Цитостатики в дерматовенерологии

За последние 25 лет цитостатики стали неотъемлемой частью лечения многих аутоиммунных заболеваний. Благодаря своей способности оказывать иммунодепрессивное действие эти препараты используются и в дерматологической практике. Применение цитостатиков дает возможность получить достаточно хороший, но непродолжительный клинический результат.

И.Б. Руденко, клинический ординатор кафедры дерматовенерологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев

Эти препараты во многих случаях не способны предотвращать рецидивирование болезни и обладают различными побочными эффектами. Тревогу вызывает то, что неспецифическое подавление иммунитета при приеме этих препаратов сопровождается ростом заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний. Несмотря на это, применение цитостатиков позволяет в ряде случаев снизить дозу кортикостероидов и добиться лучших клинических результатов.

Основные цитостатики, применяющиеся в дерматологии
Азатиоприн (имуран) – синтетическое имидозольное производное 6-меркаптопурина. Это антиметаболит, для которого мишенью служат активно делящиеся клетки. Большая специфичность азатиоприна как иммунодепрессанта в сравнении с меркаптопурином объясняется тем, что в лимфоидной ткани процесс его расщепления идет активнее, чем в других тканях. Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на клеточное и гуморальное звено иммунитета, хотя препарат оказывает большее действие на Т-клеточноопосредованные реакции: нарушается активность Т-супрессорных лимфоцитов, т. к. они более чувствительны к препарату, чем Т-хелперы, и происходит нарушение распределения Т-клеточных субпопуляций. Действие азатиоприна на гуморальный иммунитет опосредованное. Снижение пролиферации В-лимфоцитов происходит вследствие угнетения выработки медиаторных факторов Т-хелперными клетками. Поэтому в основном редуцируются Т-клеточнозависимые ответы антител. Характерной особенностью азатиоприна является то, что он не меняет соотношение В- и Т-клеток в крови.
Побочные реакции при применении азатиоприна типичны для большинства цитостатических препаратов. В больших дозах препарат угнетает гемопоэз, особенно миелоциты. В крови наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Лечение азатиоприном должно проводиться под тщательным контролем картины крови. При уменьшении количества лейкоцитов до 4000 в 1 мкл крови дозу уменьшают, а при 3000 в 1 мкл препарат отменяют и назначают заместительную терапию и стимуляторы лейкопоэза [1].
6-меркаптопурин. Применение меркаптопурина (леупурин, меркалейкин, микаптин) резко снизилось после введения в клиническую практику азатиоприна. Его механизм действия и побочные реакции сходны с азатиоприном. При применении меркаптопурина могут наблюдаться общая слабость, поражение слизистой оболочки полости рта, диспептические явления с рвотой и поносом, могут развиться лейкопения и тромбоцитопения.
C осторожностью следует применять препарат при лимфопении, тяжелых заболеваниях печени и почек.
Циклофосфан (циклофосфамид, митоксан, цитоксан, эндоксан) относится к синтетическим хлорэтиламинам.
Циклофосфан является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и «покоящихся» иммунокомпетентных клеток.
В дозах 2-5 мг/кг/сут препарат является цитотоксичным для В-лимфоцитов и угнетает их стимулированную пролиферацию, истощаются В-клеточнозависимые пулы в селезенке и лимфоузлах без нарушения Т-клеточнозависимых регионов. Нормализация функции В-клеток в ходе иммунного ответа после отмены циклофосфана происходит более медленно, чем восстановление Т-клеточных функций.
Циклофосфан косвенно через Т-хелперные лимфоциты вызывает супрессию зрелых форм цитотоксических Т-киллеров, т. к. для образования последних необходимо нормальное функционирование Т-хелперов.
