Аменорея

Аменорея – это нарушение менструальной функции, которое сопровождается отсутствием менструаций на протяжении 6 мес и более. Частота аменореи в популяции составляет 3,5%, а в структуре нарушений МЦ и репродуктивной функции – до 10%.

МКБ-10: N91

Общая информация

Этиология и патогенез
Аменорея – это не самостоятельное заболевание, а один из симптомов заболеваний как местного, так и общего характера; может возникать вследствие применения некоторых лекарственных препаратов или в силу неблагоприятных экологических факторов.
Аменорея может быть первичной – менструаций никогда не было, и вторичной – менструации раньше были, но по какой-то причине прекратились. 
Различают физиологическую и патологическую, а также ложную аменорею (криптоменорею).
Аменорея не всегда характеризуется патологическим состоянием, так как в определенные периоды жизни женщин (в детском возрасте, во время беременности, лактации и в постменопаузе) она имеет физиологическое проявление. 
Ложная аменорея или криптоменорея – это такое состояние, при котором циклические процессы в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-матка протекают нормально, однако отсутствует наружное выделение менструальной крови. Большей частью причиной ложной аменореи является атрезия (заращение) влагалища, канала ШМ или девственной плевы. Менструальная кровь накапливается во влагалище (гематокольпос), матке (гематометра), нередко возникает заброс крови в маточные трубы (гематосальпинкс) и даже в брюшную полость.
Этиология патологической аменореи чрезвычайно разнообразна. В основе патогенеза лежит нарушение функции системы гипоталамус-гипофиз-яичники-матка. 
Первичная аменорея встречается относительно редко, но, как правило, является тяжелейшим нарушением менструальной функции. Неполноценность гонад – одна из наиболее частых причин ее возникновения. Признаки такой аменореи отличаются в зависимости от фено- и кариотипа пациентки.
• Синдром Шерешевского-Тернера характеризуется нарушением развития гонад, которые представляют собой небольшие тяжи в полости таза. Половой хроматин уменьшен до 3-10%. Кариотип 45Х0, иногда с явлениями мозаицизма, фенотип женский. 
• Тестикулярная феминизация (синдром Морриса). Генетический код 46ХУ, но гонады вырабатывают большое количество женских половых гормонов. Существует угроза опухолевого перерождения гонад.
• Первичная гипофункция яичников. Поражение фолликулярного аппарата может произойти внутриутробно (поздние гестозы, экстрагенитальные заболевания) или в детском возрасте (туберкулез, опухоли и др.), что приводит к общему и половому инфантилизму. Эту форму яичниковой аменореи называют еще евнухоидной. Продукция гонадотропных гормонов гипофиза повышена, поскольку не сдерживается гормонами яичников. 
• Первичная аменорея центрального генеза (корково-гипоталамическая). Возникает при опухолях мозга, хроническом менингоэнцефалите, менингите, арахноидите. Сюда относят и психогенную аменорею, связанную с отрицательными эмоциями.
• Патологические изменения в гипоталамо-гипофизарной области. Наблюдаются при адипозогенитальной дистрофии (связывают с внутриутробной инфекцией, токсоплазмозом, инфекцией в детском и юношеском возрасте) и при синдроме Лауренса-Муна-Бидла (наследственное семейное заболевание, обусловленное генными дефектами). 
• Маточная форма первичной аменореи. Обусловлена изменениями в эндометрии, степень которых колеблется от снижения чувствительности его рецепторного аппарата к действию половых гормонов до полной деструкции всего эндометрия (при туберкулезном процессе). 
Вторичная аменорея возникает в результате действия повреждающих факторов после установления МЦ. К развитию аменореи приводят общий и генитальный инфантилизм; изменения в организме, связанные с заболеваниями, перенесенными в детстве и в пубертатном периоде (аденовирусные инфекции, туберкулез, тонзиллит и др.); переутомление и стрессовые реакции; генетически обусловленная неполноценность эндокринной и других систем организма. 
В зависимости от уровня поражения выделяют следующие виды вторичной аменореи:
• гипоталамическую;
• гипофизарную;,
• яичниковую;
• маточную.
Гипоталамическая аменорея чаще бывает функционального, реже – органического характера. К ней относят: 
• психогенную аменорею, которая развивается вследствие стрессовых состояний. К психогенной относится также аменорея военного времени; 
• сочетание аменореи и галактореи (синдром Киари-Фроммеля); возникает при патологическом течении беременности, родов, послеродового периода на фоне приема больших доз транквилизаторов; 
• «ложную» беременность – наличие невроза вследствие неудержимого желания иметь ребенка; 
• нервную анорексию, которая проявляется у девочек на фоне психической травмы и характеризуется отказом от пищи, кахексией, сниженным основным обменом, брадикардией; 
• аменорею на фоне тяжелых заболеваний и интоксикаций; возникает в результате угнетения продукции гонадолиберинов во время заболевания (шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, СД, ССС и печени);
