Актуальні питання клінічної імунопатології

Підготувала Наталія Поліщук

7-9 вересня під патронатом МОЗ України на базі Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького відбулася Всеукраїнська нарада обласних клінічних та лабораторних імунологів «Клінічна імунологія – сімейній медицині». Проведення семінару стало можливим завдяки спонсорській підтримці компанії «Біофарма», яка нещодавно відсвяткувала 107-річчя від моменту заснування і є провідним виробником імунобіологічних та інших готових лікарських засобів в Україні та країнах СНД.
На порядок денний були винесені такі питання, як організація етапів надання спеціалізованої імунологічної допомоги, професійний зв’язок клінічних імунологів з сімейними лікарями, підходи до діагностики та лікування імунодефіцитів, особливості вакцинації імуноскомпрометованих осіб, деякі вибрані питання імунопатології.

У рамках семінару пройшов круглий стіл на тему «Раннє виявлення імунодефіцитів».
Завідувач кафедри клінічної імунології та алергології ЛНМУ ім. Данила Галицького, доктор медичних наук, професор Валентина Володимирівна Чоп’як доповіла про критерії ранніх проявів імунодефіцитів, розроблених і апробованих у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького.

– Порушення функцій імунної системи сьогодні привертають увагу медичної спільноти всього світу. Гостро ця проблема стоїть і в Україні, де частота формування імунодефіцитів (ІД) зростає з кожним роком. Однак нині ІД реєструються несвоєчасно і іноді необгрунтовано у зв’язку з наявністю різних тлумачень поняття ІД, великої кількості їх класифікацій, відсутністю чітких діагностичних критерієв. Тому розуміння визначення ІД, причинних та тригерних факторів його розвитку, особливостей анамнезу, клінічних та лабораторних критеріїв дає можливість сімейним лікарям, педіатрам і терапевтам вчасно запідозрити імунодефіцит у хворого та направити його для спеціалізованої консультації до лікаря-імунолога (дитячого, дорослого).
Отже, що таке імунодефіцит? Згідно з визначенням, прийнятим у більшості країн світу, це – клініко-лабораторні патологічні процеси, які характеризуються стійким порушенням функцій і структури імунної системи, у зв’язку з чим виникає високий ризик формування затяжних, часторецидивуючих, хронічних хвороб різної етіології (особливо інфекційної) та локалізації, резистентних до традиційної етіотропної та патогенетичної терапії.
До етіологічних чинників ІД відносяться генопатії, ембріопатії і фетопатії. В якості тригерних факторів можуть виступати інфекції, лікарські засоби, стреси, променеві впливи, ксенобіотики тощо.
Сімейному лікарю слід враховувати такі дані анамнезу, як наявність у сім’ї дітей (особливо хлопчиків, які часто хворіють або померли в ранньому віці від важких інфекцій, після вакцинації), тяжкі реакції на вакцинацію, підтверджені первинні ІД у сім’ї.
Клінічні критерії імунодефіцитів поділяють на інфекційні, імунологічні та інші. До клінічних інфекційних критеріїв належать:
• підвищена частота неускладнених інфекційних хвороб, викликаних звичайними патогенними інфекційними збудниками: гострі інфекційні хвороби верхніх дихальних шляхів, ротової порожнини, сечостатевої системи, у т.ч. кандидози (8 і більше разів протягом року);
• бронхіти (4 і більше разів протягом року);