Общепринятым является факт, что в средних и высоких дозах циклофосфан отщепляет ион хлора с образованием электрофильного карбониевого иона, взаимодействующего с нуклеофильными структурами ДНК. В результате образования ковалентной связи (алкилирование) имидазольное кольцо раскрывается и по освободившейся связи образуется соединение гуанина с тимином ДНК. В месте образования такой связи не функционирует ДНК-зависимая-ДНК-полимераза, происходит нарушение правильной редупликации и остановка деления клетки. Согласно этому механизму циклофосфан будет останавливать пролиферацию любых быстро делящихся клеток, в том числе и иммунокомпетентных [1].
Высокие терапевтические дозы циклофосфана вызывают снижение числа и ослабление функции макрофагов и моноцитов.
Побочные эффекты циклофосфана такие же, как и для других цитостатиков: панцитопения, частичная или полная аллопеция, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта за счет ингибирования регенеративных процессов, оссалгии. Нельзя начинать лечение циклофосфаном при количестве лейкоцитов менее 3500 и тромбоцитов 100 000 в 1 мкл.
Винбластин интересен тем, что в отличие от вышеперечисленных алкилирующих веществ и антиметаболитов, по механизму действия является метафазным «ядом», т. к. электронномикроскопически показано, что при его воздействии сконденсированные и расположенные по экватору клетки хромосомы не расходятся к полюсам. Причина этого явления – отсутствие микротрубочек веретена деления. Винбластин, попав в цитоплазму иммунокомпетентной клетки, нарушает сборку веретена деления. В норме растворимая фракция белка тубулина цитоплазмы переходит в димеры, которые путем самосборки образуют микротрубочки веретена деления. Винбластин вызывает агрегацию тубулина в кристаллоподобные структуры, вследствие чего этот белок не может полимеризоваться и образовывать субъединицы для сборки микротрубочек. Имеется другая точка зрения, где винбластин выбирают как алкилирующий агент. Он встраивается в ДНК, нарушая те участки ее структуры, которые ответственны за образование и РНК, кодирующей цитоплазматический синтез на рибосомах тубулина. В измененных участках ДНК тормозится активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и происходит блок транскрипции. В результате в цитоплазме будет отсутствовать тубулин, необходимый для построения микротрубочек. Согласно обоим механизмам митоз клетки прекращается на стадии метафазы.
Побочные реакции винбластина характерны для других цитостатиков [1].
Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) является синтетическим антагонистом фолиевой кислоты.
По принципу действия, как и азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат относится к группе цитостатических антиметаболитов, нарушающих пролиферацию быстро делящихся клеток.
Препарат необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Считается также, что метотрексат может обратимо конкурентно ингибировать тимидинсинтетазу.
Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый из эффектов. Для него характерна большая активность против тимусзависимых, чем тимуснезависимых антигенов.
Выбор пути введения метотрексата зависит от дозы: при дозах менее 20 мг/м² метотрексат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Поэтому оральный путь потенциально эквивалентен парентеральному пути введения, что имеет значение в педиатрии. Однако при более высоких дозах гастроэнтеральная абсорбция крайне вариабельна.
Побочные эффекты: угнетение кроветворения (особенно нейтрофилов и тромбоцитов), желудочно-кишечные расстройства, гепатонефротоксичность. Отмечаются и другие побочные эффекты: выпадение волос, кожные реакции (зуд, крапивница), головные боли, сонливость, отиты, конъюнктивиты. Метотрексат также противопоказан при беременности, заболеваниях печени и костного мозга, при язвенной болезни [1].

Возможности применения цитостатиков
Псориаз
Назначение больным псориазом различных цитостатиков и иммунодепрессантов в большей степени направлено на подавление пролиферации кератиноцитов и в меньшей – на нормализацию их дифференцировки за счет коррекции иммунологических, биохимических и других процессов, развивающихся в коже у больных этим дерматозом. К этим средствам относятся такие цитостатики, как метотрексат, циклоспорин А, кортикостероидные гормоны, ПУВА-терапия, а также применяемые наружно препараты дегтя и дитранола. Цитостатики и иммунодепрессанты не являются препаратами выбора для лечения псориаза, так как их длительное и повторное применение может сильно изменять биологию кожи, приводить к утяжелению течения псориаза, вплоть до развития генерализованных пустулезных форм, что уже наблюдалось при широком использовании метотрексата и кортикостероидных гормонов [1].