• аменорею на фоне потери массы тела – чаще наблюдают у подростков, но она возникает и у женщин репродуктивного возраста при использовании так называемой косметической диеты. В жировой ткани происходит экстрагонадный синтез эстрогенов из андрогенов под влиянием ароматазы. Уменьшение массы жировой ткани при голодании приводит к снижению синтеза белкового гормона – лептина. Уменьшение массы тела на 10% и более способствует снижению уровня лептина в два раза и, таким образом, нарушению «взаимодействия» между жировой тканью и передним гипоталамусом. Важна скорость и степень потери массы тела (за 2; 3; 6 мес – более чем на 15%).
При гипоталамической аменорее, как правило, в патологический процесс вторично вовлекается гипофиз и снижается его гонадотропная функция, которая, в свою очередь, снижает функцию яичников и приводит к угнетению циклических изменений в эндометрии. 
В основе гипофизарной аменореи лежат органические поражения гипофиза. Гипофизарную аменорею вызывают следующие заболевания: 
• послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана) – развивается при массивной и не полностью восстановленной кровопотере во время родов, что приводит к продолжительному спазму, тромбозу сосудов гипофиза с последующим развитием ишемического некроза (гибели до 80-90% ткани аденогипофиза); 
• гипофизарная кахексия (болезнь Симмондса) – возникает в результате деструкции и некроза гипофиза вследствие развития опухоли, туберкулезного, сифилитического или другого инфекционного процесса; 
• аменорея, вызванная опухолью гипофиза – акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга.
Яичниковая аменорея развивается при полной или частичной недостаточности гормональной функции яичников в сочетании с относительно сохраненной функцией гипофиза. Составляет половину всех случаев вторичной аменореи и классифицируется так же, как гипергонадотропная аменорея. Повышение секреции гонадотропинов является закономерной реакцией на выключение обратной связи между гонадотропинами и половыми стероидами ввиду их отсутствия или резкого дефицита. Причинами яичниковой аменореи являются следующие:
• овариоэктомия – сопровождается значительной функциональной перестройкой гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Аменорея при этом сочетается с комплексом выраженных обменно-эндокринных нарушений, психоэмоциональных и нейровегетативных расстройств;
• СРЯ – в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Предполагается аутоиммунный генез развития этой патологии, которая может быть компонентом полигландулярной недостаточности, включающей недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения. Характерны высокие уровни гонадотропинов (ЛГ несколько выше ФСГ) и низкие уровни эстрогенов плазмы крови;
• СИЯ – характеризуется почти полным или полным отсутствием фолликулярного аппарата яичников. Основными причинами считаются хромосомные аномалии – малые врожденные яичники с дефицитом фолликулярного аппарата, пре- и постпубертатная деструкция зародышевых клеток. Не исключаются аутоиммунные расстройства и первичные поражения корково-гипоталамических структур. Для больных с этой патологией характерен выраженный эстрогенный дефицит при высоких уровнях гонадотропинов с преобладающим возрастанием ФСГ;
• СПКЯ – сочетание повышенного уровня надпочечниковых андрогенов с ожирением приводит к усиленному образованию эстрогенов вне яичников и создает ациклическую цепь положительной обратной связи с секрецией ЛГ и отрицательной обратной связи с секрецией ФСГ. В результате ЛГ/ФСГ превышает норму, что является характерным для данного состояния. Повышенный уровень ЛГ приводит к гиперплазии клеток стромы и теки в яичниках и увеличивает продукцию андрогенов, что обеспечивает приток субстратов для периферической ароматизации и поддерживает хроническую ановуляцию. Чем больше выражено ожирение, тем сильнее должна проявляться эта последовательность событий, поскольку клетки жировой ткани ароматизируют андрогены в эстрогены, которые, в свою очередь, усиливают неадекватную секрецию ЛГ за счет механизма положительной обратной связи. Следовательно, основное нарушение при СПКЯ – это неадекватность одного из сигналов, поступающих с периферии в гипоталамо-гипофизарную систему. Действительно, последняя нормально реагирует на высокий уровень эстрогенов, а антиэстрогены могут индуцировать овуляцию. Установлено также, что яичниковые фолликулы у женщин с СПКЯ обладают низкой ароматазной активностью, однако под влиянием ФСГ она может нормализоваться;
• вирилизирующие опухоли – встречаются сравнительно редко. Так, андробластома составляет менее 1% солидных опухолей яичников. Повышенное содержание андрогенов препятствует созреванию фолликулов, вследствие чего развивается аменорея. 
Маточная аменорея – это отсутствие менструаций при нормальной матке и сохраненной функции яичников. Маточная форма аменореи обусловлена патологией, которая первично возникает в эндометрии. Среди причин, вызывающих эту патологию, выделяют:
• туберкулезный эндометрит; 
• травматическое повреждение эндометрия в результате грубого выскабливания стенок полости матки (синдром Ашермана); 
• действие на слизистую оболочку матки раствора йода, радиоактивного кобальта, криодеструкции эндометрия. 
В результате могут возникать выраженные рубцовые изменения эндометрия с образованием синехий и облитераций полости матки. Маточная форма аменореи также развивается после хирургического удаления матки.

