Вирус папилломы человека и рак шейки матки: уникальная взаимосвязь и вызов современной медицине

Мы продолжаем публикацию материалов, начатую в июне 2006 г. в № 11-12, посвященных одной из актуальнейших проблем мирового здравоохранения – предупреждению рака шейки матки (РШМ). На страницах нашего издания уже говорилось о том, что в ходе

Мы продолжаем публикацию материалов, начатую в июне 2006 г. в № 11-12, посвященных одной из актуальнейших проблем мирового здравоохранения – предупреждению рака шейки матки (РШМ).

На страницах нашего издания уже говорилось о том, что в ходе эпидемиологических и лабораторных исследований ученым удалось доказать: основным этиологическим фактором развития РШМ и предраковых изменений эпителия цервикального канала является вирус папилломы человека (ВПЧ), а точнее – некоторые его типы, которые сегодня называют высокоонкогенными. Эти знания послужили толчком для разработки вакцины против ВПЧ, которая должна снизить вероятность заражения вирусом женщин, а соответственно, повлиять на риск развития РШМ. Однако актуальными продолжают оставаться вопросы организации скрининга женского населения с целью своевременного выявления неоплазии эпителия шейки матки. Насколько убедительной является причинно-следственная связь между инфицированностью ВПЧ и цервикальной неоплазией, какие из этого можно сделать выводы в плане организации эффективной защиты женщин от РШМ? Попытаемся ответить на эти вопросы в данном обзоре.

Глобальная эпидемиология РШМ и ВПЧ-инфекции

Международное агентство по исследованию рака (IARC) оценило распространенность, заболеваемость и смертность от 27 видов рака во всех странах мира и поместило эту информацию в базу данных GLOBOCAN. Последние данные касаются 2002 года и свидетельствуют о значительном бремени РШМ как для системы здравоохранения, так и для общества. Каждый день более 1400 женщин узнают о том, что они больны РШМ, и около 750 умирают от этой патологии. Одна смерть каждые 2 минуты! Ежегодно в мире регистрируют около 500 тыс. новых случаев заболевания и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком. Стандартизированный показатель заболеваемости и смертности от РШМ в мире составляет 16,2 и 9 на 100тыс. населения соответственно. Однако средний показатель не отражает значительную вариабельность эпидемиологических данных по разным регионам. Так, показатель смертности от РШМ в Африке составляет более 20 на 100тыс., что более чем в 2 раза превышает среднемировой, а в Восточной Африке достигает 34,6 на 100 тыс. Наибольшее число смертей от РШМ регистрируют в развивающихся странах. Отсутствие программ массового скрининга РШМ или недостаточный охват ими населения являются основными факторами, обусловливающими позднюю выявляемость заболевания и высокую смертность.

Вариабельность заболеваемости цервикальным раком может быть объяснена региональными различиями в распространенности высокоонкогенных серотипов ВПЧ, непосредственно связанных с развитием РШМ. Во всем мире можно выделить 15 наиболее часто отмечаемых высокоонкогенных типов HPV: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 и 66. Наиболее высокая частота типа 16 обнаружена в Северной Африке, 18 – в Южной Азии, 45 – в Южной Африке, 31 – в Центральной и Южной Америке. Эти различия приводят к разной частоте аденокарциномы, которая частично ассоциирована с типами 16 и 18 и является наиболее сложной в плане выявления при проведении цитологического исследования по Папаниколау (пап-теста). При изучении ВПЧ-серотипов, превалирующих в каждом регионе, установлено, что серотипы 16 и 18 в совокупности обусловливают 71% случаев цервикального рака в мире.

Анализ результатов исследований, касающихся ВПЧ и РШМ (MunozN., International Agency for Research on Cancer, Lyon, France), подтверждает, что ВПЧ является не только основной, но непосредственной причиной развития РШМ.

Целью первого исследования, проведенного в 22 странах, являлось изучение распространенности ВПЧ-типов в случаях инвазивного РШМ (ИРШМ). В целом из 1000 случаев с гистологически подтвержденным ИРШМ, в 99,7% была выявлена ДНК ВПЧ, что свидетельствует о непосредственной связи между ВПЧ и РШМ. Самыми распространенными ВПЧ-типами оказались 16 (53%), 18 (15%), 45 (9%), 31 (6%) и 33 (3%). Для всех стран было характерно широкое распространение ВПЧ-16. Вторым по частоте выявления был ВПЧ-18, наиболее распространенный в Юго-Восточной Азии.

