ЗГТ: дискуссионные вопросы

В продолжение освещения мастер-класса, прошедшего в рамках конференции «Гормоны и репродуктивное здоровье женщины» («Медична газета «Здоров’я України», № 10), представляем вниманию читателей лекцию руководителя отдела Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, доктора медицинских наук, профессора Е.В. Уваровой (г. Москва, Россия) «Дискуссионные вопросы ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе».

Что такое женщина после пятидесяти? Это страх в ее глазах! И все остальное...
М. Жванецкий

Прежде чем начать рассмотрение вопроса о целесообразности применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин климактерического периода, Е.В. Уварова сделала небольшое отступление в сторону терминологии.

Пременопауза – период около четырех лет от появления первых симптомов эстрогенного дефицита (с 45,5-47,5 лет) до менопаузы (50-51 год). Менопауза – дата последней менструации – может наступить в следующие сроки:
• синдром истощенных яичников – старше 36 лет;
• преждевременная – в 36-39 лет;
• ранняя – в 40-44 года;
• искусственная (постовариоэктомический синдром).
Перименопауза – период от первых симптомов климактерия до двух лет после менопаузы. Постменопауза – от начала менопаузы до 65-69 лет. Старость – старше 70 лет.
По мнению профессора Уваровой, климактерий воспринимается обществом как биологический, так и эмоциональный вызов Homo sapiens природе. 
Средняя продолжительность жизни женщины за последние 10 лет выросла до 75 лет. В среднем на 100 мужчин старше 60 лет приходится 224 женщины. По данным U.S. Bureau of the Census (International Data Base), соотношение женщин и мужчин в России выглядит следующим образом (рис. 1).
Вполне понятно, что с возрастом меняются доминанты жизни человека. Относительно жизненных приоритетов женщины, можно представить себе следующую возрастную динамику.
1. Детство – желание скорее стать взрослой.
2. Юность – желание быть привлекательной и любимой.
3. Молодость – способность к деторождению.
4. Зрелость – социальная востребованность и независимость.
5. Переходный возраст и старость – здоровье и духовность.
Указанные приоритеты перекликаются с фазами жизни женщины в представлении китайских философов:
• молодость – до 20 лет;
• создание семьи – до 30 лет;
• выполнение общественных обязанностей – до 40 лет;
• познание собственных заблуждений – до 50 лет;
• последний творческий период – до 60 лет;
• желанный период жизни – до 70 лет;
• старость – после 70 лет.
Ввиду вышесказанного, проблемы женщин не могут не отражаться на обществе в целом. Проблемы, связанные с наступлением климактерического периода у женщин, во многом могут быть решены посредством адекватной коррекции гормонального фона.
Эстрогены выполняют ряд важнейших физиологических и защитных функций. Помимо непосредственного обеспечения репродукции, они участвуют в регуляции функций головного мозга, сердечно-сосудистой, иммунной и других систем организма, а также всех видов обмена веществ. 
В физиологических условиях эстрадиол, в меньшей степени эстрон, поддерживают пролиферацию и трофику эпителиальных клеток, гидрофильность тканей, оказывают сосудорасширяющее и антиагрегационное действие путем изменения синтеза оксида азота, эндотелиина, простациклинов и тромбоксана.
В условиях дефицита эстрогенов, который возникает за несколько лет до менопаузы и усугубляется по мере атрофии яичников, возникает комплекс изменений, ускоряющих старение организма. Эти изменения создают условия, на фоне которых происходит образование злокачественных и доброкачественных опухолей матки и молочных желез, остеопороз, психоэмоциональные расстройства, нейродегенеративные процессы, вазомоторные нарушения, органическая патология сердца и сосудов, урогенитальные нарушения, атрофические изменения слизистых и кожных покровов, мышц, артралгия и артрит.
Следовательно, начиная с 50 лет (наступление менопаузы), в связи с появлением синдрома эстрогенной недостаточности (рис. 2), женщина в период подъема творческих, духовных устремлений дезадаптируется в окружающем мире, становится наиболее незащищенной и ранимой.
Первым проявлением гормональной недостаточности является нерегулярность менструального цикла – симптом, на который практический врач зачастую не обращает внимания. 
