Пегасис^® инструкция, аналоги и состав

ІНСТРУКЦІЯ

про застосування медичного імунобіологічного препарату

ПЕГАСІС/PEGASYS®

ПЕГ-інтерферон альфа-2а

Загальна характеристика:

Міжнародна непатентована назва: peginterferon alfa-2a.

Основні властивості лікарської форми: пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс) являє собою кон'югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а.

Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гену людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах Е. coli. Інтерферон альфа-2а кон'югований з бісмонометоксиполіетиленгліколем із ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Препарат являє собою прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

Якісний та кількісний склад

Діюча речовина: 1 шприц-тюбик або шириц-ручка (0.5 мл розчину для ін'єкцій) містить 135 мкг або 180 мкг пегінтерферону альфа-2а.

Допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; кислота оцтова льодяна; кислота оцтова, 10% розчин до рІІ 6.0; натрію ацетат, 10% розчин до рН 6,0; вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Код за АТС L03A В11. Імуностимулятори, інтерферони, пегінтерферон альфа-2а.

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка. Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс) являє собою кон'югат ПЕГ(біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. in vitro Пегасіс має противірусну та антипроліферативну дію, що с характерним для інтерферону альфа-2а. Інтерферони зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітин, запускаючи складний внутрішньоклітинний сигнальний механізм і швидку активацію транскрипції генів. Стимульовані інтерфероном гени модулюють багато біологічних ефектів, у тому числі пригнічення вірусної реплікації в інфікованих клітинах, пригнічення проліферації клітин та імуномодуляцію.

Інтерферон альфа-2а кон'югований з біс-монометоксиполіетиленгліколем із ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить приблизно 60 000. близько 20 000 припадає на білкову складову. Структура ПЕГ безпосередньо обумовлює клініко-фармакологічні характеристики препарату Пегасіс. Зокрема, розмір і ступінь розгалуженості ПЕГ з молекулярною масою 40 кДа визначають рівні всмоктування, розподілу і виведення препарату Пегасіс.

У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С (ХГС) зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегасіс відбувається у дві фази. Перша фаза відмітається через 24-36 годин після першоъ ін'єкції препарату, друга фаза відбувається протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю. Пегасіс у дозі 180 мкг на тиждень прискорює виведення віріону та покращує результат вірусологічного контролю у відповідь на лікування у порівнянні з терапією стандартним інтерфероном альфа.

Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг пегінтерферону альфа-2а здоровим особам препарат визначається в сироватці крові через 3-6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальні концентрації у сироватці крові відзначаються через 72-96 годин після введення препарату. Абсолютна біодостуїшість пегінтерферону альфа-2а становить 84 %, і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об'єм розподілу у рівноважному стані (V^ss) після внутрішньовенного введення становить 6-14 л. По даним мас-спектрометрії, розподіл по тканинам і ауторадіолюмінографії, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові і також в печінці, нирках і кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що радіомаркований пренарт виводиться переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник для інтерферону атьфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період наиіввиведення у здорових добровольців становить близько 60-80 годин у порівнянні зі стандартним інтерфероном 3-4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період наиіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію Пегасісу.

При введенні препарату Пегасіс 1 раз на тиждень спостерігається дозозатежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих хронічним гепатитом В або С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2-3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення максимальної і мінімальної концентрації становить 1,5-2,0. Концентрації препарату Пегасіс у сироватці підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок асоціюється з незначним зниженням кліренсу і збільшенням періоду напіввиведення. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 20-40 мл/хв. відмічається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25% у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які отримують сеанси гемодіалізу, відмічається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25-45%, і експозиція препарату після дози 135 мкг подібна до експозиції, відзначеної у пацієнтів з нормальною нирковою функцією після дози 180 мкг.

Стать

Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс у жінок і чоловіків після одноразової підшкірної ін'єкції були порівняними.

Хворі літнього та похичого віку

У пацієнтів старше 62 років всмоктування препарату Пегасіс після одноразової підшкірної ін'єкції 180 мкг було сповільненим (однак стійким) у порівнянні з молодими здоровими добровольцями (t_max 115 годин у порівнянні з 82 годинами). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів старше 62 років (1663 у порівнянні з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів молодше і старше за 62 роки були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл, відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості. зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібне.