Клиническая картина

Клиника
Клиническая картина зависит от характера основного заболевания. Тем не менее продолжительная аменорея приводит к вторичным эмоционально-психическим и вегетососудистым нарушениям. Пациентки жалуются на общую слабость, плаксивость, раздражительность, ухудшение памяти и снижение трудоспособности, боль в области сердца, приливы и др.
Синдром Шерешевского-Тернера или дисгенезия гонад – это нарушение развития половых желез, вызванное аномалией половых хромосом. Половые органы гипопластичны. На месте яичников находятся соединительнотканные тяжи. Наблюдаются дефекты развития сердечно-сосудистой, костной систем и других органов. Рост женщины преимущественно низкий, характерны короткая шея, крыловидные складки на шее, бочкообразная грудная клетка.
Тестикулярная феминизация (синдром Морриса) характеризуется нормально развитыми или гипопластичными наружными половыми органами, отсутствием матки и маточных труб. В большинстве случаев влагалище заканчивается слепо. Признаки синдрома обнаруживаются в период полового созревания.
Первичная гипофункция яичников проявляется недоразвитием вторичных половых признаков, степень выраженности которых зависит от уровня эстрогенной недостаточности. ШМ – часто конической формы; возникают гиперантефлексия матки, сужение таза. Продукция гонадотропных гормонов гипофиза повышена, поскольку не сдерживается гормонами яичников.
Клиническая картина адипозогенитальной дистрофии схожа с синдромом Лауренса-Муна-Бидла и проявляется ожирением, дефектами развития скелета, гипоплазией половых органов и аменореей. 
При врожденной гипоплазии коры надпочечников повышается синтез кортизола за счет дефекта ферментных систем в корковом слое надпочечников. Вследствие этого повышается продукция АКТГ, развивается гиперпродукция андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин. Заболевание характеризуется появлением признаков женского псевдогермафродитизма сразу после рождения ребенка, увеличением клитора, наличием урогенитального синуса или недоразвитием влагалища, высокой промежностью, недоразвитием половых губ. Несмотря на вирилизацию наружных половых органов, развитие внутренних половых органов протекает нормально.
Синдром Шихана характеризуется агалактией или гипогалактией, выпадением волос на лобке и в подмышках, признаками гипотиреоза, астенизацией, гипокортицизмом, снижением секреции гонадотропинов и АКТГ.
Болезнь Симмондса возникает в результате деструкции и некроза гипофиза вследствие развития опухоли, туберкулезного, сифилитического или другого инфекционного процесса. Характеризуется снижением основного обмена, кахексией, атрофией половых органов, явлениями гипотиреоза и гипокортицизма, анемией.
СРЯ возникает у женщин моложе 35 лет и характеризуется аменореей, бесплодием при нормальном развитии вторичных половых признаков. У женщин с СРЯ не менее одного раза в год бывают самостоятельные менструальноподобные выделения, а также беспокоят эпизодические приливы. По данным УЗС и лапароскопии, яичники – нормальных размеров или несколько уменьшенные. Фолликулярный аппарат сохранен (обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы).
СИЯ развивается у женщин моложе 37-38 лет, у которых в прошлом не наблюдалось нарушение менструальной и репродуктивной функций, и характеризуется аменореей, бесплодием и выраженной картиной климактерического синдрома. При УЗС и лапароскопии выявляют яичники, размер которых значительно уменьшен, фолликулы не обнаруживаются.
СПКЯ характеризуется бесплодием, гирсутизмом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у пациенток с СПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, невозможно предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Чаще всего обнаруживают белые гладкие склеротические яичники с утолщенной капсулой, множеством кистфолликулов, находящихся на разных стадиях атрезии, гиперплазией теки и малым количеством (или полным отсутствием) белых тел; может быть гиперплазирована строма. Таким образом, СПКЯ – это клинический диагноз, базирующийся на сочетании хронической ановуляции с различной выраженностью признаков избытка андрогенов. Аменорея наступает через разное время, хотя у некоторых больных она бывает и первичной. Признаки избытка андрогенов (гирсутизм) появляются обычно ко времени менархе. Существует мнение, что это заболевание возникает как усиленное адренархе у девочек с ожирением. 
Вирилизирующие опухоли клинически проявляются бесплодием, аменорей или олигоменорей. Характерные признаки гиперандрогении – повышение жирности кожи, акне, гирсутизм, а также проявления истинной вирилизации (огрубение голоса, увеличение клитора, атрофия МЖ).