В связи с дефицитом эндогенных эстрогенов возникает дисбаланс норадреналина и ДОПА, в конечном итоге приводящий к дизритмии электрической активности мозга, проявляющейся на ЭЭГ, и собственно климактерическому синдрому (КС). Преобладание психоэмоциональной и вазомоторной симптоматики при КС обусловлено дисбалансом нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, перевозбуждением симпатических центров головного мозга и избытком норадреналина в гипоталамусе. КС проявляется ранними (приливы жара, повышенная потливость, головные боли, гипо- или гипертензия, ознобы, сердцебиения, раздражительность, слабость, сонливость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо) и средневременными (сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос; сухость, зуд и жжение во влагалище, боль при коитусе, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи) симптомами.
Урогенитальная дистрофия, связанная с дефицитом эстрогенов, характеризуется истончением, сухостью и повышенной восприимчивостью эпителия влагалища к инфекции. Происходят дистрофические изменения (крауроз) кожи наружных половых органов, истончение эпителия шейки матки, изменение ее цитологии. Наступает слабость мышц и связок малого таза (опущение, выпадение органов), дизурические нарушения. Возрастная динамика симптомов недостаточности эстрогенов выглядит следующим образом: в возрасте 55-60 лет симптомы имеются у 1/3 женщин, к 75 годам – у 2/3.
Вполне понятно, что такие проявления атрофического вагинита и цистоуретрита, как сухость и зуд во влагалище, скудные выделения с неприятным запахом, дневная и ночная императивная поллакиурия (учащение позывов к мочеиспусканию), тесно связаны с сексуальными нарушениями в постменопаузальном периоде. Они проявляются снижением сексуального желания, диспареунией, недостаточной любрикацией, снижением частоты и интенсивности оргазмов, что в конечном итоге приводит к потере интереса к половой жизни.
Основные причины риска смертности среди женщин старше 60 лет: поздние обменные нарушения – сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз. Вследствие утраты двигательной активности после инсультов умирают 50% женщин с КС, от ИБС – 31%, последствий переломов – 20%.
К основным факторам риска развития ССЗ у женщин относятся следующие.
1. Биологические факторы:
– возраст старше 55 лет;
– овариоэктомия в репродуктивном возрасте;
– преждевременная или ранняя менопауза;
– наследственность;
– ожирение;
– высокие уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ЛПНП;
– артериальная гипертензия (АГ);
– сахарный диабет (СД).
2. Особенности поведения и привычки:
– курение;
– гиподинамия;
– недостаточность витаминов;
– стресс.
Воздействие вышеперечисленных факторов на фоне менопаузы приводит к возникновению менопаузального метаболического синдрома (рис. 3), который проявляется гипертриглицеридемией, нарушением гемостаза, гипертензией, нарушением углеводного обмена (гиперинсулинемия, гипергликемия), остеопорозом, ожирением и повышает риск возникновения поздних обменных нарушений.
Десятилетняя разница между мужчинами и женщинами в возникновении клинических проявлений артериосклероза и возрастание частоты ССЗ у женщин после 55 лет часто объясняется исчезновением антиатерогенного и/или кардиопротективного действия эстрогенов. Более того, неясно, что играет ведущую роль в увеличении частоты ССЗ: возраст или менопауза. Тем не менее, множественные антиатерогенные свойства эстрогенов, исчезающие с наступлением менопаузы, проявляются в более неблагоприятных факторах риска ССЗ, таких как увеличение индекса массы тела, гипертензия, повышение ХС, ЛПНП, ТГ, глюкозы, фибриногена и пр. Кроме того, повышение частоты заболеваний коронарных артерий после овариоэктомии свидетельствует в пользу причинной связи между менопаузой и риском ССЗ.
Казалось, чего проще, прервав порочный круг на фазе относительного преобладания андрогенов посредством ЗГТ, можно избежать негативных последствий эстрогенной недостаточности. Однако почему до сих пор многие женщины с настороженностью относятся к ЗГТ? Почему некоторые врачи до сих пор пребывают в заблуждении, что если климактерический барьер успешно преодолен, гормонозамещающие средства назначать излишне и вреда от них может быть больше, чем пользы? Очевидно, сказывается недостаточная информированность и врачей, и пациентов о современных средствах и принципах ЗГТ, а также устоявшееся мнение, что ЗГТ приводит к развитию онкологических заболеваний, в первую очередь раку молочных желез. Подобное заблуждение базируется на неполном понимании истинного соотношения количества смертей от рака различной локализации и заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин старше 50 лет, которое составляет 14 : 86%. На каждый случай рака молочной железы, связанного с длительным приемом ЗГТ, приходится более шести предотвращенных смертей от ССЗ (рис. 4).