• частий розвиток ускладнень гострих запальних хвороб ЛОР-органів та дихальних шляхів: синусити, отити, пневмонії (2 і більше протягом року);
• частий розвиток загострень хронічних запальних хвороб органів дихання та сечостатевого тракту (4 і більше разів протягом року);
• атиповий перебіг інфекційних хвороб;
• резистентність до стандартних схем етіотропної та патогенетичної терапії (протягом 2 і більше місяців лікування);
• потреба в антибіотиках «резерву»;
• потреба в довенних інфузіях протиінфекційних середників;
• інфекційні хвороби, викликані слабовірулентними (низькопатогенними) і атиповими збудниками;
• часті рецидиви лабіальної і/або генітальної герпесвірусної інфекції (4 і більше разів на рік);
• активація млявих (латентних) інфекцій із системними клінічними проявами та переважною схильністю до уражень нервової системи та органа зору (вірус Епштейна-Барра, цитомегаловірус, токсоплазми тощо);
• змішані форми інфекцій;
• зміна причинного інфекційного агента під час хвороби;
• системні мікози;
• розвиток гнійних процесів шкіри та/або внутрішніх органів: генералізовані піодермії, фурункульози, карбункули, флегмони, глибокі абсцеси (протягом року);
• розвиток остеомієліту, менінгіту, сепсису, перитоніту (2 і більше випадків протягом життя).
Клінічними імунологічними ознаками ІД є: тривала гіпертермія, гіпотермія (більше 1 місяця), регіонарна (4 місяці і більше) чи системна лімфаденопатія, хронічні лімфаденіти, гіпер/гіпо/аплазія мигдаликів, аденоїди, спленомегалія, гіпо/аспленія, тривала гепатомегалія, не пов’язана з токсичними факторами та гепатотропними вірусами, кріопатія, хронічна втома, автоімунні ускладнення щеплень.
Інші клінічні синдроми ІД часто виникають на тлі соматичної патології, яка в даному випадку є провідною. Запідозрити імунодефіцит можна при синдромах стійкої діареї, мальабсорбції, артралгіях, артритах, міозитах, склеродермії, вовчакоподібному синдромі, екземі, алергодерматитах, алопеції, дисфункції щитоподібної залози, галактореї, порушенні вуглеводного обміну, неврологічних порушеннях, дефектах розвитку скелета та органів (серця, нирок тощо) та ін.
Лабораторні ознаки ІД:
1. Тривалі зміни (більше 1 місяця) показників клітин крові та загальних гуморальних імунологічних показників – лейкопенія, лімфопенія, лімфоцитоз, нейтропенія, моноцитоз, гемолітична анемія, тромбоцитопенія, гіпогамаглобулінемія тощо.
2. Нижчі від захисних рівнів титри специфічних антитіл через 3 тижні після проведеної вакцинації.
При виявленні у хворих трьох і більше клінічних і/або лабораторних ознак ІД сімейні лікарі перед тим як направляти їх до клінічного імунолога (дитячого чи дорослого) повинні виставити попередній діагноз: ІД неуточнений (D84.9 за МКХ-10). У свою чергу лікар – клінічний імунолог (дитячий, дорослий) проводить розгорнуте клініко-лабораторне (імунологічне, молекулярно-генетичне, мікробіологічне) та інструментальні обстеження хворого і підтверджує чи виключає діагноз ІД, лікує та спостерігає за ним.
Такий підхід надасть можливість вчасно та правильно діагностувати імунодефіцити, проводити адекватне лікування, зменшити ризик розвитку важких імунозалежних ускладнень. Досвід використання ранніх клініко-лабораторних критеріїв імунодефіциту серед клінічних імунологів свідчить про доцільність їх широкого впровадження в медичну практику сімейних лікарів.

