Дифференцированный подход в выборе Н₁-антигистаминных препаратов – акцент на безопасность

Проблема лечения аллергических заболеваний остается серьезной в мировом масштабе. Уменьшения их частоты не ожидается, наоборот, прогнозируется постоянное ее увеличение. Одним из подтверждений обеспокоенности такой ситуацией можно считать рекомендации

Проблема лечения аллергических заболеваний остается серьезной в мировом масштабе. Уменьшения их частоты не ожидается, наоборот, прогнозируется постоянное ее увеличение. Одним из подтверждений обеспокоенности такой ситуацией можно считать рекомендации Глобальной инициативы по астме (GINA), согласно которым важнейшей задачей следует считать необходимость снизить летальность от бронхиальной астмы к 2005 году на 50%. Частота последней достигает 10% от всей ненасильственной смерти в США.

Объяснение такой ситуации связывают со значительными изменениями образа жизни современного общества. Действительно, последние полвека кардинальные техногенные перемены все больше способствуют бумерангу цивилизации: противоречию биологической сути человека и внешнего мира. Интересно сопоставить, как начинала освещаться эта проблема около 30 лет тому. В одной из первых монографий о патогенезе болезней цивилизации (Й.Шош, Т.Гати, Л.Чалаш, И.Деши, 1976) приведен перечень этих состояний. К ним были отнесены: язвенная болезнь, гипертония, инфаркт миокарда, атеросклероз, неврозы, вегетодистонии, возрастание частоты несчастных случаев на транспорте, кариес и атрофия десен, злокачественные опухоли, профессиональные заболевания (включая кожные поражения, аллергические состояния гиперчувствительности), ожирение, диабет, дефекты слуха, болезни органов дыхания, серьезные проблемы с расстройствами координации, психического, физического и эмоционального созревания в юношеском возрасте, и наконец, врожденные дефекты. К сожалению, за прошедшие годы весь этот перечень отнюдь не уменьшился, а, наоборот, только дополняется.

Упоминание этих аспектов для клинической фармакологии крайне важно. Они означают, что в дисгармоничном организме современного человека дополнительные агрессивные фармакологические вмешательства также можно отнести к воздействиям цивилизации, причем они, несомненно, могут проявлять как позитивные, так и негативные влияния.

Поэтому выбор фармпрепаратов должен осуществляться только среди наименее опасных лекарств, в меньшей степени способных нарушать гармонию внутренней среды человека. Сразу следует акцентировать, что именно для группы препаратов с антигистаминными эффектами для лечения аллергии (причем, уже с 90-х годов) мировой практикой провозглашена официальная политика их применения — только с учетом соотношения риск/польза. Соответственно, эти «пропорции» и будут освещены в данном сообщении.

По современнному перечню основных фармакологических групп препаратов (их 16), антигистаминные препараты входят в 7-ю группу — так называемых ИНТЕРМЕДИАНТОВ. Она объединяет гистаминергические средства, дофаминомиметики, серотонинергические препараты, модификаторы лейкотриенов, простагландинов — то есть именно препараты с воздействием на биологически активные вещества и регуляторные амины. К препаратам с антигистаминными эффектами относят Н₁-антигистаминные (или Н₁-антагонисты), так как они не уничтожают непосредственно гистамин, но препятствуют его связи с Н₁-гистаминовыми рецепторами, тем самым устраняя влияние гистамина на органы-мишени.

В лечении аллергических заболеваний у миллионов пациентов широко используются эти препараты, которые делятся на 3 поколения. Препараты первого из них (классические) — наиболее часто применяются, и нередко они входят в перечень средств безрецептурной продажи (С.И. Гущин, 1998; Ф.С. Зарудий, 1995).

По структуре Н₁-антигистаминные препараты — азотистые основания, с алифатической боковой цепью (как в молекуле гистамина) замещенного этиленамина, которая важна именно для противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к циклическим или гетероциклическим кольцам, которые и определяют одну из 6 групп препаратов первого поколения (имидазол, пиперазин и др.), представленных в классификации.

Классификация антигистаминных (классических) Н₁-гистаминоблокаторов первого поколения

1. Этаноламины — Diphenhydramin (Димедрол), Dimenhydrinate, Doxylamine, Clemastine (Тавегил), Carbinoxamine, Phenytoloxamine, Diphenylpyraline.
2. Фенотиазины — Prometazine (Дипразин, Пипольфен), Dimethothiazine, Oxometazine, Izothipendil, Trimeprazine, Alimemazine.
3. Этилендиамины — Tripelennamine, Pyrinalamine, Mepyramine, Chloropyramine, Antazoline (Супрастин).
4. Алкиламины — Chloropheniramin, Dexchlorpheniramin, Brompheniramin, Triprolidine, Dimetindene.
5. Пиперазины — Cyclizine, Hydroxyzine, Meclizine, Chlorcyclizine.
6. Пиперидины — Cyproheptadine, Azatadine.