Диагноз менопаузального метаболического синдрома устанавливается при наличии четкой взаимосвязи возникновения симптомов метаболического синдрома и гормональных изменений в период перименопаузы. Менопаузальный метаболический синдром является показанием к проведению ЗГТ. К основным диагностическим критериям метаболического синдрома (ВОЗ, 1998) относят нарушения углеводного обмена: повышение гликемии натощак, и/или нарушенная толерантность к глюкозе, и/или инсулинорезистентность, и/или СД 2 типа. Дополнительные диагностические критерии: АД ≥ 160/95 мм рт. ст.; ТГ ≥ 1,7 ммоль/л; ЛПВП у мужчин < 0,9 моль/л; у женщин < 1,0 ммоль/л; центральное ожирение – индекс талия-бедро: мужчины > 0,9, женщины > 0,85 и/или индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²; микроальбуминурия  ≥ 20 мкг/мин.
Эффективность ЗГТ как метода профилактики и лечения осложнений постменопаузального и сенильного возраста – доказанный неоспоримый факт, распространяющийся, за редким исключением, на все перечисленные расстройства. Благодаря оптимальному сочетанию эстрогенного и гестагенного компонентов подавляются очаги гиперпролиферации эндометрия (у 98% женщин), уменьшается число приливов жара, повышается умственная и физическая работоспособность, предотвращаются или исчезают урогенитальные расстройства, кожа дольше сохраняет эластичность, тургор и блеск.
Исследования in vitro, эксперименты на животных и клинические данные показывают, что эстрогены оказывают прямое антиатерогенное влияние на стенку сосудов. Эстрадиол регулирует функцию эндотелия артерий, мышечных клеток и кардиомиоцитов, которые рассматриваются как клетки-мишени для воздействия эстрогенов через их специфические α- и β-рецепторы. Установлены два механизма воздействия эстрогенов: геномный и негеномный. Геномные осуществляются посредством связывания со специфическими ядерными эстрогеновыми рецепторами. Этот механизм длительный – около 12-24 часов. Второй – негеномный механизм характеризуется быстрым (секунды) чрезмембранным воздействием, повышением синтеза оксида азота (NO), включающим активацию мембранных ферментов, или модуляцией ионных каналов плазматических мембран. Эстрадиол стимулирует синтез и выделение NO эндотелием.
В слепых плацебо контролируемых исследованиях показано, что монотерапия эстрогенами улучшает функцию эндотелия. Однако механизм улучшения различается в зависимости от пути введения эстрогенов. Если оральная терапия снижает растворимые молекулы адгезии, то трансдермальная – фактор Виллебранда и Е-селектин. Многие исследования доказывают, что толщина интимы общей сонной артерии, измеренной с помощью УЗИ, снижалась на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ независимо от дозы препарата. Как высокие, так и низкие дозы ЗГТ в этих случаях были эффективны.
Женские половые гормоны оказывают множественные эффекты на сердечно-сосудистую систему, поэтому применение ЗГТ после хирургического и возрастного выключения функции яичников может оказывать кардиопротективный эффект наряду с положительными эффектами на другие органы и системы. Однако должна соблюдаться индивидуализация в выборе режима ЗГТ совместно с пациенткой, кардиологом, терапевтом и гинекологом.
Другой, не менее актуальный вопрос, это – постменопаузальный остеопороз (ПО). Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению ломкости костей и, следовательно, к высокому риску возникновения переломов. ПО – это гетерогенное заболевание, в основе которого лежит прогрессирующая потеря костной ткани, которая начинается после естественной или хирургической менопаузы. ПО еще называют «молчаливой болезнью», единственным проявлением которой являются переломы, которые наблюдаются у женщин через 10-15 лет после прекращения функции яичников. Динамика потери пиковой костной массы четко коррелирует с возрастом человека, а у женщин в возрасте 50-60 лет потеря костной массы достигает 2,5% в год (рис. 5).
В высокоразвитых странах остеопороз поражает 25-40% женщин в постменопаузе. Наиболее характерными клиническими проявлениями ПО являются переломы тел позвонков, шейки бедра, лучевых костей, то есть в первую очередь поражаются губчатые кости. До 50% больных с переломами шейки бедра не могут обходиться без посторонней помощи, а около 20% умирают в течение первого года после перелома. Следовательно, остеопороз является причиной страданий и инвалидизации, снижения качества жизни и преждевременной смерти пожилых людей и представляет серьезную социально-экономическую проблему.
Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань чрезвычайно сложны и до конца не уточнены. Установлено, что масса и качество костной ткани зависят от основных защитных факторов, к которым относятся физическая активность, полноценное питание и половые гормоны. Пик костной массы достигается между 20 и 30 годами жизни. В период менопаузы происходят резкое снижение, а через 3-5 лет постменопаузы практически прекращение синтеза половых гормонов яичниками. Снижение уровня эстрогенов ускоряет костный обмен, что проявляется потерей костного вещества. Стартовая минеральная плотность костной ткани и скорость потери костного вещества являются детерминантами для риска развития остеопороза. В старости сниженная мобильность, недостаточная инсоляция и потребление кальция и витамина D – типичные факторы риска развития старческого остеопороза. Дефицит витамина D приводит к высокому костному обмену в результате развития вторичного гиперпаратиреоидизма, роль половых гормонов снижена.
Механизмы влияния эндогенных эстрогенов на костную ткань интенсивно изучаются, однако остается еще много вопросов. В 1988 году две независимые группы ученых обнаружили эстрогенные рецепторы в остеобластоподобных клетках. В последующем были выявлены эстрогенные рецепторы на остеокластах, остеоцитах, трабекулярных активных и неактивных остеобластах. В патогенезе ПО ведущим фактором является дефицит половых гормонов, что приводит к ускорению процессов костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону костной резорбции. Патогенетические механизмы, участвующие в этом процессе, включают повышенную продукцию цитокинов (опухольнекротизирующего фактора и интерлейкинов) тканью костного мозга, что стимулирует резорбцию кости остеокластами. В целом, строение скелета из поступающих из внешней среды веществ обеспечивается согласованной работой множества генов. А с возрастом, в результате накапливающихся соматических мутаций генов, эта деятельность, по-видимому, нарушается.
Таким образом, преобладание процессов резорбции над процессами формирования кости на фоне дефицита половых гормонов может вести к развитию остеопении или ПО.
Основные факторы риска развития ПО:
• женский пол;
• этническая принадлежность (белая и азиатская расы);
• семейный анамнез остеопороза;
• пожилой возраст;
• позднее менархе (старше 16 лет);
• ранняя или преждевременная менопауза (моложе 40-45 лет);
• низкая масса тела;
• периоды аменореи и/или олигоменореи;
• бесплодие (ановуляция);
• овариэктомия в молодом возрасте.
Предотвратимые факторы (стиль жизни/ особенности питания):
• курение;
• злоупотребление алкоголем и кофеином;
• малоподвижный образ жизни;
• избыточные физические нагрузки;
• непереносимость молочных продуктов;
• малое потребление кальция и дефицит витамина D;
• избыточное потребление мяса.
Подчеркивая значение половых гормонов в сохранении здоровья и хорошего самочувствия для женщины в менопаузе, профессор Уварова обозначила следующую цель: умереть как можно позже, сохранив молодость не только духа...
Характеризуя основные программы восстановления качества жизни женщин старше 40 лет, она остановилась на краткосрочных и долгосрочных задачах. К первым относят уменьшение или устранение приливов, потливости, раздражительности и других проявлений КС; улучшение состояния кожи, волос, ногтей; снижение частоты урогенитальных расстройств. Ко вторым – снижение АД, улучшение биохимических показателей крови, профилактику ИБС и инсультов, снижение риска и скорости развития ПО, улучшение умственной деятельности и памяти.
Добиться коррекции качества жизни у женщин в перименопаузе, естественно, можно и альтернативными ЗГТ-методами терапии. Преимущество ЗГТ неоспоримо, что, например, показательно при сравнительной оценке эффективности устранения приливов жара (рис. 6). При этом эффект плацебо составляет 50-60%.