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетика препарату Пегасіс у здорових осіб і хворих на гепатит С або В однакова. У хворих з цирозом (клас А за шкалою Чайлд-Пью) фармакокінетичні характеристики такі ж. як у хворих без цирозу.

Місце iн'єкції

Підшкірне введення препарату Пегасіс повинне бути обмежене областю передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, була на 20-30% вищою при ін'єкції саме в ці області. Концентрація препарату була нижча в дослідженнях, в яких Пегасіс вводили підшкірно в область плеча.

Показання для застосування

Хронічний гепатит С

Лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів з позитивною РИК ВГС у сироватці крові, у тому числі з компенсованим цирозом та/або з супутньою ВІЛ-інфекцією із клінічно стабільним перебігом (монотерапія або комбінація з рибавірином). Комібінована терапія Пегасіс з рибавірином показана раніше нелікованим пацієнтам, а також пацієнтам, у яких попереднє застосування інтерферону альфа (пегільованого або непегільованого) у монотерапії або у комбінації з рибавірином виявилося неефективним. Монотерапія препаратом Пегасіс показана у випадку непереносимості або протипоказань до рибавірину.

Хронічний гепатит В

Лікування хронічного гепатиту В HBeAg-позитивного і HBeAg-негативного у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки і ознаками вірусної реплікації, підвищеною активністю АЛТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом.

Спосіб застосування та дози

Стандартний режим дозування

Розчин для iн'єкції призначено тільки для разового застосування. Перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність часток та зміну кольору.

При лікуванні в домашніх умовах пацієнти повинні бути проінформовані про порядок утилізації та застережені про заборону повторного використання одноразових шприців та голок.

Лікування препаратом Пегасіс повинне проводитися під спостереженням кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.

У випадку застосування препарату Пегасіс у комбінації з рибавірином також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В (ХГВ)

При HBeAg-иозитивному і HBeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в область передньої черевної стінки чи стегна, протягом 48 тижнів.

Хронічний гепатит С (ХГС)

Пацієнти, які раніше не отримувані лікування

При монотераиії або комбінованій терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в область передньої черевної стінки чи стегна. Дози рибавірину, що застосовуються у комбінації з Пегасісом, наведені у таблиці 1. Застосовувати рибавірин рекомендовано під час їжи.

Тривалість лікування

При комбінованій терапії з рибавірином ХГС тривалість терапії і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з генотипом 1. у яких на 4 тижні лікування визначається РНК у вірусу гепатиту С (РНК ВГС), маг становити 48 тижнів, незалежно від початкового вірусного навантаження.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

• з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤800 000 МО/мл);
• з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

Однак, в цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з високим ризиком рецидиву у порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з 2 та 3 генотипом, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість віоусологічної відповіді.

Клінічні дані по пацієнтам з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована препаратом Пегасіс і рибавірином (1000-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1. Режим дозування препарату Пегасіс і рибавірину

Генотип	Доза препарату Пегасіс	Добова доза рибавірину	Тривалість лікування
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ≥75 кг= 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів
Генотип 1. високе вірусне навантаження зі ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ≥75 кг= 1200 мг	48 тижнів
Генотип 4 зі ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ≥75кг= 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів
Генотип 1 чи 4 без ШВВ	180 мкг	<75 кг= 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг	48 тижнів
Генотип 2, 3, низьке вірусне навантаження зі ШВВ**	180 мкг	800 мга	16 тижнівa чи 24 тижні
Генотип 2. 3. високе вірусне навантаження зі ШВВ**	180 мкг	800 мг	24 тижні
Генотип 2, 3, без ШВВ	180 мкг	800 мг	24 тижні

* Швидка вірусна відповідь (ШВВ) відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь (ШВВ) - негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження - ≤800 000 МО/мл. Високе вірусне навантаження - >800 000 МО/мл.

^a Наданий час невідомо, чи вища доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг/добу залежно від маси тіла)забезпечує більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегасіс становить 48 тижнів.

Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною

Рекомендована доза препарату Пегасіс в комбінації з рибавірином становить 180 мкг 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла >75 кг. При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином. рекомендована загальна тривалість терапії має становити 72 тижні.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

180 мкг 1 раз на тиждень як монотерапія або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів. Доза рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 становить 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла >75 кг. Доза рибавірину у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, становить 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не досліджувався.

Прогнозування ефективності лікування

Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порогу визначення або не менше 2 log 10) на 12 тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (таблиця 2).

Таблиця 2. Прогностична цінність вірусологічної відповіді на 12 тижні комбінованої терапії в рекомендованому режимі.

Генотип	Негативний			Позитивний
	Відсутність відповіді на 12 тижні	Відсутність стійкої відповіді	Прогностична цінність	Відповідь на 12 тижні	Стійка відповідь	Прогностична цінність
Генотип 1 (n=569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Генотип 2 і З (n=96)	3	3	100% (З/З)	93	81	87% (81/93)

Негативне прогностичне значення стійкої відповіді у пацієнтів, які застосовували Пегасіс у вигляді монотерапії становило 98%.

Подібне негативне прогностичне значення відмічалося у пацієнтів і коінфекцією ВІЛ-ВГС, які застосовували Пегасіс окремо або у комбінації з рибавірином (100% (130/130) або 98% (83/85), відповідно). Позитивні прогнозні значення 45% (50/110) та 70% (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3 із супутньою ВІЛ-інфекцією, які одержували комбіноване лікування.

Прогнозовапість відповіді та її відсутності у пацієнтів, які раніше отримували лікування

У хворих, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія віруса на 12 тижні (рівень РІЖ ВГС неможливо визначити, тобто <50 МО/мл) є прогностичним критерієм досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Вірогідність не досягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні, у випадку відсутності вірусної супресії на тижні 12, становила 96% (363 з 380) та 96% (324 з 339) відповідно. Вірогідність досягнення стійкої вірологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні, у випадку вірусної супресії на тижні 12, становила 35% (20 з 57) та 57% (57 зі 100) відповідно.

Корекція дози з огляду на небажані реакції

Загальні. Якщо корекція дози потрібна через побічні клінічні або лабораторні реакції середнього і тяжкого ступеню, звичайно буває достатньо знизити дозу до 135 мкг. Однак у деяких випадках потрібно зменшувати дозу до 90 мкг або 45 мкг. Після зменшення вираженості побічних реакцій можна розглядати питання про збільшення дози, аж до початкової (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічна дія»).

Гематологічні (табл.З). Зменшення дози рекомендується при зниженні числа нейтрофілів менше 750 клітин у 1 мкл. У хворих з абсолютним числом нейтрофілів менше 500 клітин у 1 мкл лікування варто перервати, поки цей показник не перевищить 1000 клітин у 1 мкл. Застосування препарату Пегасіс варто відновити у дозі 90 мкг під контролем числа нейтрофілів. Зменшення дози до 90 мкг рекомендується при зниженні числа тромбоцитів менше 50 000 клітин у 1 мкл. У хворих з абсолютним числом тромбоцитів менше 25 000 клітин у 1 мкл препарат потрібно відмінити.

Рекомендації по лікуванню анемії, яка виникла під час терапії

1) Рекомендується зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері) в одній із наступних ситуацій:

• гемоглобін знижується до рівня менше 10 г/дл, але залишається вище 8,5 г/дл у пацієнтів без супутньої серцево-судинної патології.
• гемоглобін знижується на 2 г/дл або більше протягом будь-яких 4 тижнів терапії у пацієнтів із стабільним серцево-судинним захворюванням.

Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до першопочаткової.

2) Прийом рибавірину необхідно припинити в одній з наступних ситуацій:

• гемоглобін знижується до рівня менше 8.5 г/дл у пацієнтів без супутньої серцево-судинної патології.
• рівень гемоглобіну залишається менше 12 г/дл через 4 тижні, незважаючи на зменшення дози, у пацієнтів із стабільним серцево-судинним захворюванням.

Після припинення прийому рибавірину та нормалізації рівня гемоглобіну можливе поновлення його прийому у дозі 600 мг/добу з податьшим підвищенням до 800 мг/добу на розсуд лікаря. Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до першопочаткової (1000 мг або 1200 мг).