Для препаратов первого поколения характерна конкурентная блокада, обратимая связь с Н₁-рецептором, для второго поколения — неконкурентная, более стойкая связь, что и определяет длительность их эффектов. Препараты первого поколения следует принимать до 3-4 раз/сут или использовать высокие дозы, что граничат с токсичными. Следует четко понимать — невысокая селективность этих препаратов обеспечивает их влияние и на другие типы рецепторов, что обусловливает целый ряд дополнительных воздействий.

Дополнительные эффекты Н₁-гистаминоблокаторов первого поколения:

• сухость слизистых оболочек полости рта, носа, горла, расстройства мочеиспускания, нарушения аккомодации — очевидно, что это типичные симптомы атропиноподобных эффектов, за счет блокады М-холинергических рецепторов;
• антисеротониновая и антидопаминовая активность, по аналогичному механизму влияния на эти типы рецепторов; она обращает на себя внимание тем, что (рассматривая депрессии как серотониндефицитные состояния) создает явные предпосылки к депрессивным осложнениям при терапии;
• кокаиноподобные эффекты возникают как отражение воздействия на альфа-адренорецепторы — блокирующие или стимулирующие;
• стабилизация мембран или хинидино-подобное действие на сердечную мышцу, с продолжением рефрактерной фазы и появлением желудочковых тахикардий (веретенообразных или по типу «пируэта»);
• аналгетический эффект и потенцирование аналгетиков — за счет влияния на гистаминергические и серотонинергические звенья ноцицептивных рефлексов;
• противорвотное действие — за счет холинолитического и седативного влияния;
• седативные эффекты, нарушения координации, головокружение, слабость, рассеяние внимания — за счет блокады Н₁-рецепторов в ЦНС;
• повышение аппетита, тошнота, поносы, желудочный дискомфорт;
• развитие тахифилаксии — толерантности при длительном приеме, со снижением их эффекта,
• аллергические реакции при использовании их более 7-10 дней.

Общие фармакокинетические особенности Н₁-антагонистов

1. На этапе всасывания — они лучше всасываются при рН более 8,0 — потому назначаются за час до еды или после нее через 2-3 ч;
2. На этапе транспорта — характеризуются высоким сродством к белкам крови. Это необходимо учитывать с двух позиций:
   • захват антигистаминными препаратами белка (при их сродстве к нему более 80%) может приводить к вытеснению других препаратов в несвязанную с белком, т.е. свободную фракцию, что всегда чревато усилением эффектов «свободных» препаратов, вплоть до проявлений их токсичности в тканях и органах-мишенях;
   • на фоне гипопротеинемии ( у больных с ожогами, при кахексии, голодании, в послеоперационном периоде, при нефротическом синдроме, циррозе печени, сердечной недостаточности, кровопотере, старческом возрасте) — обычные дозы препаратов могут оказаться токсичными, т.к. препараты мало связаны с белком и тоже находятся в свободной фракции; потому такие состояния требуют особенно тщательного контроля или уменьшения доз.
3. На этапе биотрансформации — препараты быстро метаболизируются ферментами цитохрома Р450 в печени, потому наблюдается «эффект первого прохождения» — т.е. снижение биодоступности в тканях; следовательно, при неотложных состояниях их лучше вводить в/венно или в/мышечно, минуя печень — для сохранения высокой биодоступности.
4. На этапе экскреции — выводятся почками в виде метаболитов, проникают в молоко матери.
5. Благодаря липофильности, классические Н₁-антагонисты проникают в ЦНС, вызывая спектр седативных побочных эффектов.

   Очевидно, что такой широкий спектр влияний Н₁-антигистаминных препаратов первого поколения, неоправданных непосредственной целью противоаллергического лечения, должен ограничить их широкое использование. Тем более, это касается и учета противопоказаний к ним:

   • астенодепрессивный синдром;
   • органические заболевания сердечно-сосудистой системы;
   • глаукома, аденома простаты, атония кишечника и мочевого пузыря;
   • оперативные вмешательства;
   • беременность и кормление грудью;
   • детский возраст до 1 года.