К установленным преимуществам ЗГТ относят устранение вазомоторных и урогенитальных симптомов, профилактику остеопороза, первичную профилактику ССЗ. Вероятные преимущества – лечение остеопороза после переломов позвоночника, бедренной кости, запястья, потери зубов; профилактика болезни Альцгеймера, колоректального рака; предотвращение процесса старения кожи. Следует заметить, что указанные преимущества доказаны в отношении распространенных в Европе препаратов ЗГТ, содержащих натуральные эстрогены, но это не доказано для средств, в состав которых входят конъюгированные эстрогены, главным образом эстрона сульфат. Особенно эффективны в отношении всех симптомов пери- и постменопаузы пероральные эстрогены. Они обладают быстрым началом действия и возможностью прекращения терапии в любое время. Эффект «первого прохождения» через клетки печени дает возможность более благоприятного воздействия эстрогенов на обмен липидов и углеводов, выработку белка, связывающего половые стероиды. В результате применения современных средств ЗГТ смертность от перечисленных заболеваний снижается на 30-50%. Что же касается гормонозависимых злокачественных опухолей, если они возникают, то протекают менее агрессивно и легче поддаются всем видам противоопухолевой терапии.
Каковы же факторы, которые препятствуют согласию больного на прием ЗГТ? Это – недостаток информации, страх возникновения рака, прибавка в весе, побочные эффекты, появление кровянистых выделений из влагалища. В то же время представляет интерес отношение гинекологов к ЗГТ. Интерес их к ЗГТ высок, но существует значительная настороженность к ее применению. Распространено представление о менопаузе, как о естественном физиологическом процессе, о ранних симптомах климактерия, как о быстро проходящих. Специалисты также опасаются возникновения побочных эффектов, что особенно некорректно подогревает информация о повышении риска развития тромбозов и рака молочной железы на фоне ЗГТ.
Современные средства ЗГТ отличаются высокой степенью безопасности, что официально признано еще в 1991 году Европейской согласительной конференцией по менопаузе. Перечень абсолютных противопоказаний к их применению невелик. Даже прооперированный рак яичников или эндометрия не является таковым при условии безрецидивного периода (3-5 лет и более) после радикального лечения. Что касается рака молочной железы, то на протяжении 5 лет приема препаратов ЗГТ относительный риск его возникновения не возрастает (коэффициент риска – 0,9-1,0), после 8 лет и больше риск несколько увеличивается (коэффициент – 1,3-1,5), особенно на фоне ожирения, курения и других вредных привычек. Однако, во-первых, регулярная маммография позволяет его рано диагностировать; во-вторых, польза от ЗГТ явно превышает риск.
Далеко не последний аргумент в пользу назначения ЗГТ почти всем женщинам соответствующего возраста, страдающим или не страдающим климактерическими и постменопаузальными расстройствами (при условии отсутствия противопоказаний), состоит в том, что нет прямой связи между степенью тяжести симптомов климакса и вероятностью и тяжестью постменопаузальных осложнений. Иными словами, крайне сложно гарантировать их отсутствие у женщин, которые легко справляются с проблемами здоровья в климактерическом возрасте или вовсе не подвержены тяжелым субъективным ощущениям.
Важно отметить, что наряду с недостатком информации у некоторых врачей и сохранением предрассудков относительно применения гормональной терапии, на протяжении последних лет наметилась положительная тенденция среди отечественных врачей к ЗГТ. (Так, по данным Т.Ф. Татарчук, в 1996-1997 годах назначение ЗГТ считали необходимым или полезным 38% украинских врачей-гинекологов и 24% врачей общей практики. В 2000-2001 годах эти цифры увеличились до 62 и 44% соответственно. Количество женщин, положительно относящихся к ЗГТ, за эти 4 года увеличилось на 10%. – Авт.).
Масла в огонь, то и дело вспыхивающий между сторонниками и противниками ЗГТ, добавило исследование «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women’s Health Inintiative, WHI), в котором получены очень ценные данные, но оно породило и немало противоречий. Это произошло из-за отсутствия четкого понимания, кто должен стать субъектом исследования, и обусловило появление преждевременных выводов и интерпретации его результатов еще до полной отчетности. Сегмент исследования, направленный на изучение эффектов ЗГТ, был внезапно приостановлен, что не нашло понимания среди врачей и ученых во всем мире. Обсуждение этого факта, состоявшееся в Национальном институте здоровья США, не рассеяло общего беспокойства. Собственно, это беспокойство даже усилилось вследствие экстраполяции результатов исследования WHI на группу более молодых и здоровых женщин, страдающих от менопаузальных симптомов.