При непереносимості рибавірину слід продовжити монотерапію препаратом Пегасіс.

Таблиця 3. Корекція дози при виникненні побічної дії (додаткову інформацію див. вище у тексті)

	Зниження дози рибавірину до 600 мг	Призупинення прийому рибавірину	Зменшення дози препарату Пегасіс до 135/90/45 мкг	Призупинення прийому препарату Пегасіс	Відміна комбінованого лікування
Абсолютне число нейтрофілів			<750/мм3	<500/мм3
Число тромбоцитів			<50 000/мм3 >25 000/мм3
Гемоглобін (серцево-судинні хвороби відсутні)	< 10 г/дл та ≥8,5 г/дл	<8,5 г/дл
Гемоглобін (стабільна серцево-судинна хвороба)	Зниження на >2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів	<12 г/дп незважаючи на 4 тижні застосування зменшеної дози

Пов 'язані з порушенням функції печінки. У хворих на хронічний гепатит відзначаються часті коливання підвищеної активності функціональних печінкових проб. Як і при терапії іншими препаратами інтерферону альфа, при терапії препаратом Пегасіс спостерігається підвищення активності АЛТ вище показника до лікування, у тому числі і у пацієнтів з вірусологічною відповіддю. В клінічних дослідженнях у 8 з 451 пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували комбіновану терапію, спостерігалося ізольоване підвищення активності АЛТ (яке перевищувало верхнюю межу норми у >10 разів; або яке перевищувало початковий рівень у >2 рази у пацієнтів з початковим рівнем активності АЛТ в 10 разів вище верхньої межі норми), яке зникло без зміни дози. При прогресуючому підвищенні АЛТ у пацієнтів з вірусним гепатитом С, у порівнянні з показниками до лікування, дозу препарату Пегасіс потрібно спочатку зменшити до 135 мкг. Якщо активність АЛТ продовжує збільшуватися, незважаючи на зниження дози, або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками печінкової декомпенсації, препарат варто відмінити.

У пацієнтів з хронічним гепатитом В можливе скороминуче підвищення рівня АЛТ, що іноді перевищує верхню межу норми у 10 разів і може свідчити про імунний кліренс. Лікування зазвичай не слід починати, якщо активність АЛТ перевищує верхнюю межу норми більше, ніж у 10 разів. При продовженні терапії необхідний частіший контроль рівня АЛТ. При зниженні дози або тимчасовій відміні препарату Пегасіс терапія може бути продовжена або відновлена після нормалізації активності АЛТ.

Особливі групи хворих

Літній вік. У хворих літнього віку корекція рекомендованої дози 180 мкг один раз на тиждень не потрібна.

Діти. Дані з безпеки та ефективності препарату у дітей та підлітків (6-18 років) обмежені. Застосування препарату Пегасіс у новонароджених та дітей віком до 3 років протипоказане, оскільки препарат містить спирт бензиловий.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності розпочинати лікування препаратом Пегасіс слід з дози 135 мкг на тиждень (див. розділ «Фармакокінетика в особливих групах хворих»). Незалежно від початкової дози і ступеню тяжкості ниркової недостатності таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати і знижувати дозу у випадку виникнення побічних реакцій.

Печінкова недостатність. У хворих з компенсованим цирозом печінки (клас А по Чайлд-Пью) Пегасіс ефективний та безпечний. У хворих з декомпенсованим цирозом печінки (клас В/С по Чайлд-Пью або кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу) застосування препарату Пегасіс не вивчалося (див. розділ «Протипоказання»).

Інструкція по застосуванню шпріц-ручки

Шприц-ручка призначена лише для разового застосування і після цього підлягає утилізації.

Не слід робити наступне:

• намагатися відкрити або розібрати шприц-ручку;
• піддавати шприц-ручку впливу значної силу або ударам;
• вводити препарат через одяг, закриваючий шкіру;
• використовувати пошкоджену шприц-ручку;
• струшувати;
• знімати ковпачок до повної готовності до введення препарату;
• повторно використовувати шприц-ручку;
• маніпулювати із захищаючим голку циліндром до, протягом чи після використання шприц-ручки. оскільки цей компонент є пристроєм забезпечення безпеки.