Вторая группа исследований типа «случай-контроль» была проведена в 13 странах. Изучено 2000 больных и 2000 женщин без патологии. Показана одинаково тесная связь плоскоклеточной карциномы и аденокарциномы с ВПЧ 16 и 18 типа, а также с менее распространенными типами 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 и 59.

Третья группа международных исследований была направлена на определение частоты выявления ДНК ВПЧ у произвольно выбранных 1100 женщин, распределенных на подгруппы по возрасту (до 5 лет, 15-19 лет, 64 года и старше). Было установлено, что распределение самых распространенных типов ВПЧ (16, 18, 45, 31, 58, 33, и 35) среди представительниц всех слоев населения и женщин разного возраста схоже с таковым РШМ. Таким образом, и молодые, и женщины старшего возраста имеют повышенный риск развития цервикального рака в случае каждого нового инфицирования ВПЧ или персистенции онкогенных серотипов вируса.

Персистирование ВПЧ высокого онкориска является необходимой предпосылкой возникновения и развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

В некоторых странах (Коста-Рика, Мексика, Колумбия) удалось выделить 2 пика заболеваемости РШМ: в возрасте моложе 25 и старше 59 лет. С чем это связано – еще предстоит выяснить.

Целью исследования, выполненного S.M.Schwartz и соавт. (2001), было изучить взаимосвязь между типом ВПЧ и ИРШМ. В исследование включили 399 больных РШМ IB-IV стадии (по FIGO). Типы ВПЧ определяли с использованием методики полимеразной цепной реакции. Средний срок наблюдения за больными составил 50,8 мес. Изучали общую смертность и смертность от РШМ. В результате ВПЧ-18 был обнаружен в ткани опухоли у 86 больных, а ВПЧ-16 – у 210. При сроке наблюдения более 4 лет 26,7% женщин с ВПЧ-18 и 18,1% с ВПЧ-16 погибли от прогрессирования РШМ. Больные с ВПЧ-18-ассоциированными опухолями имели повышенный риск смерти от РШМ (в 2,5 раза) по сравнению с пациентами, имевшими ВПЧ-16-ассоциированные опухоли. Наличие ВПЧ-18 в наибольшей мере ухудшало течение болезни у женщин с РШМ IB и IIА стадии (риск смерти возрастал в 5,8 раза), чего не отмечали у пациенток с РШМ IIB-IV стадии. Аналогичная взаимосвязь обнаружена у больных плоскоклеточным раком (n = 219). Результаты позволили сделать вывод о том, что ВПЧ-18-зависимый РШМ, особенно в ранних стадиях, характеризуется плохим прогнозом.

Уникальный случай в онкологии

В статье E.L. Franco и D.M. Harper «Вакцинация против папилломавирусной инфекции человека: новая парадигма в предупреждении рака шейки матки» (2005) высказана мысль, что факт определения ВПЧ как обязательного (хотя и не единственного) этиологического фактора развития РШМ уникален в онкологии, ведь на сегодня ни для одного ракового заболевания человека, кроме РШМ, облигатный этиологический агент не установлен. Так, высокая степень корреляции табакокурения с риском развития рака легких или хронического вирусного гепатита В с гепатоцеллюлярным раком не означает, что данные виды рака могут развиться лишь при наличии упомянутых факторов риска. Рак легких регистрируют у людей, которые никогда не курили и практически не подвергались пассивному курению, а гепатоцеллюлярный рак вполне может развиться у лиц, никогда не инфицированных вирусами гепатитов…