Что же произошло? Испытание было частью крупного исследования, проводившегося в 40 центрах с целью изучения влияния ЗГТ на риск развития ССЗ и рака молочной железы. В качестве вторичных искомых параметров определяли частоту рака эндометрия и рака прямой и толстой кишки, а также частоту переломов у женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет. Из 16 608 испытуемых 8506 принимали внутрь комбинацию, включающую конъюгированные эстрогены (по 0,625 мг) плюс гестаген (медроксипрогестерон ацетат по 2,5 мг), а 8102 – плацебо.
К сожалению, контингент испытуемых, отобранных для этого крупного исследования, по своим показателям отличался от категории женщин, для которых обычно рассматривается возможность применения ЗГТ. Женщин, принявших участие в испытаниях, предпринятых WHI, нельзя отнести к категории «здоровых женщин в постменопаузе». Хотя рандомизированное исследование и является золотым стандартом, сам контингент его участниц не был идеальным для получения результатов, которые могли бы дать дополнительную информацию врачам-практикам, а миллионам женщин помочь сориентироваться при принятии важных решений относительно сохранения собственного здоровья с возрастом. В действительности значительная часть испытуемых не отличалась здоровьем, как утверждали авторы исследования: 35% пациенток лечились от АГ, 35% – имели повышенную массу тела (ИМТ = 25-29 кг/м²), 34% – страдали ожирением (ИМТ > 30кг/м²), 4% – СД, у 12,5% – уровень ХС требовал применения медикаментозного лечения, 6,9% – принимали статины.
В таком виде, в каком результаты исследования WHI в отношении повышения риска рака молочной железы, заболеваний сосудов сердца, инсультов и тромбоза глубоких вен были поданы в непрофессиональной прессе, они не могли не испугать женщин. Небольшое увеличение числа случаев рака молочной железы, которое отмечают исследователи, не противоречит данным более ранних исследований. Неожиданным результатом было увеличение сердечно-сосудистых заболеваний в противоположность всем экспериментальным, эпидемиологическим и обсервационным исследованиям, данные которых позволяют предположить, что ЗГТ в постменопаузе способствует снижению риска коронарной болезни.
Обосновывая свое решение прекратить испытание, исследователи WHI отметили, что среди тех, кто принимал половые гормоны, наблюдалось 26% увеличение (38 случаев в группе получающих ЗГТ против 30 случаев в группе плацебо в расчете на 10 000 человеко-лет) инвазивного рака молочной железы при отсутствии разницы в частоте локализованных форм рака, а также 29% увеличение частоты эпизодов ИБС в сравнении с плацебо (37 случаев в группе получающих ЗГТ против 30 случаев в группе плацебо в расчете на 10 000 человеко-лет). В полном соответствии с данными более ранних рандомизированных исследований были результаты, свидетельствующие о снижении вдвое частоты венозной тромбоэмболии в группе ЗГТ в сравнении с плацебо (36 против 16 в расчете на 10 000 человеко-лет). ЗГТ не влияет на частоту рака эндометрия, легких и общую частоту злокачественных заболеваний, что находится в полном согласии с ранее опубликованными данными. На показатели общей смертности, смертности от ССЗ или рака молочной железы ЗГТ также не повлияла.
По мнению авторов WHI, средняя величина риска развития рака молочной железы и ССЗ для конкретной женщины составляет 0,1% в год. При этом на показатель смертности от указанных заболеваний прием ЗГТ практически не влияет, хотя среди тех, кто находился на ЗГТ, отмечается некоторая положительная тенденция. В опубликованном отчете WHI при анализе пользы и риска от лечения авторы ни словом не обмолвились о целом ряде состояний, на которые может оказать позитивное или негативное влияние ЗГТ. Речь идет о заболеваниях желчного пузыря, диабете, когнитивной функции и качестве жизни.
В категории женщин, которые до включения в исследование никогда не принимали гормоны, показатель риска рака молочной железы после 5,2 лет лечения не увеличился. Повышение такого риска отмечено среди женщин, которые раньше принимали препараты половых гормонов в течение 5-10 лет. Предыдущая гормонотерапия, возможно, сыграла роль и в снижении частоты переломов. 
