Патогенетическая классификация и диагностическая стратегия лимфаденопатий. Окончание. (укр)

Закінчення. Початок у № 6, 8. Клініка НЗЛ Початковими проявами НЗЛ можуть бути: збільшення лімфатичних вузлів різної локалізації, селезінки, ураження шкіри, слизової оболонки, органів шлунково-кишкового тракту, ознаки інфекційного імунодефіцитного

М. А. Мазепа, професор кафедри госпітальної терапії № 1, зав. курсу клінічної імунології;
Н. М. Коваль, професор кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти; Івано-Франківська державна медична академія

Закінчення. Початок у № 6, 8.

Клініка НЗЛ

Початковими проявами НЗЛ можуть бути: збільшення лімфатичних вузлів різної локалізації, селезінки, ураження шкіри, слизової оболонки, органів шлунково-кишкового тракту, ознаки інфекційного імунодефіцитного синдрому, аутоімунопатії (гемолітична анемія, тромбоцитопенія, імунокомплексний васкуліт, кріопатії тощо). У 30-35% хворих на НЗЛ розвивається вторинне ураження кісткового мозку, так звана лейкемізація, яка при деяких формах лімфом настає доволі рано (наприклад, лімфобластні лімфоми).

Після підтвердження діагнозу лімфоми й визначення ступеня її злоякісності важливо визначити стадію лімфоми для вибору тактики лікування — оперативне, променева терапія, поліхіміотерапія чи їх комбінація.

Для оцінки стадійності лімфоми використовують оцінку анамнезу й результатів фізикального обстеження з акцентом на такі симптоми, як втрата маси тіла, гарячка, пітливість вночі, свербіж. Важливо оцінити ступінь генералізації лімфопроліферативного процесу під час уважного огляду глотки, носових ходів, шиї, потилиці, надключичних, пахвових, підколінних та пахвинних ділянок, а також живота. Лабораторні дослідження включають повний загальний аналіз крові, дослідження загального білка та білкових фракцій, білірубіну, печінкових ферментів з обов’язковим визначенням активності лужної фосфатази, функції нирок. Рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини в двох проекціях, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та заочеревинного простору, за необхідності — комп’ютерна томографія легень, головного мозку, сканування голови за допомогою ядерно-магнітно-резонансної томографії дозволяють уточнити діагноз.

Обов’язковим є цитологічне дослідження кісткового мозку.

Для визначення клінічної стадії НЗЛ використовують систему Ann Arbor (1971).

Значення імунофенотипування для діагностики НЗЛ

Злоякісно трансформовані лімфоїдні клітини зберігають основні фенотипові властивості вихідних нормальних клітин. У клінічній практиці проводять фенотипування клітин НЗЛ із периферійної крові, лімфатичного вузла або будь-якої іншої лімфоїдної структури, кісткового мозку. За допомогою фенотипування пухлин із лімфоїдної системи можна отримати інформацію про лінійну характеристику клітин, стадію диференціювання, проліферативну активність, поширеність ураження, генералізацію патологічного процесу, об’єм залишкової пухлини, прогноз клінічного перебігу. Імунофенотипуванням можна уточнити належність лімфоми до морфологічного типу Woker Formulation. Якщо імунофенотип не співпадає з попереднім морфологічним діагнозом, то його необхідно переглянути. Крім того, за допомогою імунофенотипування можна з’ясувати підклас лімфоми в тій чи іншій гістологічній групі.

У клінічній практиці часто доводиться диференціювати злоякісні лімфоми з реактивною лімфаденопатією тоді, коли морфологічна ідентифікація складна, шляхом імунофенотипування можна довести клоновість лімфоїдної проліферації. Якщо на лімфоцитах присутня комбінація рецепторів, що не спостерігається в нормі, або відсутні окремі рецептори, які властиві для нормальних Т- чи В-лімфоцитів, або клітини експресують легкі ланцюги лише капа-виду, то це свідчить про злоякісну проліферацію.

На етапі діагностики лімфопроліферативного синдрому за допомогою імунофенотипування можна отримати інформацію про належність пухлинних клітин до лімфом чи низькодиференційованої карциноми: наявність рецепторів CD45 свідчить на користь лімфоми, а цитокератину — на користь карциноми.

На даний час у спеціалізованих клініках є можливість використовувати в кожному випадку злоякісної лімфоми широку і дорогу панель для імунофенотипування злоякісних клітин. Здебільшого фенотип циркулюючих лімфоцитів і тканинних пухлинних клітин співпадає, однак найточнішу інформацію можна отримати за допомогою тканинного імунофенотипування.

