Гормональные аспекты невынашивания беременности (По материалам Международной конференции «Невынашивание беременности – новое понимание старых проблем»)

Самопроизвольный выкидыш, заканчивающийся гибелью плода в различные сроки беременности, является одной из наиболее сложных проблем гинекологии. Если самопроизвольное прерывание беременности повторяется три раза подряд, говорят о привычном невынашивании беременности.

Следует отметить, что большинство исследователей, в настоящее время занимающихся проблемой привычной потери беременности, сходятся во мнении, что женщин с двумя однотипными выкидышами в анамнезе уже можно отнести к группе привычного невынашивания, так как частота потери третьей беременности у них практически не отличается от частоты потери четвертой и последующих. Такие пациентки обязательно должны быть тщательно обследованы вне беременности.

Причины привычного невынашивания беременности

Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов.

Причины привычного невынашивания беременности:

• генетические нарушения, которые наследуются от родителей или возникают внутриутробно (чаще это транслокации или инверсии родительских хромосом);
• эндокринные нарушения: неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) любого генеза, а также сахарный диабет 1-го и 2-го типов, гиперандрогения, заболевания щитовидной железы и другие эндокринные нарушения, которые приводят к формированию НЛФ;
• инфекционные причины, чаще обусловливающие прерывание беременности на более поздних сроках;
• иммунологические факторы (аутоиммунные и аллоиммунные);
• тромбофилические нарушения (врожденные и приобретенные, тесно связанные с аутоиммунными нарушениями);
• патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность, миома, аденомиоз);
• привычное невынашивание невыясненного генеза.

Часто у женщин с привычным невынашиванием беременности наблюдается несколько указанных причин. На разных сроках беременности существуют свои критические периоды, для которых характерны различные этиологические факторы развития привычного невынашивания. Знание этих периодов позволяет практическому врачу с достаточно высокой долей вероятности заподозрить наличие той или иной патологии.

Прерывание беременности на сроке до 5-6 нед чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями.

Прерывание беременности на сроке 7-9 нед в основном связано с гормональными нарушениями:

• НЛФ любого генеза;
• гиперандрогенией (надпочечниковой, яичниковой, смешанной);
• сенсибилизацией к собственным гормонам (наличием антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) и эндогенному прогестерону). По нашим данным, около 10% женщин с привычной потерей беременности имеют аутоантитела к эндогенному прогестерону. Следовательно, назначение больным этой категории прогестерона не будет способствовать сохранению беременности, поэтому целесообразно применение аналогов прогестерона, в частности дидрогестерона.

Прерывание беременности на сроке 10-16 нед чаще обусловлено аутоиммунными нарушениями (в т.ч. антифосфолипидным синдромом) или тромбофилическими нарушениями другого генеза (наследственной тромбофилией, избытком гомоцистеина и др.).

За прерывание беременности после 16 нед чаще ответственны такие патологические процессы, как:

• инфекционные заболевания;
• истмико-цервикальная недостаточность;
• тромбофилические нарушения.

Гормональные нарушения и невынашивание беременности

Особого внимания заслуживает рассмотрение собственно гормональных аспектов привычного невынашивания беременности.

Одним из главных факторов невынашивания является НЛФ. Причины развития этой патологии могут быть разные, что и обусловливает дифференцированный подход к лечению.

Наиболее частой причиной формирования НЛФ у женщин с привычным невынашиванием является гиперсекреция лютеинизирующего (ЛГ) и гипосекреция фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в первую фазу менструального цикла (МЦ) и гипоэстрогения на этапе доминантного фолликула (схема 1). В результате этого происходит неполноценное развитие фолликула, преждевременная индукция мейоза, внутрифолликулярное перезревание и дегенерация ооцита. В такой ситуации беременность может наступить, однако из-за недостаточного развития гранулезной ткани развивается неполноценный фолликул, а в дальнейшем – неполноценное желтое тело и сниженная продукция прогестерона. По механизму обратной связи повышается уровень ЛГ и снижается уровень ФСГ, что усугубляет имеющуюся гипоэстрогению, и формируется, либо невынашивание, либо бесплодие эндокринного генеза.

К другим механизмам формирования НЛФ относят поражение рецепторного аппарата эндометрия, когда слизистая матки не реагирует на нормальный уровень гормонов, который продуцируют яичники. Поскольку созревание фолликулов происходит нормально, беременность наступает, однако за счет снижения экспрессии рецепторного аппарата или экспрессии генов, отвечающих за рецепторы, развивается НЛФ и прерывается беременность. При НЛФ, обусловленной поражением рецепторного аппарата эндометрия, по данным УЗИ выявляют тонкий эндометрий, отсутствие его слоистости, измененный маточный кровоток. При этом уровень гормонов в крови в норме, а по тестам функциональной диагностики выявляется НЛФ. Наши исследования показали, что резко сниженное количество рецепторов и к эстрогену, и к прогестерону наблюдается у женщин с генитальным инфантилизмом, пороками развития матки, гипоплазией матки, а также после искусственного аборта.

У многих женщин с привычной потерей плода НЛФ обусловлена наличием хронического эндометрита. При этой патологии наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов.