Головний дитячий імунолог Львівської області, керівник регіонального центру дитячої імунології, кандидат медичних наук Лариса Василівна Костюченко звернула увагу на проблему імунодефіцитів у педіатричній практиці. Первинні, генетично детерміновані ІД перестали бути рідкісною патологією. За статистикою останніх років щорічно у Львівській області виявляється близько 20-25 нових випадків первинних ІД. Збільшилися показники захворюваності також у Київській і Харківській областях. Разом з тим, виявлення легких форм ІД у дітей є неповним. Діти своєчасно не отримують необхідного лікування і потрапляють до лікаря-імунолога з важкими і неясними формами імунодефіцитів. Доповідач наголосила на необхідності створення національної програми медичної допомоги хворим на ІД.

Наступне питання засідання торкалось діагностично-лікувальних критеріїв набутих інфекційних герпесвірусних імунодефіцитів. Робочий протокол критеріїв, розроблений співробітниками кафедри клінічної імунології та алергології ЛНМУ ім. Данила Галицького під редакцією професора В.В. Чоп’як, узгоджено з Департаментом організації медичної допомоги дорослому населенню МОЗ України і пропонується для використання лікарями–клінічними імунологами.
Герпесна інфекція при імунодефіцитах може бути спричинена вірусом простого герпесу 1 типу (ВПГ-1-інфекція) чи 2 типу (ВПГ-2-інфекція) і передається повітряно-крапельним, контактно-побутовим, статевим, трансплацентарним шляхами та під час медичних маніпуляцій.
Захворювання, викликане ВПГ-1, характеризується ураженням шкіри, слизових оболонок, нервової системи, ендотелію судин. Первинна інфекція ВПГ-1 клінічно проявляється у вигляді гінгівостоматиту, герпесу шкіри, кон’юнктивіту, менінгоенцефаліту (рідко), генітальної герпесвірусної інфекції, інтерстиціальної пневмонії. Прояви вторинної інфекції (реактивація хронічної персистентної інфекції): герпес шкіри обличчя, рук, очний герпес, герпетичний енцефаліт, езофагіт, гепатит.
ВПГ-2-інфекція характеризується ураженням геніталій, шкіри сідниць і нижніх кінцівок, нервової системи. Прояви первинної інфекції ВПГ-2: генітально-ректальний герпес, герпетичні ураження шкіри сідниць, нижніх кінцівок, менінгоенцефаліт (рідко), поперековий радикуліт. Хронічна персистентна ВПГ-2-інфекція перебігає у вигляді рецидивуючого генітального герпесу, герпесу шкіри сідниць, ерозії, дисплазії та ектопії шийки матки, менінгіту, енцефаліту.
Лабораторна діагностика передбачає культуральні вірусологічні дослідження, цитологічні дослідження, імунофлюоресцентне виявлення специфічних антигенів і антитіл, визначення ДНК вірусу PCR-методом, імуноферментний аналіз для виявлення специфічних антитіл класів IgM, IgG в динаміці з використанням «парних сироваток», додаткові дослідження (загальна імунограма з визначенням кількісних та функціональних показників).
Лікування передбачає призначення антивірусних препаратів, специфічну імуноглобулінотерапію (згідно з результатами молекулярно-генетичного та імунологічного дослідження), інтерферони, індуктори інтерфероногенезу та інші імунотропні препарати (згідно з показниками імунограми), місцеву терапію та симптоматичне лікування.
Слід наголосити, що використання диференційного підходу до призначення специфічної імуноглобулінотерапії дає позитивний клінічний ефект у 83,4% хворих на рецидивуючу герпесвірусну інфекцію у віддалений період після проведення етіотропної та патогенетичної терапії. Принципи призначення специфічних імуноглобулінів (3,0 мл х 5 разів через день) грунтуються на оцінці рівня специфічних імуноглобулінів IgM та IgG, ДНК HSV 1/2. Контроль ефективності лікування здійснюється на основі регресії клінічних симптомів та стійкої ремісії протягом певного часу, негативного результату ДНК HSV 1/2 методом PCR (через 3 тижні після закінчення лікування) і зниження рівня антитіл класу IgМ до HSV 1/2 (через 1-2 місяці після лікування). Такий підхід дозволяє досягти кращих результатів лікування герпетичної інфекції. Тому в новому протоколі діагностично-лікувальних критеріїв набутих інфекційних герпесвірусних імунодефіцитів, призначеному для широкого впровадження в клінічну практику, відводиться значне місце використанню специфічних імуноглобулінів.
Диспансерне спостереження проводиться протягом 5 років з клініко-лабораторним контролем кожні 3 – 6 місяців. Можлива специфічна профілактика ВПГ-1, 2-інфекції за допомогою протигерпетичних вакцин.

За круглим столом на тему «Вибрані питання імунопатології» зібрались професори В.О. Білоглазов, В.В. Чоп’як, доктор медичних наук Ю.В. Федоров, доцент І. Господарський.
Професор Володимир Олексійович Білоглазов зробив доповідь про критерії діагностики та підходи до лікування автоімунного гепатиту, що проявляється як незавершений перипортальний чи більш поширений процес запалення печінки невідомої етіології і супроводжується гіпергамаглобулінемією, наявністю тканевих автоантитіл і позитивною відповіддю на імуносупресивну терапію. Основні діагностичні критерії хвороби: жіноча стать, молодий вік, наявність антигенів гістосумісності В8, DR3, DR4, гіперпротеїнемія (більше 90 г/л), гіпергамаглобулінемія (більше 18 г/л), прискорення ШОЕ (більше 20 мм/год), стійкі зміни імунологічних показників, специфічні морфологічні зміни (інфільтрація мононуклеарами перипортальних просторів, регенерація з утворенням розеток), наявність інших автоімунних захворювань.
З точки зору доказової медицини препаратами вибору в лікуванні автоімунного гепатиту є глюкокортикоїди і цитостатики. На етапі розробки і перевірки знаходиться застосування кортикостероїдів другого покоління (будесонід), антагоністів пухлинного некротизуючого фактора, селективних інгібіторів проліферації лімфоцитів.