Классификация Н₁-антигистаминных препаратов второго поколения

1. Пиперидиновые — терфенадин (Телдан, Терфен, Бронал, Трилудан, Трексил).
2. Азатидиновые — лоратадин (Кларитин, Ринорал).
3. Имидазоловые — астемизол (Гисманал).
4. Пиперазиновые — цетиризин (Зиртек).
5. Трипролидиновые — акривастин (Семпрекс).
6. Оксипиперидиновые — эбастин (Кестин).

Эти препараты в большей мере стали соответствовать требованиям безопасности, были разработаны в 80-е годы как более оптимальные лекарства, на основе некоторых тех же соединений, что и для первого поколения (например, пиперидиновые, пиперазиновые). Им свойственны следующие преимущества:

• высокая специфичность и сродство к Н₁-рецепторам;
• быстрое начало действия;
• достаточная длительность эффекта — до 24 ч;
• возможность использования высоких доз, достаточных для купирования дневных и ночных симптомов у больных на протяжении периода цветения,
• отсутствие блокады других типов рецепторов, особенно холинергических;
• предупреждение транспорта через ГЭБ, отсутствие седативных эффектов;
• отсутствие влияния пищи на абсорбцию;
• отсутствие тахифилаксии.

По клинической эффективности препараты второго поколения сопоставимы с первым, они достаточно эффективны для базисной терапии аллергических ринитов, крапивницы, аллергических дерматозов. Среди них первым препаратом, зарегистрированным в США и в Европе в 1981 году, был терфенадин. Однако уже к 1986 году стали появляться сообщения о его кардиотоксичности (развитие фатальных аритмий). В 1997 году препарат был запрещен в США. Механизмы побочных реакций объяснимы результатом его взаимодействия с другими препаратами или нарушениями метаболизма цитохромом Р450. Именно исходная молекула препарата вызывает блокаду калиевых каналов, серьезные нарушения ритма, потому кумуляция и накопление неметаболизированной фракции усугубляет токсичность. Такая ситуация возможна при угнетении цитохрома препаратами — ингибиторами CYP3A4, что типично и для метаболизма астемизола и лоратадина. Особенно это опасно у пациентов с генетически обусловленным низким уровнем ферментов детоксикации лекарств в организме, что было установлено нами у болных бронхиальной астмой (О.А. Яковлева и соавт., 2000).

Следует обратить внимание на то, что в рекламных проспектах этих препаратов отсутствует описание взаимодействия. Между тем, именно этот раздел фармакокинетики может оказывать судьбоносное влияние на жизнь пациента. Комбинация терфенадина с препаратами, в различной степени угнетающими его метаболизм, крайне опасна и даже противопоказана.

Результаты взаимодействия терфенадина

• эритромицин, кларитромицин, джозамицин
• ингибиторы нейронального захвата серотонина — антидепрессанты (флувоксатин, циталопрам, пароксетин)
• противогрибковые имидазолы (кетоконазол, итраконазол, миконазол)
• блокаторы кальциевых каналов
• антиаритмические препараты первого и третьего классов (хинидин, амиодарон)
• другие антигистаминные препараты, удлиняющие QT
• фторхинолоны (спарфлоксацин, грепафлоксацин)
• хинин, триметоприм, нейролептики, трициклические антидепрессанты, препараты лития
• ингибиторы ВИЧ-протеаз (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир)
• диуретики, минералокортикоиды, пробукол
• сок грейпфрута=Риск удлинения QT, увеличение кардиотоксичности.

Такой значительный список препаратов, усиливающих неблагоприятное взаимодействие Н₁-антигистаминных препаратов второго поколения, объясняется тем, что их метаболизм также связан с этим ферментативным семейством CYP3A4, обладающим значительной «емкостью» среди других цитохромов и способным метаболизировать до 60% лекарственных препаратов.

Очевидно, что названные свойства антигистаминных препаратов позволили выделить среди них, по степени выраженности побочных реакций, следующие группы:

• потенциально седативные — цетиризин, лоратадин;
• потенциально кардиотоксичные — терфенадин, астемизол, эбастин;
• истинные неседативные некардиотоксичные — фексофенадин.

Антигистаминные средства третьего поколения

Прогресс в фармакологии этих препаратов был достигнут в результате создания фексофенадина — активного метаболита терфенадина (зарегистрирован в 1996 году). Появление этого препарата в значительной степени позволило снизить риск побочных реакций, оценить ряд его достоинств.