Компоненти шприц-ручки (рис. 1)

1. Захисний ковпачок. 2. Контрольне віконце. 3. Кнопка активації. 4. Захищаючий голку циліндр.

1. Огляд шприц-ручки

   Дістаньте шприц-ручку з холодильника. Огляньте її, а також лікарський препарат, який знаходиться в ній, через контрольне віконце. Не струшувати!

   При наявності піни знову помістіть шприц-ручку у холодильник і використайте її пізніше.

   Шприц-ручку слід утилізувати і використовувати іншу шприц-ручку в наступних ситуаціях:

   • при помутнінні розчину;
   • при наявності в препараті сторонніх видимих частинок;
   • якщо розчин мас колір, який відрізняється від вказаного у розіділі «Основні властивості лікарської форми»;
   • при пошкодженні будь-яких частин шприц-ручки;
   • після закінчення терміну придатності (Прид. до), вказаної о на каріопніи коробці, а також на етикетці (До) шприц-ручки.

   Не знімайте ковпачок шприц-ручки раніше 5 етапу.

2. Доведення шприц-ручки до кімнатної температури

   Залиште шприц-ручку при кімнатній температурі протягом близько 20 хвилин. Не слід зігрівати шприц-ручку будь-яким іншим способом.

3. Обробка рук

   Помийте руки водою з милом.

4. Вибір і підготовка місця ін'єкції

   Препарат можна воодити в живіт чи стегно (рис. 2). Не слід використовувати для цього пупок і ділянки, які можуть підлягати подразненню ременем або поясом одягу. Необхідно щоразу вводити препарат у різні місця. З метою мінімізації дискомфорту під час ін'єкції можна обережно постукати в місці очікуваної ін'єкції.

   Протріть намічену область спиртовою серветкою.

5. Підготовка шприц-ручки

   Міцно утримуючи шприц-ручку однією рукою, другою рукою зніміть його захисний ковпачок (рис. 3). ПРИМІТКА: ковпачок містить рухому металічну трубку.

   Після видалення ковпачка слід негайно використати шприц-ручку. У випадку, якщо шприц-ручка не була використана протягом 5 хвилин після зняття ковпачка, вона підлягає утилізації, і слід використати нову шприц-ручку. Не одягати захисний ковпачок після того, як зняли його.

6. Розташування шприц-ручки до місця очікуваної ін 'єкції

   Двома пальцями зберіть шкіру в складку в місці очікуваної ін'єкції. Зручно утримуючи шприц-ручку другою рукою, щільно прикладіть захищаючий голку циліндр до верхівки шкірної складки (рис. 4). Розташуйте шприц-ручку під прямим кутом (90°) до точки введення.

   ПРИМІТКА: не натискувати на кнопку активації.

   Щільно притискайте шприц-ручку до шкіри до тих пір, поки захищаючий голку циліндр повністю не увійде всередину шприц-ручки. Тільки після цього шприц-ручка активується і стає готовою до виконання ін'єкції (рис. 5).

7. Введення препарату

   Міцно утримуючи шприц-ручку на місці, натисніть, кнопку активації великим пальцем і відразу відпустіть її.

   Клацання, що чутно, свідчить про початок ін'єкції (рис. 6). В процесі ін'єкції контрольне віконце поступово заповнюється червоним індикатором.

   Утримуйте шприц-ручку протягом 10 секунд для завершення ін'єкції.

   Під час повернення кнопки активації в початкове положення може бути чутне друге клацання.

   Після завершення ін'єкції контрольне віконце стане повністю червоним (рис. 7).

   Впевніться, що великий палець руки знятий з кнопки активації шприц-ручки. Гримаючи шприц-ручку під прямим кутом (90°) до шкіри, дістаньте її. Захищаючий голку циліндр автоматично закриє її, що попередить можливі пошкодження, спричинені голкою (рис. 8).

   ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: якщо червоний індикатор не повністю заповнює контрольне віконце:

   • можливо, що зачищаючий голку циліндр закритий не повністю - у цьому випадку не доторкуйтесь кінчика шприц-ручки, оскільки в даній ситуації можливі пошкодження, спричинені голкою;
   • можливе неповне введення препарату - не намагайтеся знову використати шприц-ручку, не повторюйте ін'єкцію, зверніться до медичного спеціаліста, що вас спостерігає.

   Після введення препарату протріть місце ін'єкції спиртовою серветкою.

8. Утилізація шприц-ручки

   Одягати захисний ковпачок на шприц-ручку не потрібно. Шприц-ручку і ковпачок слід помістити в захищений від проколів контейнер (ємність). Даний контейнер (ємність) слід зберігати у місцях, недоступних для дітей. Заповнений контейнер слід утилізувати відповідно до рекомендацій медичного спеціаліста.

Побічна дія

Клінічні дослідження

Хронічний гепатит С

Частота і ступінь тяжкості найбільш поширених побічних реакцій при лікуванні препаратом Пегасіс подібні до відзначених при лікуванні інтерфероном альфа-2а. Найбільш поширені побічні реакції при лікуванні препаратом Пегасіс у дозі 180 мкг виражені, як правило, легко або помірно і не потребують корекції дози або відміни препарату.

Хронічний гепатит В

Протягом курсу терапії (48 тижнів) і під час спостереження без лікування (24 тижні) профіль безпеки препарату Пегасіс при ХГВ був порівнюваним з таким при ХГС, хоча частота побічних ефектів при ХГВ була значно меншою, за винятком частоти виникнення лихоманки. У 88% пацієнтів, які отримували Пегасіс, були відмічені небажані явища у порівнянні з 53 % пацієнтів, які отримували ламівудин. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 6 % та 4 % пацієнтів, відповідно. У 5 % пацієнтів, які отримували Пегасіс, і менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ламівудин. терапія була відмінена у зв'язку з небажаними явищами. Відсоток пацієнтів із цирозом, які припинили лікування, у кожній групі лікування був подібним до такого у загальній популяції.

Хронічний гепатит С - пацієнти, які не відповіли на попереднє лікування

В цілому профіль безпеки препарату Пегасіс у комбінації з рибавірином у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнюваним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. В клінічному дослідженні, яке включало 72 і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегасіс та рибавірину у 6% та 7%, відповідно, при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12% і 13%. відповідно, при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно, у пацієнтів з цирозом частота відміни терапії Пегасіс і рибавірином була вищою в групі хворих, які отримувані лікування протягом 72 тижнів (13 % та 15 %), ніж в групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6 % та 6 %). В дослідження не включалися пацієнти, у яких було відмінене попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2Ь/рибавірином) у зв'язку з гематологічною токсичістю.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3-6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50 000/мм³, отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26% пацієнтів рівень гемоглобіну становив <10 г/дл), нейтропенія (у 30% - абсолютне число нейтрофілів становило < 750/мм³ ) та тромбоцитопенія (у 13% пацієнтів кількість тромбоцитів була <50 000/мм³).

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

Профіль безпеки препарату Пегасіс (монотерапія чи комбінація з рибавірином) у хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС був порівнюваним з таким у пацієнтів з хронічним гепатитом С. До інших небажаних явищ, які виникали у >1%-<2% пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС при лікуванні препаратом Пегасіс рибавірином. відносяться: гіперлактацидемія/лактатацидов, грип, пневмонія, емоційна лабільність, апатія, дзвін у вухах, болі в голі і гортані, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія.

Терапія препаратом Пегасіс асоціювалася із зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів в перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення препарату Пегасіс не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після закінчення терапії. Дані про застосування у пацієнтів з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені.

Побічні реакції при люнотерапії препаратом Пегасіс хронічного гепатиту В і хронічного гепатиту С, а також при терапії препаратом Пегасіс в комбінації і рибавірином хронічного гепатиту С

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥1/1000 і < 1/100), рідко поширені (> 1/10000 і< 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000). частота невідома.