У женщин, получавших ЗГТ, наблюдалось снижение частоты переломов шейки бедра на 34% и общей частоты переломов – на 24%. Это – первое убедительное свидетельство позитивного влияния ЗГТ на частоту переломов, полученное в рандомизированном клиническом исследовании. Однако этот эффект, наблюдаемый после 5,2 лет ЗГТ у женщин с предположительно низким риском переломов (судя по ИМТ), удивляет. Не исключено, что определенную роль в получении такого результата сыграло то, что часть испытуемых принимала гормоны в прошлом. С другой стороны, результаты относительно частоты переломов согласуются с имеющимися данными, свидетельствующими об эффективности ЗГТ для предупреждения потери костной массы, ведущей к остеопорозу. В ряде достоверных исследований было показано, что ЗГТ как в обычных, так и минимальных дозах облегчает климактерические симптомы и предупреждает развитие ПО. Авторы WHI отмечают 37% снижение частоты колоректального рака. Эти результаты очень важны, поскольку крайне актуальны с точки зрения здоровья женщины и ее благополучия.
В ходе исследования WHI женщины, находящиеся на ЗГТ, ежедневно принимали пилюли, содержащие конъюгированные эстрогены (0,625 мг) и медроксипрогестерон ацетат (2,5 мг). Эта комбинация наиболее широко используется в мире среди женщин в постменопаузе в целях профилактики и лечения климактерических симптомов. Этот режим предназначен для женщин, которые, по меньшей мере, на 10-15 лет моложе тех, кто участвовал в испытаниях WHI. Результаты исследования WHI и вытекающие из них рекомендации нельзя распространять на другие режимы ЗГТ с применением других эстрогенов и гестагенов или с использованием тех же препаратов, но в другой дозировке. ЗГТ – это собирательное название метода лечения, однако разные режимы ЗГТ – не одно и то же. Во-первых, в разном возрасте требуются разные дозы эстрогенов. Так, у пожилых доза эстрогена должна быть ниже. На практике женщин возрастной категории, принимавших участие в рассматриваемом исследовании, вряд ли лечили бы теми дозами гормонов, которые применяли авторы WHI. Хотя исследователи заявляли, что решение относительно ЗГТ должно приниматься на основе индивидуального подхода, используемый ими метод лечения может быть подвергнут жестокой критике. Почему женщинам 79 лет назначали стандартные дозы препаратов? Такая комбинация никогда не используется для лечения женщин пожилого возраста с аналогичными клиническими показателями. Гинекологи-эндокринологи всегда индивидуально подходили к лечению больных задолго до публикации результатов WHI. В Европе в арсенале врачей имеется с десяток препаратов, содержащих различные гестагены, так же как существуют различные формы препаратов эстрогенов – эффективные при приеме внутрь, чрескожные, трансдермальные, назальные и парентеральные. В исследовании WHI серьезную озабоченность проявляли только в отношении некоторых категорий женщин в постменопаузе – женщин, страдающих ожирением, и пациенток старше 65 лет.
Другими словами, результаты WHI абсолютно неубедительны, поэтому, исходя из представленной информации, невозможно дать окончательные рекомендации, основываясь на данных исследования, участницы которого по своим показателям не имеют ничего общего с контингентом в наших клиниках. ЗГТ применяется более 60 лет, лечение гормонами прошли свыше 100 миллионов женщин климактерического возраста. ЗГТ является одним из наиболее широко используемых и хорошо изученных методов лекарственной терапии. Как отмечается в вестнике NIH, для женщин, принимающих половые гормоны в течение непродолжительного времени в целях облегчения КС, польза от лечения, безусловно, превышает связанный с ним риск. В настоящее время имеется достаточное количество данных, свидетельствующих в поддержку назначения ЗГТ тем женщинам, которые страдают от тягостных симптомов климакса – приливов, ночной потливости, сухости влагалища вследствие его атрофии, а также с целью улучшения качества жизни и предупреждения остеопороза.
Анализируемое исследование не может поколебать уверенности в возможности профилактики ССЗ с помощью ЗГТ. Прежде всего, результаты клинического исследования не опровергают и не могут опровергнуть данные, полученные в ходе многочисленных экспериментальных, эпидемиологических и обсервационных исследований. Возможная необъективность обсервационных исследований, касающихся ЗГТ и ИБС, заставляет некоторых ученых отвергать имеющиеся, согласующиеся друг с другом данные о влиянии ЗГТ на ССЗ. Эти исследователи доверяют исключительно данным рандомизированных клинических испытаний, считая их золотым стандартом и связывая понятие «необъективность» исключительно с другими методами исследования. Крупные обсервационные исследования проводятся на большой выборке, что позволяет внести соответствующие поправки на возможную необъективность. Их данные свидетельствуют о благоприятном влиянии ЗГТ на баланс липидов крови, стенки сосудов и частоту ССЗ. Наличие отрицательного эффекта ЗГТ на риск ИБС или его отсутствие, о чем сообщают авторы WHI, можно легко объяснить, если учесть характеристики включенных испытуемых (возраст, состояние здоровья, сопутствующее лечения). 