Імунологічний фенотип і клінічний перебіг НЗЛ

Інтегральний фенотип різних варіантів В-клітинних лімфом:
HLA DR+; CD19+; CD22+; CD20+; CD21+; CD37; sIg.

Згідно з Woker Formulation лімфоми з фолікулярним типом будови за перебігом належать до низьких або проміжних типів злоякісності, клітини цього типу експресують CD10.

Дифузні лімфоцитарні лімфоми проміжного типу злоякісності експресують CD19+; CD20+; CD21+; CD22+; CD24+; CD5+; відсутні антигени CD10 і CD23.

Хронічний В-лімфолейкоз: CD19; CD20; CD21; CD5; sIg.

Хронічний В-пролімфоцитарний лейкоз: HLA DR+; CD19+; CD22+; CD9; CD21+; CD37+; CD5+; sIg. Від інтегрального фенотипу відрізняється стабільною експресією CD21, слабко експресується CD9 і присутній CD5.

Під час диференціальної діагностики між В-ХЛЛ та В-НЗЛ експресія CD5 антигену свідчить на користь В-ХЛЛ (експресується в 98% випадків).

Волосатоклітинний лейкоз: CD11с; CD22+; CD25+; CD5-; CD23-.

Плазмоцитома: HLA DR+; CD38+; CD11+; CD25+; cIg.

Імуноцитома (зрілоклітинна В-лімфома з плазмоцитарним диференціюванням): HLA DR+; CD19+; CD22+; CD20+; CD37+; sIg+; cIg+. Відсутній антиген CD21 (зрілі лімфоцити), виявляються цитоплазматичні Ig.

Імунобластна лімфома В-клітинного типу: HLA DR+; CD19+; CD22+; CD37+; sIg+; cIg+. Відсутні маркери CD20 та CD21.

Лімфома Беркітта: HLA DR+; CD19+; CD22+; CD20+;CD21+; CD9; CD10; CD37+; sIg+.

Значення цитогенетичних досліджень для діагностики лімфом.

У спеціалізованих клініках запроваджено вивчення цитогенетичних поломок у лімфоїдних клітинах, три з них виявилися специфічними для окремих типів лімфом. Так, транслокація t(14; 18) виявляється у 80% випадків фолікулярних і в 20% випадків дифузних великоклітинних лімфом. При цьому ген bcl-2 («антиапоптотичний» ген В-клітинної лейкемії/лімфоми) переставляється в таке положення, де він уже регулюється геном важких ланцюгів імуноглобулінів, що призводить до продукції пухлинними клітинами протеїну bcl-2. У таких випадках допомагає виявити лімфому в кістковому мозку полімеразна ланцюгова реакція (навіть після цитостатичної терапії).

Друга генетична поломка t(8; 14) властива лімфомам із дрібних клітин з нерозщепленими ядрами, хоча вона може зустрічатись і при лімфомах з великих клітин.

Транслокація t(11;14) тісно пов’язана із центроцитарними лімфомами, лімфомами з клітин мантійної зони, лімфоцитарними лімфомами проміжного ступеня злоякісності.

Лімфогрануломатоз

Одночасне виявлення ознак, характерних для пухлинного процесу, реактивної гіперплазії, хронічного запалення в поєднанні з імунологічними порушеннями дозволяє розглядати основу лімфо-грануломатозу (ЛГ) як морфофункціональну неповноцінність лімфоїдної тканини.

Підтверджує діагноз ЛГ виявлення клітин Березовського-Штернберга (БШ), походження яких до цього часу залишається не з’ясованим. Морфологічні, цитохімічні, імуноцитохімічні, генетичні дослідження, імунофенотипування клітин БШ дозволяють розглядати ЛГ як гетерогенне лімфопроліферативне захворювання. Більшість учених дотримуються теорії про первинне вогнищеве уніцентричне виникнення ЛГ. Первинне вогнище виникає в тимусзалежній паракортикальній зоні одного, рідше — кількох лімфатичних вузлів, згодом процес поширюється на інші групи лімфовузлів, маючи при цьому ознаки метастазування (інфільтрація судин клітинами, патогномонічними для ЛГ), однак вони відрізняються від солідних пухлин епітеліального чи сполучнотканинного походження. Разом з тим, поширення ЛГ подібне до нормальної рециркуляції лімфоцитів, що здійснюється короткодистантними гуморальними факторами чи цитокінами.