Преимущества фексофенадина (Телфаста):

• высокая селективность блокады Н₁-гистаминовых рецепторов;
• быстрое всасывание, отсутствие влияния пищи на этапе всасывания;
• достижение максимальной концентрации через 1-2 ч в крови;
• биодоступность 33%
• выведение до 80-87% с желчью и калом, 10-12% с мочой и только 5% метаболизируется, что практически нивелирует возможность его опасного взаимодействия с другими препаратами через семейства цитохрома Р450;
• связь с белком 60-70%, что также исключает значительные влияния при взаимодействии с другими препаратами на этапе транспорта;
• период полувыведения Т1/2 — 11-15 ч (13-16), т.е. длительность воздействия сохраняется до 24 ч;
• очень важным достоинством препарата следует считать отсутствие токсичности, он не проявляет канцеро-, мута- и тератогенного действия;
• характеризуется широким терапевтическим индексом=соотношение терапевтической и токсической доз более 30;
• не проникает через ГЭБ, не вызывает побочных реакций со стороны ЦНС, не обладает седативным эффектом;
• не требует коррекции дозы ни при хронической почечной, ни при печеночной недостаточности, так как повышение его концентрации в крови при этих состояниях (до двух-трех раз) не достигает токсического уровня;
• не требует коррекции дозы у стариков
• возможна некоторая стимуляция функций ЦНС (функции вождения), при дозе 240 мг/сут за 4-5 дней применения;
• не влияет на длительность QT (даже в дозе 240 мг при длительности приема от двух недель до года);
• не вызывает снижения эффекта за счет тахифилаксии.

Такое повышение стандарта безопасности выводит фексофенадин в лидирующие средства среди антигистаминных препаратов. Необходимо отметить, что оценка его безопасности и токсичности проводилась достаточно тщательно (на експериментальных моделях, на изолированных кардиомиоцитах, культурах клеток, с высокими дозами — до 1-5 г/кг м.т.), также как и в многоцентровых клинических исследованиях, доказавших его эффективность.

Показания к применению Телфаста включают: сезонный и круглогодичный аллергический ринит, хроническую крапивницу, поллиноз, аллергодерматозы. Телфаст — единственный антигистаминный препарат, официально разрешенный к применению у пилотов и диспетчеров авиации в США, Великобритании, Австралии и Бразилии. Возможность применения при бронхиальной астме также обсуждается.

Побочные реакции ограничены: головная боль (до 7,3%), сонливость (2,3%), тошнота (1,5%), головокружения (1,5%), утомляемость (0,9%). Препарат противопоказан при беременности, кормлении грудью, гиперчувствительности к нему, в детском возрасте до 12 лет.

Таким образом, изложенные сведения, со всей очевидностью, нацеливают врачей на более грамотное, а именно — безопасное лечение аллергических состояний антигистаминными препаратами. Тактика выбора в пользу препаратов третьего поколения соответствует современным международным рекомендациям, основанным на прогрессе фармакологических наук (А.С. Соколов, 2000).

Еще одним важным напоминанием следует считать ограничение применения антигистаминных препаратов с профилактической целью, на фоне применения антибактериальной терапии. К сожалению, аналогичная тенденция встречается, особенно в детской практике, когда врачи назначают (диазолин, димедрол) с целью защиты от возможных аллергических реакций. На самом деле, методами доказательной медицины установлено, что профилактическое назначение антигистаминных лекарственных средств НЕЭФФЕКТИВНО для предупреждения IgE-обусловленных анафилактических реакций; при таком введении они только маскируют слабую реакцию, однако не ограничивают и не предупреждают тяжелые и неконтролируемые проявления лекарственной аллергии. Отсутствуют также убедительные доказательства, которые свидетельствуют в пользу эффективности антигистаминных препаратов при остром кашле (И.В. Смоленов, 2003).

Литература

1. Гущин С.И. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998.-250 с.
2. Зарудий Ф.С. Гистамин и противогистаминные средства.-1995.- 224 с.
3. Соколов А.С. Новые возможности антигистаминных препаратов (внимание на фексофенадин) //Пульмонология.-2000.- № 2.- С. 74-78.
4. Яковлева О.А., Косован А.И., Царук В.В., Дякова О.В. Прогностические фармакогенетические аспекты индивидуальной лекарственной переносимости — нерешенные проблемы и перспективы //Укр. хіміотерапевтичний журн.- 2000.-№ 1.- С. 63-70 (огляд літератури).
5. Шош Й., Гати Т., Чалаш Л., Деши И. Патогенез болезней цивилизации /Из-во Академии наук Венгрии, Будапешт. 1976.- 155 с.

Читайте также

Лечение ран и раневых инфекций Новые подходы к лечению урогенитальной хламидийной инфекции АСТЕМИЗОЛ-ЛХФЗ — современный антигистаминный препарат в лечении атопических заболеваний Кожный кандидоз: откуда он берется и как с ним бороться?