Надійність, ефективність, безпека — золотий стандарт комбінованих оральних контрацептивів

Нагальною проблемою охорони здоров’я, яка залишається актуальною і по сьогодні в Україні та за її межами, є проблема планування сім’ї і репродуктивного здоров’я населення. Незначне поліпшення ситуації в останні 2-3 роки, яке ми можемо

Нагальною проблемою охорони здоров’я, яка залишається актуальною і по сьогодні в Україні та за її межами, є проблема планування сім’ї і репродуктивного здоров’я населення. Незначне поліпшення ситуації в останні 2-3 роки, яке ми можемо спостерігати за офіційними звітами, не може заспокоювати, і вкотре доводить необхідність нарощування зусиль щодо заходів, які впроваджуються.

Головним показником репродуктивного здоров’я, який чітко корелює із охопленням населення ефективними методами планування сім’ї, є рівень штучного переривання вагітності серед жінок фертильного віку, який розраховується в абсолютних цифрах і по відношенню до кількості пологів. У 2002 році на 100 пологів в Україні припадало 106 штучних переривань вагітності, у 2003 році ця цифра дещо знизилася і становила по регіонах від 86 до 93. У Росії, деяких країнах СНД і Африканського континенту вона більша — 120 на 100 пологів. Результати дослідницького проекту, що проводився науковим Центром акушерства і гінекології РАМН за підтримки Американського Агентства з міжнародного розвитку і фармацевтичної компанії «Ріхтер Гедеон Рт.» в одному з регіонів Російської Федерації, є невтішними — 70% жінок роблять аборти у репродуктивному віці (21-34 роки), а кожна друга жінка, що зробила штучне переривання вагітності, є молодшою за 24 роки.

Цікаво, що світовим лідером з ефективного захисту від небажаної вагітності є Голландія, де на 100 пологів припадає усього 6-8 абортів. Не набагато більшим є показник для Скандинавських країн.

Якщо провести кореляцію між рівнем абортів і відсотком населення, що використовує ефективні засоби запобігання незапланованій вагітності (тобто ті, що мають найнижчий індекс Перля або малий відсоток контрацептивної невдачі), для всіх без винятку країн чітко простежується «принцип ножиць» — чим вищим є рівень штучних переривань вагітності, тим менший відсоток жінок фертильного віку застосовують ефективні методи контрацепції (до цієї категорії належать Україна і Росія, де лише 7,1% жінок використовують гормональну контрацепцію); і навпаки, у розвинених країнах Європи, США, Японії рівень абортів незначний, а 51-74% жіночої популяції фертильного віку використовують гормональні контрацептиви.

Гормональна контрацепція — ефективність і безпечність Жоден з методів контрацепції в нашому суспільстві не оточений такою кількістю пліток і забобонів, як гормональна контрацепція. Часто навіть досвідченому фахівцю важко відповісти на ряд запитань і упереджень з боку пацієнток, пов’язаних з довготривалою безпекою, прогнозом і можливістю виникнення побічних ефектів від вживання комбінованих оральних контрацептивів (КОК). Досить наочним у цьому плані є лонгітудинальне дослідження, проведене в Москві під керівництвом професора І. С. Савельєвої протягом 1994-1998 років у великій популяції жінок фертильного віку, серед яких фіксувалися показники використання внутрішньоматкових засобів (ВМЗ), КОК, рівень штучних переривань вагітності і пологів (народження дитини). Якщо останній показник за 5 років не зазнав суттєвих змін, то в динаміці спостерігалося збільшення кількості жінок, що використовували КОК і зменшення такої кількості для ВМЗ. Таким чином, збільшення обсягу вживання КОК у популяції не чинить перешкоди народжуваності, а сприяє більш коректному і прогнозованому плануванню народження в сім’ї дитини.