Хронічні імунопроліферативні синдроми

Серед лімфопроліферативних захворювань існує група синдромів, що мають хронічний перебіг і характерну клінічну картину загальних симптомів, названих «В-симптоматикою»: лімфаденопатія, гепато- та спленомегалія, гіпергамаглобулінемія, різні прояви аутоімунопатій. Етіологія цих захворювань (синдромів) невідома, клінічна картина подібна до злоякісних лімфопроліферативних захворювань, системних захворювань сполучної тканини, «повільних» вірусних захворювань, медикаментозних гіперсенситивних синдромів, хронічних паразитарних інфекцій (лейшманіоз) тощо. Незважаючи на полісиндромність клінічної картини, виділено шість синдромів з більш-менш визначеною клінічною картиною та лабораторними показниками.

Класифікація хронічних імунопроліферативних синдромів

Хронічний поліпотентний імунопроліферативний синдром (ХПІС;CPIS).
Ангіоімунобластна лімфаденопатія.
Синдром Канела-Сміта.
Ангіофолікулярна гіперплазія лімфатичних вузлів (синдром Кастлемана).
Crow-Fukase-синдром (POЕMS-синдром, синдром Takatsuki).
Синдром Purtilo (Дункана).

Хронічний поліпотентний імунопроліферативний синдром (ХПІС).

Описаний уперше в 1972 році Вестергаузеном і Оспертом. Вони спостерігали у 5 дорослих пацієнтів клінічну картину хронічної лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, аутоімунної гемолітичної анемії, гіпергамаглобулінемії, тромбози, дещо пізніше виявили нетипові аутоантитіла.

Hans-Hartman Peter та співавтори (1998 ) наводять наступну частоту симптомів, які виявлено в 36 пацієнтів з діагнозом ХПІС: зниження працездатності — 100%, гепатоспленомегалія — 86%, жовтяниця — 51%, втрата маси тіла — 49%, порушення функції нирок — 26%, системна лімфаденопатія — 31%, локальна лімфаденопатія — 29%, висип на шкірі — 29%, підвищення температури тіла — 29%, підвищена пітливість, особливо вночі, — 20%, запаморочення — 17%, набряк —

9% і в 14% пацієнтів — нудота, синдром Рейно, полінітропатія, артрит. За статтю з 36 пацієнтів — 26 жінок і 10 чоловіків віком 35-76 років. Початок захворювання та поєднання симптомів були різними.

Імунологічна лабораторна діагностика при ХПІС показала наявність Кумбс-позитивної імунної гемолітичної анемії, наявність парапротеїнів, гіпергамаглобулінемію, наявність антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, холодових аглютинінів, зниження вмісту комплементу; були знайдені антимітохондріальні антитіла та антитіла до парієтальних клітин шлунка, до гладеньких м’язових волокон стінки шлунка, антитіла до цитоскелету, серед яких домінували антитіла до мікрофіламентів (кератину, віментину, десміну).

Гістологічні дослідження органів і тканин у хворих на ХПІС показують: у кістковому мозку — еритропенію, явно виражені ознаки імунного гемолізу; у печінці — ознаки неспецифічного реактивного або хронічного гепатиту (було знайдено в кількох випадках асоціацію між вірусом гепатиту С і ІІ типом кріоглобулінемії); у селезінці — ознаки склерозу та сидерозу. Під час гістологічного дослідження лімфатичних вузлів та внутрішніх органів знайшли лімфоплазмоцитарну інфільтрацію.

Патогенетичне лікування ХПІС не розроблено, в основному призначають глюкокортикостероїди (ГКС) у дозі 1,0-1,5 мг/кг, у разі важкої анемії — гемотрансфузії. За неефективності ГКС застосовують цитостатичні препарати, опромінення селезінки, спленектомію. Результати лікування, які наводяться авторами, наступні: протягом 15 років померло 20 із 36 хворих, причинами смерті були інфекції, гемолітичні кризи, трансформація в злоякісні неходжкінські лімфоми, кровотечі. Стать, вік та розвиток неходжкінських злоякісних лімфом не впливали на тривалість життя, відзначається несприятливий прогноз за наявності аутоантитіл до цитоскелету.

Ангіоімунобластна лімфаденопатія (АІЛА)

У 1974 році Frizzera описав клінічну картину з гострими проявами загальних клінічних симптомів та лімфаденопатією, гепатоспленомегалією, екзантемою, анемією, гіпергамаглобулінемією.