Диагностика

Диагностика аменореи основывается на типичных анамнезе и клинической картине. 
Физикальные методы исследования 
• Опрос – развитие в детском и подростковом возрасте, наличие или отсутствие психических заболеваний в семье; наличие тяжелых хронических заболеваний; чрезмерное снижение массы тела – более чем на 15%; жалобы на изнурительные физические нагрузки; возраст менархе; нарушения менструальной и репродуктивной функций; перенесенные операции; эстрогендефицитные симптомы; вирилизация, галакторея; ожирение; эмоциональный стресс. 
• Общий осмотр – наличие признаков ожирения или дефицита массы тела, вирилизации.
• Глубокая пальпация живота – наличие опухолевидных образований.
• Осмотр наружных половых органов – тип оволосения, признаки гермафродитизма, степень развития половых органов и наличие диспропорции.
• Осмотр в зеркалах – отсутствие или наличие аномалий развития ШМ.
• Бимануальное гинекологическое обследование – наличие матки, аномальность формы и расположения, величина и т.д.
Лабораторные методы исследования
Обязательные:
• определение группы крови и резус-фактора;
• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• проба с гестагенами;
• гормональная кольпоцитология.
При наличии показаний:
• кариотипирование – наличие количественных и структурных аномалий половых хромосом, мозаицизм, делеция, транслокация;
• проба с эстроген-гестагенами в циклическом режиме;
• проба с гонадотропинами;
• определение в крови, моче уровня гормонов гипофиза, яичников;
• определение функции ЩЖ (Т₃, Т₄);
• оценка уровня гормонов коры надпочечников (кортизол, 17-гидроксипрогестерон, ДГЭА-С, ДГЭА);
• определение аутоантител к антигенам яичников.
Инструментальные методы исследования
Обязательные:
УЗС (трансабдоминальное, предпочтительней – трансвагинальное), позволяющее установить:
• отсутствие или пороки развития внутренних половых органов;
• аномалии расположения внутренних половых органов;
• фолликулярный аппарат;
• наличие гипоплазии матки или яичников;
• состояние эндометрия.
При наличии показаний:
• гистеросальпингография;
• гистероскопия;
• рентгенография черепа и турецкого седла;
• офтальмологическое исследование;
• МРТ головного мозга с дополнительным контрастированием сосудистой сети – позволяет обнаружить опухоли, гипоплазию или аплазию гипофиза и гипоталамуса, аномалии сосудов мозга, эктопию нейрогипофиза;
• маммография;
• лапароскопия и биопсия яичников;
• УЗС ЩЖ, надпочечников, МЖ.
Консультации специалистов
Обязательные:
• эндокринолога.
При наличии показаний:
• невропатолога; 
• психиатра;
• генетика.
Дифференциальная диагностика
• беременность.