В случаях когда заболевание протекает тяжело, плохо поддается обычным методам лечения, прогрессирует, показано применение цитостатических препаратов. 6-меркаптопурин применяется по 0,05 г 2-3 раза в день 1-дневными циклами с интервалом в 3 дня. Всего проводят 3-4 цикла. С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и почек. Могут наблюдаться лейкопения, диспепсия, рвота, понос.
Чаще при псориазе назначают метотрексат. Показаниями служат пустулезный псориаз, эритродермия и экссудативная форма псориаза. Зарубежные авторы рекомендуют его назначение и при генерализированных высыпаниях [6]. Еженедельную дозу метотрексата можно принимать за один раз. Но предпочтительнее разделить ее на три приема с интервалом в 12 ч. Лечение начинают с определения чувствительности к метотрексату: принимают 2 раза по 2,5 мг (1 таблетка) с интервалом в 24 ч. Через неделю проводят общий анализ крови. Если он в норме, в дальнейшем препарат принимают еженедельно, 3 раза по 2,5 мг с интервалом в 12 ч (схема 1/1/1, недельная доза – 7,5 мг). При неэффективности лечения через 2 недели недельную дозу увеличивают до 10 мг (схема 2/1/1). Если и этого недостаточно, через 2 недели назначают максимальную дозу – 15 мг (схема 2/2/2). Общий анализ крови проводят каждую неделю, а после того как подбор дозы закончен – 1 раз в месяц. При ремиссии – перерыв в лечении [7]. Метотрексат противопоказан истощенным больным, беременным и детям. Лечение необходимо проводить под строгим врачебным контролем, в частности за состоянием печени и костного мозга. Возможны побочные явления: стоматит, рвота, боли в желудке, головные боли, пиодермия, язвы голеней, тяжелые токсические изменения печеночной ткани и костного мозга, выпадение волос, при беременности – угроза выкидыша, врожденные уродства и др.
Фторафур используется в основном для лечения больных псориатическим артритом (С.И. Довжанский, 1977), так как обладает аналгезирующим и местноанестезирующим действием. Из побочных эффектов наблюдаются головокружение, рвота, стоматит, лейкопения. Противопоказан при заболеваниях печени и почек, острых кровотечениях, анемии и др. [2].

Пемфигус
На основании имеющихся научных данных пузырчатку считают аутоиммунным заболеванием. Одним из механизмов, объясняющих развитие заболевания, считается изменение иммунной системы организма под воздействием экзогенных факторов при наличии генетической детерминированности.
Морфологической основой пузырчатки является акантолиз, индуцируемый связыванием аутоантител с кератиноцитами, что приводит к освобождению протеолитического фермента, природа которого пока окончательно не выяснена, как и первичная причина появления антител в начале заболевания.
Для заболевания характерно тяжелое хроническое течение с нарушением общего состояния больного.
Лечение истинной пузырчатки до настоящего времени вызывает большие затруднения. Поскольку основные звенья патогенеза трактуются с позиций аутоиммунной патологии, все существующие терапевтические мероприятия сводятся к иммуносупрессивным воздействиям на аутоаллергические процессы посредством использования кортикостероидных и цитостатических препаратов.
Пузырчатка является одним из немногих заболеваний, при которых назначение кортикостероидов и цитостатиков производится по жизненным показаниям, а существующие противопоказания в этих случаях становятся относительными.
В настоящее время в клинической практике для лечения больных акантолитической пузырчаткой применяют препараты, оказывающие преимущественно глюкокортикоидное действие. Однако длительное применение кортикостероидных препаратов приводит к развитию осложнений, а при быстром прекращении приема возникает так называемый синдром отмены и заболевание рецидивирует.