На сьогодні визнано ефективність та зручність методу гормональної контрацепції із застосуванням монофазних комбінованих оральних контрацептивів, що містять у складі гестагени останнього покоління. За даними різних авторів, ефективність методу становить 92-99,8% на 100 жінок протягом першого року, а 40-66% жінок у всьому світі прихильно відносяться до методу і застосовують його. Разом з тим, гострим і дискутабельним залишається питання безпеки довготривалого використання будь-яких комбінованих оральних контрацептивів, чим пояснюються як побоювання виникнення побічних ефектів і ускладнень від застосування КОК з боку практикуючих лікарів, так і безліч забобонів і чуток серед споживачів. Останнє підтверджує ще й той факт, що в Україні 51% респонденток репродуктивного віку бажали б мати більше інформації щодо ефективних методів запобігання небажаній вагітності і з КОК зокрема.

Пошук і створення КОК

Від 30-х років ХХ століття, коли почалася розробка контрацептивної таблетки на основі синтезованих субстанцій, і до сьогодення, коли ринок представлений високоефективними і безпечними комбінованими оральними контрацептивами, відбулася значна еволюція кількісного і якісного вмісту гормональних субстанцій в одній таблетці. З 1939 року в усіх таблетках КОК міститься естрогенний компонент етинілестрадіол, кількість якого в одній таблетці складала декілька міліграмів. Це, в свою чергу, обумовлювало велику кількість ускладнень від такої контрацепції, переважно з боку серцево-судинної системи і гемостазу аж до смертельних випадків (тромбоемболії різної локалізації). Пошук оптимальної і безпечної дози протягом наступних років дозволив знизити кількість естрогенів в таблетці в сотні разів і диференціювати КОК за вмістом у них етинілестрадіолу на високодозовані (50 мкг), низькодозовані (30-35 мкг) і мікродозовані (20 мкг). Сьогодні широкого розповсюдження набули саме низько- і мікродозовані КОК.

З гестагенами у складі КОК пов’язували не тільки здатність гальмувати овуляцію, регулювати оваріально-менструальний цикл, впливати на ендометрій, але і цілий ряд системних метаболічних ефектів, на основі цього відбувався пошук якісно нових гестагенних сполук. Перші КОК, що містили норетинодрел і норетистерон, однаково сильно активували як прогестинові, глюко-, мінералокортикоїдні, так і естрогенові і андрогенові рецептори, що знову ж таки призводило до виникнення небажаних побічних ефектів і ускладнень. Доза гестагенів у КОК також не залишалася поза увагою дослідників. Було встановлено, що різна кількість гестагену в таблетках обумовлювала не тільки різницю у співвідношенні ефективність/безпека, але і відмінності у фармакокінетиці та впливах на метаболізм препаратів з різними дозами гестагенного компоненту.

Таким чином, пошук і створення нових препаратів КОК передбачає як синтез нових сполук, так і комбінації в одній таблетці в різних дозах добре відомих естрогенних і гестагенних компонентів. Подібний підхід дозволяє отримувати препарати як з мінімальним впливом на обмін речовин в цілому, так і з певними властивостями по відношенню до обміну андрогенів, мінералокортикоїдів тощо. В останньому випадку йдеться більше про лікувальний (неконтрацептивний) ефект даних препаратів.

На основі наявного в КОК гестагенного компоненту, усі вони умовно поділені на різні покоління.

• Перше покоління — КОК, що містять норетинодрел, норетистерону ацетат, енодіолу (етинодіолу) діацетат.
• Друге покоління — КОК, що містять норгестрел, лінестренол і левоноргестрел, ципротерону ацетат.
• Третє покоління — КОК, що містять дезогестрел, дієногест, гестоден і норгестимат.

Саме третє покоління КОК привертає найбільшу увагу дослідників внаслідок високої селективності, мінімального впливу на системний метаболізм, малу частоту побічних ефектів разом з високою контрацептивною ефективністю.