Новими даними в області імунокардіології поділився доктор медичних наук Юрій Володимирович Федоров, відзначивши, що клінічна імунологія знаходиться в авангарді вивчення патогенетичних механізмів серцево-судинних захворювань. Це є актуальним з точки зору вивчення можливостей впливу за допомогою імунотропних препаратів на перебіг таких хвороб, як атеросклероз, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, синдром Дресслера, інфекційний ендокардит, міокардит, дилатаційна та рестриктивна кардіоміопатії, ревматизм, кальцинуюча хвороба клапанів серця, синдром Кавасакі, у лікуванні хронічної серцевої недостатності. На сьогодні доведено, що прогресування атеросклерозу, смерть внаслідок інфаркту міокарда, інсульту чітко корелює не тільки з рівнем холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів низької густини, а також з імунологічними показниками: рівнем С-реактивного протеїну, інтерлейкіну-6, адгезивних молекул (sICAM-1) та амілоїду А. Вивчається роль латентних інфекцій, викликаних Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Helicobacter рylori в розвитку серцево-судинної патології. Інтенсивно вивчаються зміни імунологічних показників та вплив цих латентних інфекцій на розвиток кальцинуючої хвороби клапанів серця, яку раніше називали атеросклеротичним пошкодженням клапанів серця. Важливим є визначення імунологічних показників при ревматичному пошкодженні клапанів серця, що є особливо актуальним для України в зв’язку зі значним поширенням цього захворювання, інфекційному ендокардиті, гострому та хронічному міокардиті, дилатаційній та рестриктивній кардіоміопатіях, при хронічній серцевій недостатності, слизово-некротичному системному васкуліті, який супроводжується утворенням аневризм коронарних артерій у дітей і високою смертністю від інфаркту міокарда (синдром Кавасакі). Хороші результати в лікуванні власне цього синдрому отримані при застосуванні довенних імуноглобулінів, які, крім того, успішно застосовують і в лікуванні інфекційного ендокардиту, міокардиту з аутоімунним компонентом, дилатаційної кардіоміопатії з ознаками імунного запалення.

Діагностика, лікування кріопатій та досвід в їх лікуванні на кафедрі клінічної імунології та алергології ЛНМУ ім. Данила Галицького стали заключною темою для обговорення за круглим столом.
За останні роки спостерігається значне зростання числа хворих із синдромом кріопатії, який зустрічається при різній соматичній патології. Гемобластози, колагенози, інфекційні хвороби, особливо вірусний гепатит С, часто клінічно маніфестують синдромом кріопатії. Характерними клінічними проявами кріопатії є: відчуття похолодання кінцівок та тіла, набряк та акроцианоз шкіри кінцівок, свербіж, парестезії, порушення чутливості при контакті з холодовим чинником, висипання (везикульозного, папульозного, геморагічного характеру), які найчастіше локалізуються на ногах, суха гангрена пальців. До пізніх проявів синдрому кріопатії відноситься хронічна ниркова недостатність. У залежності від провідного механізму формування кріопатії запропоновані діагностичні критерії диференційної діагностики восьми видів цього синдрому. Необхідно розрізняти наступні кріопатичні синдроми: IgE-залежний (реагіновий), неалергічний, гіпокомплементарний, гемолітичний, цитолітичний, лімфоцитотоксичний, кріофібриногенемічний, кріоглобулінемічний (моноклональний, поліклональний).
Лише диференційний підхід до діагностики кріопатії дає змогу вчасно виявляти цей вид імунопатології. Важливими моментами при її лікуванні є етіотропний підхід, що полягає у виключенні впливу кріофактора на організм людини, застосування патогенетичної терапії в залежності від виду синдрому кріопатії.
Досвід використання розроблених діагностичних критеріїв та лікувальної тактики свідчить про доцільність впровадження цих сучасних підходів у медичну практику для надання хворим спеціалізованої допомоги.