У багатьох випадках початок цього синдрому провокується прийомом ліків: дифенілгідантоїну, пеніциліну, ампіциліну, сульфаніламідів, алопуринолу тощо. Під час біопсії лімфовузлів знаходять наступні ознаки: повністю зруйнована архітектоніка, відсутність активних зародкових центрів, проліферація та арборизація посткапілярних венул, поліморфна інфільтрація лімфоцитами, плазматичними клітинами та імунобластами, міжклітинні нашарування аморфних еозинофільних субстанцій, що дуже наближує цей синдром до злоякісного процесу в лімфатичних вузлах.

На сьогодні ще досить важко встановити діагноз АІЛА за допомогою гістологічної картини лімфовузла. Lukes i Tindle (1975, 1978) описали дуже подібну клінічну картину із зовсім іншою гістологічною характеристикою лімфовузла, назвали цей синдром імунобластною лімфаденопатією і вважають його передстадією лімфоми. Частина дослідників розрізнюють АІЛА як дефект Т-клітини з подальшою В-проліферацією.

У клінічній картині АІЛА домінує лімфаденопатія, екзантема, загальноінтоксикаційний синдром, медикаментозна алергія, а гемолітична анемія з кризами — на другому плані в порівнянні з ХПІС. Екзема, еритродермія, пурпура — часті симптоми при АІЛА й ніколи не виявляються при ХПІС, подібно як і саркома Капоші, яка зустрічається тільки при АІЛА. Лабораторні дані свідчать, що при АІЛА переважно діагностується лімфопенія, тоді як для ХПІС характерний лімфоцитоз; позитивна реакція Кумбса частіше зустрічається при ХПІС, ніж при АІЛА; холодові аглютиніни більш характерні для ХПІС, при АІЛА зустрічаються рідше, але для обох синдромів характерна наявність аутоантитіл до проміжних філаментів та гладеньких м’язів стінки шлунка.

Терапевтична стратегія при АІЛА така сама, як і при ХПІС, тобто призначають ГКС, однак у випадках АІЛА застосовувати поліхіміотерапію слід набагато раніше.

Перебіг та прогноз при АІЛА та ХПІС передбачити неможливо, іноді виникають стійкі ремісії, хвороба набуває агресивного перебігу з летальним кінцем. Загалом прогноз при АІЛА значно гірший, ніж при ХПІС. Медіана виживання при АІЛА становить 15 місяців, тоді як при ХПІС — 87 місяців. Наявність гістологічних ознак імунобластної лімфоми значно погіршує прогноз при АІЛА. Важливо зауважити, що обидва синдроми можуть перейти в неходжкінську злоякісну лімфому, однак при трансформації в НЗЛ АІЛА більшість імунобластів походять з Т-клітин, а при ХПІС — з В-клітин (імуноцитоми). Основними причинами смерті хворих при обох синдромах є приєднання інфекцій та кахексія.

Синдром Канелла-Сміта.

У 1965 році Канелл і Сміт описали в 5 дітей синдром хронічної лімфаденопатії, що симулював злоякісну лімфому і характеризувався гепатоспленомегалією, системною лімфаденопатією з варіабельною гістологічною картиною лімфовузла (від гіперплазії до лімфосаркоми), Кумбс-позитивною анемією, тромбоцитопенією, гіпергамаглобулінемією й порушенням імунної відповіді. Захворювання розпочалось у всіх дітей у віці між 1-2 місяцями, маніфестувало гемолітичною анемією та інфекціями. Перебіг його хронічний, термін спостереження за дітьми — 3-13 років, протягом якого не було знайдено жодних специфічних серологічних маркерів. Вважають, що синдром Канелла-Сміта — це «дитячий варіант» ХПІС.

Синдром Кастлемана (ангіофолікулярна гіперплазія ЛВ)

Морфологічно розрізняють три типи ангіофолікулярної гіперплазії лімфовузлів: гіалін-васкуляризований, змішаний, плазмоклітинний. У випадку перших двох форм переважають місцеві симптоми, при плазмоклітинній — загальні прояви хвороби. У подальшому різні автори так називали локальну форму синдрому Каст-лемана: лімфовузлова гамартома, лімфовузлова гіперплазія, ангіофолікулярна лімфовузлова гіперплазія. Повідомлення Кастлемана асоціюється зі збільшенням лімфовузлів середостіння, у третини хворих у подальшому розвивається лімфома або плазмоцитома.

Системні форми перебігу синдрому Кастлемана супроводжуються такими симптомами: гарячка, втрата маси тіла, зниження працездатності («В-симптоматика»), гепатоспленомегалія, шкірні симптоми, прискорення ШОЕ, анемія, тромбоцитопенія, гіпергамаглобулінемія. Спостерігається розвиток саркоми Капоші, периферійної нейропатії, шкірних папілом.