Также частой причиной формирования НЛФ является гиперандрогения. При нормальном количестве андрогены играют важную роль в развитии фолликула, так как являются субстратом ароматизации в эстрогены. Однако при высоком уровне андрогенов нарушается их метаболизм и образуется не эстрадиол, а эстрон. Высокая концентрация эстрона по механизму обратной связи ингибирует выброс ФСГ, соответственно увеличивается уровень ЛГ, что приводит к дополнительной стимуляции андрогенов. При повышении содержания андрогенов рано начинается атрезия фолликулов. При отсутствии овуляции нет желтого тела, в результате низкого содержания прогестерона наблюдается усиление импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона. При стертых проявлениях данного синдрома у пациенток МЦ характеризуется чередованием ановуляторных циклов с овуляторными на фоне НЛФ.

Иммунологические нарушения при привычном невынашивании

Механизмы иммунного отторжения играют ведущую роль в прерывании беременности на любом сроке, особенно на раннем (схема 2). Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF) воздействует на NK-клетки (естественные киллеры), направляя иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK-клеток – больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры CD56+ CD16-. При наличии этих клеток иммунный ответ матери будет реализовываться через Т-хелперы 2-го типа (Th II), которые продуцируют регуляторные цитокины IL-3, IL-4, IL-10, IL-13. При низком содержании эндогенного прогестерона или при поражении рецепторов к прогестерону будет мало вырабатываться PIBF. В этих условиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторону лимфокин-активированных киллеров (LAK), несущих маркеры CD56+ CD16+, и иммунный ответ матери сдвигается в сторону иммунного ответа через Т-хелперы 1-го типа (Th I) с продукцией провоспалительных абортогенных цитокинов (TNFa, gINF, IL-1, IL-6).

Провоспалительные цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая нормальное его формирование. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов приводит к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и, в конечном итоге, – выкидыш в I триместре беременности. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность.

Также у пациенток с привычным невынашиванием отмечается высокий уровень g-интерферона, который не только нарушает инвазию и развитие трофобласта, но и обладает прямым эмбриотоксическим эффектом.

Диагностика состояния эндометрия при привычном невынашивании беременности

Следует подробно остановиться на вопросах диагностики состояния эндометрия у женщин с привычным невынашиванием. Мы выделяем три основных варианта патологии эндометрия в зависимости от его структуры и характера кровотока в сосудах матки.

Первый вариант отмечают примерно у 46% беременных. Он характеризуется нормальной толщиной эндометрия при сниженных показателях гемодинамики в сосудах матки. В данной ситуации, как правило, нет значительных гормональных нарушений, секреторная трансформация эндометрия происходит нормально, однако наблюдается увеличение уровня провоспалительных цитокинов. Показано назначение преимущественно вазоактивной и иммуномодулирующей терапии.

Второй вариант встречается у 29-30% пациенток. По данным УЗИ у них выявляют выраженную гипоплазию эндометрия и нормальные показатели гемодинамики. У таких пациенток имеет место гормонально обусловленная гипоплазия эндометрия, и им показана гормональная поддержка вне беременности, в частности назначение эстрадиола с дидрогестероном (Фемостона 2/10) и дидрогестерона (Дуфастона). Лечение должно быть направлено на гормональную поддержку вне беременности и на продолжение гормонотерапии после ее наступления.

Третий вариант наблюдается у 25% женщин с НЛФ и привычным невынашиванием.

Это самая тяжелая группа пациенток, у которых гипоплазия эндометрия сочетается со снижением гемодинамики в сосудах матки. Лечение включает длительную гормонотерапию (Фемостон 2/10 и Дуфастон) и восстановление кровотока.

Гестагены в лечении НЛФ

В комплексной терапии пациенток с привычным невынашиванием, обусловленным различными гормональными нарушениями, в настоящее время широко используются гестагенные препараты.

История их применения в акушерско-гинекологической практике сложна и в то же время интересна. В 80-х годах ХХ столетия экспертами ВОЗ было высказано мнение о том, что использование прогестерона в акушерской практике допустимо только лишь у женщин с НЛФ. Сегодня об эффектах половых гормонов и механизмах их рецепции известно гораздо больше. Так, профессор Schindler в своей монографии (2003) приводит современные данные о биологической активности прогестероновых препаратов. Показано, что прогестерон и дидрогестерон не обладают андрогенной активностью, поэтому они могут быть применены в акушерско-гинекологической практике как на этапе подготовки, так и при беременности. При этом интересно, что прогестерон имеет сродство к глюко- и минералокортикоидным рецепторам, в то время как дидрогестерон лишен такой активности (таблица). Высокая селективность дидрогестерона также обусловливает отсутствие у него снотворного и седативного эффектов.

Теперь можно сказать, что Дуфастон – один из лучших синтезированных прогестагенов растительного происхождения, который способствует секреторной трансформации эндометрия, не обладает андрогенным и анаболическим эффектами, не оказывает отрицательного влияния на углеводный обмен и не вызывает изменений в системе гемостаза. Последнее обстоятельство очень важно для наших пациенток, потому что практически у 30% женщин с привычным невынашиванием наблюдаются тромбофилические осложнения.

