понимание этой необходимости чрезвычайно важно. Дело в том, что содержание глюкозы в плазме свыше 13,0 ммоль/л оказывает токсическое действие на инсулинопродуцирующие клетки, что ускоряет апоптоз β-клеток. Таким образом, ради сохранения инсулинпродуцирующей возможности поджелудочной железы глюкозотоксичность должна быть максимально быстро устранена.

Во время конгресса профессор S. Del Prato из Италии огласил новые интересные данные о том, что прием Диабетона МR способствует уменьшению выраженности апоптоза β-клеток поджелудочной железы: выживаемость β-клеток при лечении Диабетоном MR в три раза выше, чем при терапии глибенкламидом.

Также профессор обратил внимание на лимитирующие факторы в использовании препаратов сульфонилмочевины, такие как гипогликемии, увеличение массы тела и взаимодействие с SUR рецепторами сердца и сосудов.

Необходимо отметить, что гипогликемии, развивающиеся на фоне приема таблетированных препаратов, обладают рядом особенностей. К ним относятся медленное развитие гипогликемий и их атипичное течение; к атипичным проявлениям гипогликемий относятся повышение артериального давления, аритмии, депрессивные состояния, немотивированная агрессивность, стенокардические боли, которые не купируются коронародилататорами. Гипогликемии провоцируют развитие безболевых форм инфаркта миокарда, инсультов, способствуют повышению вязкости крови и развитию тромбоэмболических состояний, частые гипогликемии вызывают у пациентов состояние страха. Кроме того, у больных повышается аппетит, что способствует увеличению веса и неустойчивости компенсации диабета. Гипогликемии – это частый побочный эффект при приеме глибенкламида. Действие глибенкламида не зависит от концентрации глюкозы в плазме крови и продолжается при ее низких значениях. Это является причиной гипогликемий, быстрого истощения β-инсулярного аппарата и скорой необходимости подключения инсулина.

Также нельзя забывать, что основную массу больных СД составляют лица зрелого и пожилого возраста. У них, кроме диабета, целый «букет» заболеваний: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, дислипидемии атерогенной направленности. И все они требуют медикаментозной терапии. Количество применяемых в день таблеток у таких больных доходит до десяти; кроме того, одни таблетки следует принимать до еды, другие – во время еды, третьи – после еды. Пациенту трудно определить приоритетность препарата, поэтому он вольно или невольно забывает принимать некоторые из них. Чем больше кратность приема лекарства, тем больше отклонений от схемы лечения. В связи с этим для больных СД 2 типа более предпочтительны препараты сульфонилмочевины, которые возможно принимать только один раз в сутки.

Профессор S. Del Prato отметил, что среди существующих препаратов сульфонилмочевины для однократного приема – Диабетона MR и глимепирида – предпочтение следует отдавать первому, поскольку при сходной гипогликемизирующей активности установлено, что при лечении Диабетоном MR риск развития гипогликемии в два раза меньше, чем при лечении глимепиридом.

При этом обнаруживали как клинически проявляемые гипокликемии, так и бессимптомные. Непрогнозируемые гипогликемии при лечении глимепиридом возможно связаны с образованием в процессе обмена промежуточного продукта, обладающего гипогликемизирующим действием, что создает предпосылки для осторожного применения его у лиц пожилого возраста.

Второй лимитирующий фактор – повышение массы тела при терапии препаратами сульфонилмочевины. Профессор S. Del Prato отметил, что Диабетон MR не влияет на массу тела пациента. Таким образом, доказана безопасность этого препарата и по отношению ко второму лимитирующему фактору.

Третий лимитирующий фактор, о котором говорил докладчик, – это возможное взаимодействие препаратов сульфонилмочевины с рецепторами сердца и сосудов. Оказалось, что подобные рецепторы, кроме β-клеток, присутствуют в миоцитах миокарда и сосудистой стенки. В миокарде они ответственны за открытие каналов для компенсации гипоксии, этим обеспечиваются кровоснабжение сердца и его сокращение при гипоксии, закрытие каналов усугубляет гипоксию и ухудшает кровоснабжение миокарда. Профессор представил новые данные, подтверждающие высокую селективность Диабетона MR к рецепторам на поверхности β-клетки. В отличие от глибенкламида Диабетон MR не блокирует рецепторы сердца и сосудов и не препятсвует как прекондиционированию миокарда – нормальной реакции миокарда в условиях ишемии, так и постишемической реактивной гиперемии – нормальной реакции сосудов на ишемию.

Наряду с сахароснижающим действием Диабетон МR обладает ангиопротекторными и гемореологическими свойствами. В боковой цепи Диабетона МR имеется азотсодержащий пятичленный бицикл, с которым связывают способность препарата инактивировать процессы перекисного окисления липидов, поддерживать активность эндотелия сосудов, продуцировать оксид азота. Этим же бициклом Диабетона MR обусловлены улучшение реологических свойств крови, уменьшение агрегации форменных элементов крови, ускорение ее текучести.

Таким образом, препараты сульфонилмочевины занимают лидирующую позицию в лечении СД 2 типа как в мире, так и в Украине. Данный конгресс предоставил всесторонний обзор возможностей терапии СД 2 типа препаратами сульфонилмочевины и новейших клинических данных, улучшающих прогноз для пациента. Сейчас у врача есть все необходимые средства, чтобы подобрать эффективную терапию каждому пациенту с СД 2 типа.