Комбинированное применение цитостатических иммуносупрессивных препаратов с кортикостероидами позволяет в более короткие сроки и при меньших суточных дозах кортикостероидов добиться хороших терапевтических результатов.
При лечении пузырчатки наиболее широко используется циклофосфамид. Средняя доза составляет 1-1,5 мг/кг/сут, а при хорошей переносимости больных – до 8 мг/кг. Лечение большими дозами препарата (400-500 мг/кг внутривенно) не должно превышать 1-2 недели. Для индивидуализации доз необходимо учитывать фармакокинетику препарата.
Азатиоприн назначают в дозе 1,5-2 мг/кг в сутки в 2-4 приема в комбинации со стероидами.
Метотрексат вводят по 25-35 мг в 2 приема или одномоментно 1 раз в неделю парентерально [6].
Сандиммун для лечения больных истинной пузырчаткой применяют в комплексе с кортикостероидными препаратами, причем суточная доза кортикостероидов при этом уменьшается в 3-4 раза и соответствует 25-50 мг преднизолонового эквивалента. Суточная доза сандиммуна в комплексной терапии больных истинной пузырчаткой в стадии обострения не должна превышать 5 мг/кг и в среднем составляет 3-5 мг/кг в день. При этом учитывают клиническую картину, тяжесть и распространенность заболевания, возраст больного, наличие сопутствующих заболеваний. Первые 2 дня для оценки переносимости препарата сандиммун назначают в половинной дозе, в последующем суточную дозу разделяют на 2 приема – утром и вечером с интервалом 12 ч. Снижение суточной дозы сандиммуна начинают после интенсивной эпителизации имеющихся эрозий. Обычно ударную дозу принимают в среднем в течение 14-20 дней с последующим постепенным снижением суточной дозы препарата до 2-2,5 мг/кг. Полное очищение кожных покровов не должно считаться окончательной целью лечения. После достижения ремиссии больному далее следует принимать минимальную эффективную поддерживающую дозу сандиммуна, которая должна подбираться индивидуально. В такой дозировке препарат можно длительно (2-4 месяца) использовать в качестве поддерживающей терапии. Снижение дозы кортикостероидных препаратов проводят по общепринятой схеме [3].

Лимфомы кожи
Лимфомы кожи (ЛК) составляют многочисленную группу заболеваний, попадающих в поле зрения и дерматологов, и онкогематологов. Лечение считается эффективным при уменьшении первоначального объема поражений на 25% (учитываются размер, протяженность, степень инфильтрации). При оценке терапевтической эффективности следует учитывать, что в случае химиочувствительных опухолей, при очень быстром цикле клеточного удвоения клиническое улучшение может наступить быстро, в течение 2-3 недель, или даже нескольких дней. Наоборот, при лимфомах кожи с крайне длительным временем клеточного удвоения об эффективности проводимой терапии часто можно судить только через 6-8 недель.
При лечении Т-клеточных лимфом кожи в качестве монохимиотерапии было использовано около 30 антимитотических препаратов; общий процент клинической ремиссии составил 52 при длительности ремиссии от 1 до 78 месяцев в зависимости от типа и стадии лимфомы. Наибольший интерес представляет использование метотрексата в ежедневной дозе от 25 до 90 мг. При медленном развитии злокачественной лимфопролиферации в коже (лимфоцитарно-пролимфоцитарного характера) в течение длительного времени можно проводить монохимиотерапию дробными дозами циклофосфана (200 мг ежедневно или 400 мг через день) или хлорбутина (10 мг 5 раз в неделю). Доза хлорбутина в 1-ю неделю может быть увеличена до 20 мг в день, во 2-ю составляет 15 мг в день. Добавление преднизолона в дозе 30-40 мг в день усиливает противоопухолевое действие препаратов. Курсы лечения повторяют регулярно каждые 5-6 месяцев. Следует отметить увеличение противоопухолевого эффекта при использовании преднизолона в дозе 50-60 мг в день в течение 5-7 дней ежемесячно в качестве монотерапии или в сочетании с винкристином в дозе 2 мг.