При порівнянні сполук з гестагенними властивостями за селективністю по відношенню до стероїдних рецепторів спираються передусім на фармакокінетичні і фармакодинамічні показники (тропність до певного рецептора — афінітет, і сила зв’язування з рецептором — авідність). На основі цих досліджень були встановлені мінімально ефективні дози, що гальмують овуляцію.

Гестоден — високоселективний гестаген

Гестоден — найсильніший і при цьому високоселективний гестаген. За хімічною структурою він максимально наближений до натурального прогестерону. При пероральному застосуванні гестоден як ліпофільна сполука дуже швидко всмоктується у шлунково- кишковому тракті і протягом тривалого часу (до 48 годин) проявляє первинну активність у плазмі крові, не зазнаючи метаболічного перетворення в печінці, тобто має 100% біодоступність. Тому доза гестодену, яка ефективно пригнічує овуляцію, становить у більшості жінок незалежно від індивідуальних показників стероїдного метаболізму 40 мкг. Звичайно в гестоденвмісних КОК його доза становить 75 мкг. У поєднанні з мінімальною дозою етинілестрадіолу (20 мкг) така доза є достатньою в плані контрацептивної надійності, прогнозованою за своєю протизаплідною дією протягом доби і не вимагає індивідуальної корекції.

У масштабному і довготривалому популяційному дослідженні, опублікованому в 1996 році, де взяло участь 670 жінок фертильного віку (було проаналізовано 19 095 оваріально-менструальних циклів), досліджувалася контрацептивна ефективність комбінації 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу. Вагітність виникла у 1 жінки, причому її пов’язували з помилками у вживанні таблеток. Індекс Перля, що був розрахований, становив 0,07, тобто застосований метод контрацепції дуже надійний. Окрім цього, комбінація гестодену з етинілестрадіолом порівняно з комбінаціями інших прогестинів з етинілестрадіолом в аналогічній дозі є більш оптимальною з позицій регуляції оваріально-менструального циклу і попередження небажаних побічних ефектів. У вищенаведеному дослідженні, яке тривало біля 3 років, спостерігалася стабілізація тривалості та інтенсивності менструальної кровотечі, зниження частоти альгодисменореї. Стосовно таких характерних для мікродозованих КОК побічних ефектів, як міжменструальні кровотечі (кровомазання і/або кровотеча «прориву»), пов’язаних передусім з недостатньою для гальмування функції яєчника кількістю естрогенів у препараті, то для комбінації 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу вони спостерігалися майже удвічі рідше в перші 4 цикли порівняно з іншими комбінаціями. У цілому, ця комбінація сприймалася легше, судячи по перебігу періоду адаптації.

Величезна кількість досліджень присвячена визначенню профілю безпеки гестоденвмісних КОК, що в першу чергу обумовлюється впливом гестодену на стероїдні рецептори різного типу. Відомо, що ряд симптомів, пов’язаних з цим феноменом, таких як головний біль, запаморочення, нудота, збільшення ваги тіла, набряки і відчуття дискомфорту в молочних залозах, є провідними причинами відмови жінок від КОК. У згаданому вище дослідженні серед 670 жінок у ході застосування контрацептивної комбінації з 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу протягом адаптаційного періоду сукупна частота побічних ефектів в популяції не перевищувала 10%.

Збільшення ваги тіла — побічний ефект, який особливо негативно сприймається жінками при застосуванні КОК, адже йдеться не тільки про зміни в обміні речовин, а й про зовнішність. З 228 жінок, що взяли участь у 12-місячному дослідженні із застосуванням комбінації 75/20, у 199 (87,3%) маса тіла або не змінилася взагалі, або знизилася на 0,5-2,0 кг.