Для любой НЛФ эндокринного генеза или НЛФ, обусловленной избытком провоспалительных цитокинов, характерен единый механизм прерывания беременности: активация иммунных клеток, запуск нарушений коагуляции на локальном уровне и, в конечном итоге, – отторжение эмбриона. Если в такой ситуации беременность все же сохраняется, в дальнейшем развивается плацентарная недостаточность и сопровождающие ее акушерские осложнения: задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты, развитие гестоза второй половины беременности. Устранить описанные нарушения на этапе развившейся беременности невозможно, поэтому женщины с привычным невынашиванием обязательно должны быть обследованы до наступления следующей беременности. Необходимо установить генез НЛФ, а если она имеет место, – определить толщину эндометрия, уровень прогестерона в крови.

Подготовка женщин с привычным невынашиванием к беременности и тактика ведения беременности

При гормонально обусловленной НЛФ (особенно при наличии тонкого эндометрия) для подготовки к беременности целесообразно назначение циклической гормональной терапии в течение 2-3 МЦ подряд: 2 мг 17 β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (Фемостона 2/10), а с 16-го дня МЦ – добавление 10 мг дидрогестерона (Дуфастона). Если на фоне терапии нормализуются процессы овуляции и формируется нормальная толщина эндометрия, можно разрешить беременность. У пациенток с НЛФ и нормальным количеством эстрогенов на фоне миомы, эндометриоза, пороков развития матки, внутриматочных спаек, эндометрита проводят терапию этих сопутствующих заболеваний и параллельно назначают 20 мг Дуфастона во 2-й фазе МЦ. При наступлении беременности продолжают прием Дуфастона по 10 мг 2 раза в сутки до 16 нед беременности.

В случае НЛФ при поражении рецепторного аппарата эндометрия, когда органы-мишени не воспринимают гормоны, обычно наблюдаются тонкий эндометрий и сниженный местный кровоток. В этой ситуации хороший эффект дает применение циклической гормональной терапии (Фемостона 2/10) на фоне методов, направленных на усиление кровотока и увеличение восприимчивости рецепторного аппарата. К таким методам относятся физио-, иглорефлексо- и магнитотерапия, метаболические комплексы, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты и ХГЧ. По данным ряда исследователей, ХГЧ повышает рецептивность эндометрия даже после однократной дозы – 750-1500 ЕД. При наступлении беременности продолжают метаболическую терапию и назначение Дуфастона по 10 мг 2 раза в сутки до 16 нед беременности.

Подготовка пациенток к беременности с НЛФ и гиперандрогенией включает снижение массы тела, назначение гестагенов (Дуфастона по 10 мг 2 раза в сутки с 14-го по 25-й день МЦ) 2-3 МЦ; при отсутствии беременности – стимуляция овуляции 2-3 МЦ; при отсутствии эффекта – лапароскопия и клиновидная резекция. При наступлении беременности применяют Дуфастон по 10 мг 2 раза в сутки до 16 нед беременности, дексаметазон в дозе от 0,0005 г/сут до 0,00125 г/сут до 20-24 нед при яичниковой гиперандрогении и до 35 нед при смешанной гиперандрогении. Во ІІ триместре беременности необходимо проводить контроль состояния шейки матки, так как возможно развитие функциональной истмико-цервикальной недостаточности. Профилактику плацентарной недостаточности начинают с I триместра беременности.

Пациенткам с НЛФ при хроническом эндометрите показан комплекс лечебно-профилактических мероприятий с применением индивидуально подобранных антибиотиков, антимикотиков, системной энзимотерапии, иммуномодулирующих средств и индукторов интерферона. Одновременно в комплекс подготовки мы включаем Дуфастон с 14-го по 25-й день МЦ по 10 мг 2 раза в сутки для снижения продукции провоспалительных цитокинов. При наступлении беременности продолжается прием Дуфастона до 16-20 нед беременности.

С 5-й недели беременности всем пациенткам с НЛФ и тромбофилией рекомендуется проводить профилактику плацентарной недостаточности, включая нормализацию системы гемостаза, например актовегином, и применять иммуноглобулины для блокирования иммунных комплексов и аутоантител любого генеза.

Если имеется отслойка хориона с формированием ретрохориальных гематом, не следует увеличивать гормональную поддержку, пока не стабилизируется гематома. После стабилизации кровотечения и организации гематомы показано назначение малых доз прегнина, дипирадомола (Курантила) для лечения тромбофилии.

После 16-й недели беременности доза Дуфастона постепенно уменьшается, на 1/4 таблетки (2,5 мг) в сутки. Если в это время появились признаки угрозы прерывания беременности, дозу Дуфастона не снижают, и иногда продолжают прием до 20 нед. При наличии в анамнезе аденомиоза и эндометриоза применение Дуфастона также продлевают до 20 нед. При наличии истмико-цервикальной недостаточности длительность приема Дуфастона назначается индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации.

Таким образом, индивидуальный подход с учетом патогенеза развития заболевания в каждом конкретном случае способствует более благоприятному течению беременности у женщин с привычным невынашиванием.