Лечение

Фармакотерапия
При первичной аменорее (гипогонадотропной, с задержкой полового созревания) обеспечивает:
• формирование женского фенотипа – индукция менструации: применение двух- или трехфазных препаратов ЗГТ у пациенток до возраста менопаузы (50 лет);
• лечебный и профилактический эффект ЗГТ на ЦНС, ССС и костную систему;
• поддержание репродуктивной функции – используют агонисты Гн-РГ в пульсирующем режиме или стимуляцию овуляции препаратами гонадотропинов.
При дисгенезии гонад и росте <140 см проводят стимуляцию роста – ЗГТ с помощью рекомбинантного гормона роста. Лечением занимается эндокринолог-педиатр в течение 6 лет.
Критериями назначения гормональных препаратов являются рост (не менее) 155 см и закрытие зон окостенения. Применение эстрогенов пациентками низкого роста в больших дозах будет способствовать преждевременному закрытию зон роста и их низкорослости. При среднем росте – формирование женского фенотипа с 12-14 лет с помощью монотерапии низкодозированными «натуральными» эстрогенами, в дальнейшем увеличивая дозу эстрогенов наполовину с обязательным добавлением прогестагенов; применение двух- или трехфазных эстроген-гестагенных комбинированных препаратов для ЗГТ.
Длительность назначения гормональной терапии эстрогенами зависит от индивидуальной гормональной насыщенности, которая определяется уровнем половых гормонов в крови и данными кольпоцитологического исследования. Только при достижении определенного уровня эстрогенов и при отсутствии базальных и парабазальных клеток в мазках влагалищного отделяемого показана дальнейшая циклическая терапия эстроген-гестагенными препаратами.
Лечение вторичной аменореи при СИЯ, СРЯ, СПКЯ и ПОЭС рассмотрено в отдельных главах справочника. Все формы яичниковой аменореи, кроме СПКЯ, гормонально-активных опухолей, требуют применения ЗГТ половыми гормонами до возраста естественной менопаузы с целью профилактики преждевременного старения и метаболических нарушений. У пациенток до 40-45-летнего возраста целесообразно применение двух-, трехфазных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов или микродозированных КОК. В дальнейшем показано назначение монофазной ЗГТ.
При аменорее на фоне потери массы тела при отсутствии лечебного эффекта в дальнейшем показана ЗГТ с использованием двухфазных препаратов (дивина [медроксипрогестерон + эстроген], климонорм [левоноргестрел + эстроген], фемостон 2/10 [дидрогестерон + эстроген]) в течение 2-3 мес. После увеличения размеров матки и М-эха рекомендуют использовать стимулирующую терапию кломифеном в дозе не более 50-75 мг с 5-9-го дня МЦ с последующим контролем роста фолликулов и М-эха. 
При психогенной аменорее и у спортсменок с целью уменьшения реакции на стресс проводят психотерапию с использованием малых транквилизаторов. При длительной аменорее (более 3-6 мес) показано применение низкодозированной ЗГТ. Для восстановления фертильности показана терапия, стимулирующая гипоталамо-гипофизарную систему – агонисты Гн-РГ в импульсном режиме или препараты ФСГ и ЛГ.
При послеродовом гипопитуитаризме показана циклическая ЗГТ, однако, как правило, МЦ редко восстанавливается.
При аменорее, возникающей после отмены КОК, возможна ЗГТ в течение 2-3 мес.

Схемы лечения

Хирургическое лечение
При маточных формах проводят зондирование, гистерорезектоскопию в предполагаемые дни менструации с иссечением синехий, каутеризацию или воздействие лазером. Иногда вмешательства проводят повторно. При восстановлении МЦ и при наступлении беременности возможны осложнения: преждевременные роды, предлежание плаценты, кровотечение в послеродовом периоде.
При гормонально-активной опухоли яичников показано хирургическое лечение.
При кариотипе XV производят удаление гонад с целью профилактики развития гонадобластомы; при нарушении проходимости полового канала – пластические операции.
В случае заинтересованности пациентки в наступлении беременности показано применение современных репродуктивных технологий – донация ооцитов (использование яйцеклетки донора).
Критерии эффективности лечения:
• восстановление МЦ;
• восстановление фертильности.
Прогноз
Зависит от характера патологии (функциональной или органической) и уровня поражения нейроэндокринной системы.
Необходима своевременная диагностика патологических процессов и их коррекция.