Хоча і встановлена тропність гестодену до андрогенових рецепторів, клінічно і лабораторно не спостерігалося підвищення андрогенної активності, що пояснюється, по-перше, зворотнім гальмуванням з боку КОК секреції лютеінізуючого гормону гіпофізом, який здатен стимулювати синтез андрогенів, і, по-друге, вираженою стимуляцією синтезу в печінці глобуліну, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), який знижує концентрацію вільних андрогенів у плазмі крові. Стає очевидним, що комбінація гестодену з низькими і наднизькими дозами етинілестрадіолу, обумовлює виражену антиандрогенну активність сучасних КОК третього покоління. Також досліджувалася глюкокортикоїдна активність гестодену, яка виявилася у 3000 разів нижчою за таку у дексаметазону, а отже, невизначено малою відносно специфічного впливу на метаболізм. Для гестодену, на відміну від усіх інших синтетичних прогестинів, виявлений антимінералокортикоїдний ефект і зниження рівня циркулюючого реніну, що також може пояснити меншу частоту виникнення таких побічних ефектів, як головний біль, напруження молочних залоз, зміни артеріального тиску і маси тіла. У цьому аспекті дуже важливою є індиферентність контрацептивної комбінації 75/20 по відношенню до рівнів ліпопротеїдів високої і низької щільності, холестеролу і прокоагулятивних факторів.

Окремий блок досліджень гестоденвмісних КОК стосується онкологічної безпеки. Було встановлено, що гестоден пригнічує експресію естрогенових рецепторів у клітинах-мішенях, тим самим попереджуючи надмірну стимуляцію цих клітин естрогенами. Враховуючи той факт, що стимуляція естрогенних рецепторів розглядається як фактор ризику раку молочної залози, ці дані свідчать про найбільшу безпеку гестодену в аспекті здатності впливати на проліферацію клітин-мішеней порівняно з іншими вивченими гестагенами. Підтвердженням цього можуть бути дані щодо здатності гестодену дозозалежним чином пригнічувати ріст клітин раку молочної залози людини. Подібний вплив простежений по відношенню до гіперпластичних процесів у ендометрію.

Особливе значення мають дані стосовно можливості довготривалого застосування гестоденвмісних КОК з акцентом на такі параметри, як ефективність, безпека, зручність у використанні. Отже, така комбінація етинілестрадіолу і гестодену є адаптованою і досить вдалою для більшості жінок.

Ліндинет — новий монофазний КОК

Новим монофазним гестоденвмісним КОК з мінімальною дозою естрогенного компоненту є Ліндинет 20 від «Ріхтер Гедеон Рт.». У препараті втілені багаторічні традиції компанії з розробки, виробництва і впровадження в клінічну практику продуктів контрацептивної групи. Комбінація з 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу, що міститься в Ліндинеті 20, підходить для більшості жінок середнього репродуктивного віку з декількох причин.

По-перше, саме ця категорія жінок за статистичними даними потребує підбору оптимального методу контрацепції на тривалий період часу (роки). До цієї категорії відносяться жінки після пологів і періоду лактації, які повністю вирішили питання планування сім’ї і потребують надійної і безпечної контрацепції.

По-друге, у клінічних дослідженнях використання такої комбінації не чинить клінічно значущого впливу на обмін ліпідів, вуглеводів і систему гемостазу, що дуже важливо в разі довготривалого застосування Ліндинету 20.

По-третє, має значення зручність і доступність препарату для більшості жінок, у тому числі тих, хто вперше вирішив спробувати метод гормональної контрацепції. Ліндинет 20 має як моноциклову (1х21 табл.), так і трьохциклову (3х21 табл.) упаковки.

Отже, контрацептивна комбінація з 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу у вигляді препарату Ліндинет 20 від відомого у світі виробника — хімічного заводу «Ріхтер Гедеон Рт.» — є типовим і адаптованим для більшості жінок засобом попередження небажаної вагітності, що має високі показники надійності та безпеки і може використовуватися тривало.