При лечении ЛК применяют различные схемы полихимиотерапии, позволяющие достичь ремиссии длительностью от 1 до 105 месяцев в зависимости от типа и стадии лимфомы в 75% случаев. Наиболее часто используются схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), СОР в сочетании с блеомицином или без него. Недавно стали применять полихимиотерапию третьего поколения типа ACVB (доксорубицин, циклофосфамид виндезин, блеомицин и преднизолон).
Схема СНОР: циклофосфан – 750 мг/м² внутривенно или внутримышечно в 1-й день; доксорубицин (адриабластин) – 50 мг/м² внутривенно в 1-й день; винкристин – 1,4 мг/м² (максимально – 2 мг/м²) внутривенно в 1-й день; преднизолон – 60-100 мг/м² внутрь ежедневно с 1-го по 5-й день. Курс повторяют каждые 2-3 недели, 3 курса после достижения ремиссии.
Схема СОР используется в двух вариантах: 1) интермиттирующий вариант: циклофосфан – 400 мг/м² внутримышечно, внутривенно или внутрь ежедневно с 1-го по 5-й день; винкристин – 1,4 мг/м² (не более 2 мг/м²) внутривенно в 1-й день; преднизолон – 60 мг/м² внутрь ежедневно с 1-го по 5-й день, в 6-й, 7-й и 8-й дни соответственно 40, 20 и 10 мг/м². Повторение курса через 3 недели, считая от 1-го дня предыдущего, всего до 6 курсов или 3 курса после достижения ремиссии; 2) непрерывный вариант: циклофосфан – 200 мг/ м² внутримышечно, внутривенно или внутрь в 1-й, 3-й и 5-й дни недели в течение 4-6 недель; винкристин – 1,4 мг/м² (не более 2 мг/м²) внутривенно в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й и 29-й дни; преднизолон – 30 мг/м² внутрь ежедневно. Проводят 2-3 курса с интервалом 6-8 недель [5].
Помимо перечисленных заболеваний цитостатики применяются в лечении тяжелых форм атопического дерматита, васкулитов, токсикодермий.
Таким образом, терапия цитостатиками рекомендована при лечении тяжелых дерматозов с аутоиммунным компонентом патогенеза. Поскольку такое лечение сопряжено со значительными побочными эффектами, в настоящее время широко изучается влияние различных лекарственных препаратов на определенные механизмы иммунных ответных реакций: процесс распознавания антигена, движение иммунных клеток и местное воспаление. Такой подход должен помочь точнее выбирать тот патогенетический механизм, на который надо воздействовать, и способствовать уменьшению побочных эффектов. Однако в этом направлении пока не достигли значительных успехов, поэтому при лечении аутоиммунных заболеваний цитостатики по-прежнему будут оставаться одними из наиболее эффективных препаратов.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей: 2-е изд., исп. и доп. – М.: Универсум Паблишинг, 1997.
2. Маринина Г.Н., Маринин В.С. Лечение псориаза. Харьков, 2004.
3. Матушевская Е.В. Пемфигус // РМЖ, том 5, № 11, 1997.
4. Родионов А.Н.. Кальципотриол – новое патогенетическое направление в терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии, № 5, 1998, с. 14-22.
5. Трофимова И.Б. Современные представления о диагностике, классификации и лечении лимфом кожи // РМЖ, том 5, № 11, 1997.
6. Фицпатрик Т. и др. Дерматология. Атлас-справочник. М.: 1999.
7. Jeffes E.W. III, Weinstin G. Methotrexate and other chemotherapeutic agents used to treat psoriasis. Dermatol. Clin., 1995,13:875.