В настоящий момент рекомендации WHI можно использовать только в отношении тех категорий женщин, которые принимали участие в исследовании. У пожилых женщин более низкие дозы гормонов позволяют добиться такого же эффекта в облегчении климактерических симптомов и профилактики остеопороза, какой дают более высокие дозы препаратов.
Давно известно и доказано, а исследование WHI только лишний раз это подчеркнуло, что необходимо соблюдать индивидуализацию подбора режима ЗГТ (A.D. Gennazzani, H. Schneider, 2002):
– снижать дозу гестагенов у женщин старше 65 лет;
– при риске ССЗ следует выбирать прогестаген без андрогенного эффекта (дидрогестерон) (табл. 1);
– при высоком риске ССЗ предпочтение следует отдавать низкой дозе (1мг в 1 таблетке) и парентеральным формам эстрогенов (пластырь, гель).
Перед назначением ЗГТ рекомендуется провести следующее обследование:
• изучение анамнеза;
• гинекологическое исследование и УЗИ гениталий;
• исследование молочных желез (маммография);
• цитологическое исследование мазков (по Папаниколау);
• гемостазиограмму (протромбиновый индекс).
Абсолютные противопоказания для применения ЗГТ:
• рак молочной железы;
• кровотечения неясного генеза;
• тромбоэмболия в текущем полугодии;
• печеночная и почечная недостаточность;
• порфирия.
Необходимо помнить, что у женщин с раком эндометрия, яичников и шейки матки ЗГТ не может являться абсолютным противопоказанием.
Каким же должен быть «идеальный» гестаген для ЗГТ? Хорошо защищать эндометрий, быть метаболически нейтральным, не препятствовать благоприятным эффектам эстрадиола, иметь антипролиферативный эффект в отношении молочной железы. Выбор гестагена особенно значим у женщин с сочетанными проблемами перименопаузы: при ожирении, СД или нарушении толерантности к глюкозе, АГ, повышении активности свертывающей системы крови, дислипидемии, желчнокаменной болезни, мигрени, курении.
Резюмируя вышесказанное, можно выделить основные эффекты эстрогенов в препаратах ЗГТ.
1. Положительный клинический эффект при типичном КС, при урогенитальных расстройствах (для профилактики и лечения ПО, снижения частоты ССЗ и для улучшения качества жизни).
2. Положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови: 
• снижение ХС; 
• снижение уровня ЛПНП;
• повышение уровня ЛПВП₂; 
• уменьшение степени окисления ЛПНП.
3. Положительное воздействие на обмен в эндотелии сосудов (синтез NO, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов.
В мире накоплен многолетний клинический и научный опыт применения двухфазных гормональных препаратов. Гестагены двух типов, представленные в этих препаратах, являются производными либо прогестерона, либо 19-норстероидов. Основное свойство всех прогестагенов – это способность вызывать секреторные изменения в эндометрии. Наряду с этим прогестагены могут обладать антиандрогенным (ципростерона ацетат), андрогенным, слабым эстрогенным и антиэстрогенным эффектами. Прогестерон и дидрогестерон (Дуфастон) полностью лишены андрогенных эффектов; производные 19-норстероидов обладают выраженным прогестагенным эффектом, но имеют и андрогенный эффект.
Начиная с 1998 года в клиническую практику внедряется двухфазный препарат Фемостон, в котором эстрогенный компонент представлен микронизированным 17β-эстрадиолом, микронизированная форма его быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и имеет постоянную концентрацию в плазме крови без флюктуации. Дуфастон (дидрогестерон) лишен андрогенных эффектов и надежно защищает эндометрий. Наряду с положительным влиянием на симптомы КС Фемостон оказывает положительный эффект на сердечно-сосудистую и костную системы. Ввиду снижения ХС, ЛПНП (- 15%), повышения ЛПВП (+16%), на фоне Фемостона снижается уровень липопротеина (- 24,4%) и ТГ, что крайне важно при инсулинорезистентности. Кроме того, снижается синтез ангиотензинконвертирующего фактора и гомоцистеина – маркера ССЗ.
Активные вещества, входящие в состав Фемосто