Інфекції та інвазії: поширені - інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, кандидоз порожнини рота, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції; непоширені - пневмонія, інфекції шкіри; рідко поширені - ендокардит, зовнішній отит; частота невідома - сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (вкіючаючи кісти та поліпи): рідко поширені - новоутворення печінки.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: поширені - тромбоцитопенія, анемія, лімфаденопатія; рідко поширені - панцитопенія; дуже рідко поширені - аиластична анемія; частота невідома - парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку.

Порушення з боку імунної системи: непоширені - саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені - анафілаксія, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені - ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна мурпура, ангіоневротичний набряк; частота невідома - відторгнення трансплантату печінки і нирок, хвороба Вогта-Коянагі-Харада.

Ендокринні розлади: поширені - гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені - цукровий діабет; рідко поширені - діабетичний кетоацидоз.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені - анорексія; непоширені - дегідратація.

Психічні розлади: дуже поширені - депресія*, неспокій, безсоння*; поширені - емоційні розлади, зміна настрою, агресивність, нервозність, зниження лібідо; непоширені - суїцидальні думки, галюцинації; рідко поширені - суїцид, психічні розлади; частота невідома - манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

Неврологічні розлади: дуже поширені головний біль, запаморочення*, порушення концентрації уваги; поширені - порушення пам'яті, синкопальні стани, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені - периферична невропатія; рідко поширені - кома, судоми, неврит лицевого нерва; частота невідома - ішемія головного мозку.

Порушення з боку органу зору: поширені - порушення зору, біль в очному яблуці. запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені - крововилив у сітківку; рідко поширені - неврит зорового нерва, набряк диску зорового нерву, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені - втрата зору; частота невідома - серйозні випадки розшарування сітківки.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені - вертиго, біль у вусі; непоширені: втрата слуху.

Кардіальні та судинні порушення: поширені - тахікардія, серцебиття, периферичні набряки, припливи; непоширені - артеріальна гіпертензія; рідко поширені - інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, кардіоміопатія. крововилив в головний мозок, васкуліт; частота невідома - ішемія периферичних судин.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені - задишка, кашель; поширені - задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт. набряки пазух, закладеність носа, риніт, біль в горлі; непоширені - свистяче дихання; рідко поширені - інтерстиційна пневмонія (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені - діарея*, нудота*, біль в животі*; поширені - блювання, диспепсія, дисфагія, звиразкування слизової оболонки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість слизової оболонки ротової порожнини; непоширені - шлунково-кишкова кровотеча; рідко поширені - пептична виразка, панкреатит; частота невідома - ішемічний коліт.

Розлади гепатобіліарної системи: непоширені - порушення функції печінки; рідко поширені - печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки.

Зміни з боку шкіри і підшкірної кіітковини: дуже поширені - алоиеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені - висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив'янка, екзема, шкірні реакції, реакції фотосенсибілізації, нічні потіння; дуже рідко поширені - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені - міальгії, артралгії; поширені- болі в спині, артрит, м'язова слабкість, болі в кістках, болі в шиї, кістково-м'язовий біль, м'язові судоми; рідко поширені - міозит; частота невідома - рабдоміоліз.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: поширені - імпотенція.

Розлади з боку сечовидільної системи: рідко поширені - ниркова недостатність.

Загальні розпади: дуже поширені - лихоманка, озноб*, біль*, астенія, слабкість, подразливість*, реакції в місці ін'єкції*, поширені - болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, припливи, спрага, зниження маси тіла.

Травми та отруєння: рідко поширені - передозування речовини.

*Вказані побічні реакції були поширеними (> 1/100 і < 1/10) у пацієнтів з ХГВ, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс.

Лабораторні показники

Лікування препаратом Пегасіс супроводжувалося наступними змінами гематологічних показників: підвищення активності АЛТ, гіпербілірубінемією, електролітними порушеннями (гіпокаліемія, гіпокальціемія, гіпофосфатемія), ГІПО- і гіперглікемією, гіпертригліцеридемією.

При монотерапії препаратом Пегасіс і при комбінованій терапії з рибавірином у 2% пацієнтів спостерігалося підвищення активності АЛТ, що призводило до зменшення дози або припинення лікування.