На відміну від ХПІС синдром Кастлемана зустрічається рідше. Загальна лімфаденопатія також буває рідко, частіше — збільшення медіастинальних лімфовузлів, яке треба диференціювати з пухлинами середостіння. Анемія гіпохромна, тест Кумбса негативний, гемолітичні кризи не зустрічаються, зате майже постійна ознака — гіпергамаглобулінемія. Специфічні аутоантитіла не знайдено.

Збільшення медіастинальних лімфовузлів вимагає ретельної диференціальної діагностики з пухлинами з обов’язковою біопсією, при компресійних симптомах — оперативного втручання. При системній формі синдрому призначають ГКС та алкілуючі сполуки.

POEMS-синдром

Для цього синдрому характерна полінейропатія, спланхномегалія, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, ендокринопатії, «М»-градієнт та зміни шкіри. Така форма синдрому вперше описана Bardwick та співавт. у 1980 році. Однак в Японії ще в 1956 році подібні синдроми були описані Crow, а в 1968 році — Shimpo та Fukase, ідентичний синдром описав Takansuki. У клініці домінує полінейропатія, переважно дистальна сенсорна. З ендокринопатій часто зустрічається цукровий діабет, аменорея, гінекомастія, імпотенція, гіпотиреоз та недостатність надниркових залоз. Зміни шкіри — гіперпігментація, затвердіння, гірсутизм, гіпергідроз, анасарка. Лабораторно часто знаходять «М»-протеїн з окремими симптомами мієломи, остеоліз (14%), остеосклероз (55%) або змішані остеосклеротично-остеолітичні симптоми.

Синдром Пуртілло (Дункана)

Цей синдром охоплює ряд імунопатій, що виникають у відповідь на інфікування вірусом Епштейна-Барр, частіше зустрічається у чоловіків. Захворювання пояснюють наявністю у хворого загального варіабельного імунодефіциту з недостатністю В-клітинної ланки імунітету внаслідок інфікування EBV В-лімфоцитів у ранньому дитинстві та тривалої персистенції його в клітинах. Індукується сильна В-клітинна проліферація, яка супроводжується такою самою сильною відповіддю з боку CD8+ Т-клітин та природних кілерів для знищення клітин, що інфіковані EBV. Від стану імунної системи до і після інфікування EBV залежить клінічна картина. Purtillo у 1969 році описав летальний випадок у восьмирічного хлопчика від інфекційного мононуклеозу. На аутопсії не було знайдено Т-лімфоцитів у тимусі, виявлено збіднені Т-лімфоцитами відповідні зони в лімфатичних вузлах та селезінці. У сім’ї хлопчика було п’ять родичів чоловічої статі по лінії матері, які померли від інфекції EBV у різних формах: набута гіпогамаглобулінемія, злоякісна лімфома, хронічний інфекційний мононуклеоз.

У хлопчиків більший ризик захворіти на цей синдром, якщо їхні старші брати або родичі чоловічої статі по материнській лінії мали ускладнення після EBV-інфекції: хронічний мононуклеоз, нейтропенію, апластичну анемію, набутий імунодефіцит, особливо з гіпер-IgM, В-клітинну лімфому.

Для підтвердження діагнозу необхідно враховувати спадковий анамнез. З лабораторних досліджень інформативними є відсутність антитіл до ядерного антигену EBV у хворого хлопчика й підвищення рівня антитіл проти вірускапсидного антигену (VCA) та раннього антигену віруса (ЕА) у матері. У хворих визначається аномальне співвідношення CD4/CD8 і дефект переходу синтезу IgM-антитіл на IgA та IgE. Відповідь на стимуляцію лімфоцитів мітогенами тривалий час залишається нормальною. Елімінація EBV-інфікованих лімфоцитів аутологічними CD8+ та природними кілерами є недостатньою через знижену антитілозалежну цитотоксичність СD8+ та низьку цитокінову активність CD16. Генетичний дефект при синдромі Пуртілло локалізується в Х-хромосомі (Хg 26-27).

Етіотропна терапія неефективна, застосовують симптоматичну терапію — введення імуноглобулінів внутрішньовенно, гемотрансфузії при апластичній анемії, призначення антибіотиків при інфекціях, цитостатичної терапії в разі розвитку лімфом. Тривалість життя визначається ступенем імунодефіциту, злоякісністю лімфоми, глибиною тромбоцитопенії. Слід зауважити, що в В-лімфоцитах, інфікованих EBV, відбуваються транслокації 14g+/8g.