С момента установления прямой причинно-следственной связи между инфицированностью онкогенными штаммами ВПЧ и РШМ начался новый этап исследований, направленных на разработку эффективных мероприятий по борьбе с этой патологией. Концепция защиты женского населения сегодня предусматривает две стратегии: совершенствование методов скрининга для раннего выявления асимптомных изменений эпителия шейки матки и активная иммунизация против ВПЧ-инфекции с целью предупреждения инфицирования и наступления предраковых изменений шейки матки и РШМ. Для скрининга мы уже имеем такие инструменты, как пап-тест и ДНК-анализ. Несмотря на успех скрининговых программ по предупреждению РШМ в развитых странах, самый распространенный метод диагностики изменений эпителия шейки матки – пап-мазок – имеет существенные ограничения. Согласно результатам недавно выполненного метаанализа средняя чувствительность пап-мазка в определении интраэпителиальной неоплазии или ИРШМ составляет лишь 51%, а его средняя специфичность – 98% (K. Nanda и соавт., 2000). Наиболее проблемным лимитирующим фактором пап-теста является высокий процент ложноотрицательных результатов, что связано с высокой степенью субъективности при их оценке. Трактовка цитологических мазков в настоящее время затруднена для практического врача ввиду путаницы в терминологии, поскольку в мировой практике одновременно используют несколько классификаций. Более специфичный и чувствительный ДНК-тест может использоваться совместно с цитологическим скринингом (например, в качестве второго этапа диагностики в случае обнаружения минимальных цитологических изменений при анализе пап-мазка), но доступен далеко не всегда. Таким образом, значение цитологического скрининга в борьбе с РШМ сохраняется, но совершенно очевиден тот факт, что он не дает возможности выявить все случаи предраковых изменений шейки матки.

Наибольший успех скрининговых программ в плане предупреждения РШМ на протяжении последних 50 лет регистрировали в странах с высоким и средним доходом на душу населения. Но РШМ остается одной из актуальнейших проблем здравоохранения и в странах Африки и Латинской Америки. Наиболее перспективным направлением, по мнению авторов обзора, следует считать разработку вакцины против онкогенных штаммов ВПЧ, которая сможет предупредить первичное инфицирование и развитие неоплазии цервикального эпителия. Предполагается, что ВПЧ-вакцинация будет иметь наибольшую ценность для здравоохранения в странах, которые не способны организовать полноценные скрининговые программы, хотя полностью отказаться от традиционных мер профилактики РШМ пока невозможно.

Задачи и перспективы скрининговых программ

Программа скрининга для раннего выявления предраковых изменений цервикального эпителия должна отвечать двум основным требованиям: быть эффективной и доступной. Повышение эффективности профилактики связывают с увеличением охвата женского населения периодическими обследованиями, а также с внедрением новых технологий диагностики (жидкостная цитология, ВПЧ-тестирование, компьютерная диагностика и др.). Включение ВПЧ-теста или кольпоскопии в широкомасштабный скрининг в качестве дополнения к пап-тесту или его возможного замещения во многих странах пока является предметом дискуссии, поскольку значительно повышает стоимость такого комплексного обследования. Сегодня обсуждают 3 основные направления организации скрининга населения для диагностики РШМ: пап-тест (большой опыт и много исследований), пап-тест в комбинации с ВПЧ-тестом (утверждено FDA для женщин старше 30 лет в США, но не принято в других странах) и ВПЧ-тест с кольпоскопией (отдельные исследования в некоторых странах).

Цитологическое исследование остается наиболее распространенным в скрининговых программах по выявлению РШМ. Оптимальные сроки начала обследования и величина интервала между посещениями пациенток в широкомасштабных скринингах в разных странах варьируют. В среднем программы включают обследование женщин после 3 лет от начала половой жизни каждые 3 года, в возрасте старше 50 лет – каждые 5 лет; после 65-70 лет обследование прекращают при условии получения нескольких отрицательных результатов подряд.

В 2004 году Международное агентство по изучению рака на основании данных последних мировых исследований рекомендовало проводить скрининг населения для выявления РШМ начиная с 25 лет каждые 3 года до 50 лет, затем каждые 5 лет – до 65 лет (С.И.Роговская, В.Н. Прилепская, 2005). В нашей стране цитологический скрининг существует в оппортунистическом варианте («по возможности»), поскольку чаще всего для взятия цервикального мазка женщины обращаются к гинекологу по собственному желанию или случайно, во время визита по другому вопросу. ВПЧ-тест (выявление ДНК ВПЧ в цервикальном содержимом и определение его серотипа) доступен далеко не во всех регионах.

Понимание эпидемиологии цервикального рака совершенствуется с каждым днем. Чтобы приостановить увеличение бремени РШМ по всему миру, представители органов здравоохранения должны быть лучше осведомлены о наличии эффективных профилактических программ. Завершается клинический этап испытания первых вакцин против ВПЧ-инфекции. Их внедрение в практику в недалеком будущем станет новой задачей для органов здравоохранения во всем мире.