Література

1. Венцківський Б.М., Товстановська В.О. Контрацепція: порівняння та перспективи // Нова медицина, №4, 2002.
2. Дослідження стану репродуктивного та статевого здоров’я чоловіків в Україні (Ситуаційний аналіз). К., 2003.
3. Голота В.Я., Усевич І.А. Доцільність використання оральних гормональних контрацептивів // Мистецтво лікування, №4, 2004.
4. Чайка В.К., Матиціна Л.А. Гинекологическая эндокринология девочек-подростков / Руководство для врачей, Донецк, 2004.
5. Чайка В.К., Вовк І.Б., Матиціна Л.А. Аменорея у девочек-подростков, К., 2001.
6. Основы контрацепции. Руководство для медицинского персонала. Программа по демографической информации Университета им. Джонса Хопкинса, 2002.
7. Пособие по планированию семьи, К., 1998.
8. Савельева И.С. Комбинированная оральная контрацепция как профилактика аборта и лечение его осложнений // Здоровье женщины, №1, 2004.
9. Савельева И.С. Планирование семьи. Клинико демографический обзор. М.: Планирование семьи, т.1, 2000.
10. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Роль гестагенов в клинико-фармакологических эффектах гормональных контрацептивов // РМЖ, т.9, № 3-4, 2001.
11. Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // РМЖ, т.6, №5, 1998.
12. Archer D.F., Gast V.J. An investigation of ovulation inhibition with a low- dose combined oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethynilestradiol. Gyn. Endocr. 1998., Vol. 12suppl 4.,p. 7-12.
13. Bloemenkamp K.W.M. Helmerhorst F.M. et.al. A comparative clinical investigation of two low- dose oral containing either 75 mkg gestodene or 150 mkg desogestrel combined with 20 mkg ethynilestradiol.: effect of hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism. Gyn. Endocr. 1998., Vol. 12.,p. 21-30.
14. Colletta A.A., et al. The growth inhibition of human breast cancer cells by a novel synthetic progestin involves the induction of transforming growth factor beta. J.Clin. Investigations., 1991, Vol. 87., p.277-283.
15. Hammond et al. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-keto- desogestrel and gestodene. Contraception, 1994, Vol. 50, p. 301- 318.
16. Short M., Endrikat J. et al. The new option of low- dose oral contraception — expanding the gestodene choice. New-York/London: Parthenon, 1996 (p. 37-47).
17. Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception, 1999, Vol. 59, suppl.59., p,11s-16s.
18. K.Pollow., M.Juchem. Gestodene: a novel synthetic progestin — characterization of binding to receptor and serum proteins. Contraception., 1989, vol. 40# 3 
19. Dusterberg B., et al. Gestodene. A New Direction in Oral Contraception., p.13(Carnforth, UK; Parthenon publishing) 1988.
20. Latin American Oral Contraceptive Study Group (1994); Contraception, 50- 201.
21. Dusterberg B., et al. Gyn. Endocr.,10,33;1996.
22. Kirkman R. Presented at the Third Congress of the European Society of Contraception; Dublin. Abstract, 1994.
23. Winkler, U.H. et al. Contraception 53 (2)75; 1995.
24. J.Endricat., M.Cronin et al.Double- blind, multicenter comparison of efficacy, cycle control and tolerability of a 23- day versus a 21- day low- dose oral contraceptive regimen containing 20 mkg ethynilestradiol and 75 mkg gestodene; Contraception 64, p. 99-105, 2001.
25. H.Sullivan et al. Dose finding in a low- dose 21- day combined oral contraceptive containing gestodene; Contraception 64, p. 243-248, 2001.
26. Frank Z, Stanczyk. Pharmacokinetics of the new progestogens and influence of gestodene and desogestrel on ethynilestradiol metabolism; Contraception 55,p. 273-282, 1997.

Читайте также

Практичні аспекти гормональної контрацепції Щоб дитина народилася здоровою Актуальні аспекти пренатальної діагностики Акушерські кровотечі Про затвердження Інструкції про порядок видачі документів,що засвідчують тимчасову непрацездатність громадян