Терапія препаратом Пегасіс асоціювалася зі зниженням гематологічних показників (лейкопенією, нейтропенією. тромбоцитопенією і зниженням гемоглобіну), які покращувалися при зміні дози і повертатися до початкового рівня через 4-8 тижнів після припинення терапії. У 24% пацієнтів, які отримували 180 мкг препарату Пегасіс і 1000-1200 мг рибавірину протягом 48 тижнів, спостерігалася нейтропенія середнього ступеню тяжкості (абсолютне число нейтрофілів: 0,749-0,5 х 10у/л), а у 5% пацієнтів - тяжка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів: <0,5 х 10⁹/л).

Антитіла до інтерферону: у 1-5 % пацієнтів, які отримуваш препарат Пегасіс в монотерапії або комбіноване лікування Пегасіс плюс рибавірин, відмічаюся утворення нейтралізуючих антитіл до інтерферону. Як і при терапії іншими інтерферонами, нейтралізуючі антитіла до інтерферону частіше спостерігалися при хронічному гепатиті В. Однак кореляція між появою антитіл і відсутністю відповіді на лікування не виявлена.

Функція щитоподібної залози: лікування препаратом Пегасіс супроводжувалося клінічно суттєвими змінами лабораторних показників функції щитоподібної залози, що потребували медичного втручання. Частота виникнення (4.9%) цих змін при терапії препаратом Пегасіс та іншими інтерферонами однакова.

Лабораторні показники при ко-інфекції ВІЛ-ВГС: незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія. тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози і використанням факторів росту, і передчасна відміна терапії потребується рідко. Зниження абсолютного числа нейтрофілів нижче 500 клітин/мкл спостерігалося у 13% і 11% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс і терапію препаратом Пегасіс/рибавірином, відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мл спостерігалося при монотераиії препаратом Пегасіс у 10% пацієнтів, а при комбінованій терапії - у 8%. У 7% хворих, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс, і у 14% хворих, які отримували Пегасіс/рибавірин. була зареєстрована анемія (гемоглобін < 10 г/дл).

Протипоказання

Підвищена чутливість до інтерферонів альфа, до генно-інженерних препаратів, отриманих за допомогою Е. соlі, до поліетиленгліколю або будь-якого іншого компонента препарату.

Аутоімунний гепатит.

Тяжка печінкова недостатність або декомпенсований цироз печінки.

Новонароджені та діти до 3 років, оскільки препарат містить у якості допоміжної речовини спирт бензиловий.

Тяжкі серцево-судинні захворювання в стадії декомпенсації, у тому числі з нестабільним чи погано контрольованим перебігом протягом попередніх 6 місяців.

Цироз з сумою балів ≥6 за шкалою Чайлд-Пью у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, за умови, якщо підвищення данпого показаника не пов'язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому препаратів, таких як атазанавір і індинавір.

Комбіноване лікування Пегасіс плюс телбівудин.

Додатково для комбінованого лікування Пегасіс плюс рибавірин.

Необхідно враховувати протипоказання для застосування рибавірину.

Передозування

Описані випадки передозування препарату Пегасіс при застосуванні препарату протягом двох днів поспіль (без дотримання тижневого інтервалу) і щоденному застосуванні протягом одного тижня (сумарна доза 1260 мкг на тиждень). Будь-яких незвичайних, серйозних і побічних ефектів, що впливають на лікування, не відмічалося. У клінічних дослідженнях при раку нирки і хронічному мієлолейкозі препарат застосовували в дозах до 540 і 630 мкг на тиждень. Ознаками токсичності, що обмежують подальше застосування в цих дозах, були слабкість, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія і тромбоцитопенія, які можуть виникнути і при лікуванні звичайними інтерферонами.

Особливості застосування

Нейро-психічні розлади: У деяких хворих, як під час лікування препаратом Пегасіс, так і протягом 6 місяців після припинення лікування, спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема: депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися й інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді направлена проти інших людей (наприклад, гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам'ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. У випадку, якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються, або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегасіс і призначити відповідне лікування.

Пацієнти з тямкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі): якщо приймається рішення про необхідність лікування препаратом Пегасіс пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (в тому числі в анамнезі), то терапію слід починати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Якщо Пегасіс буде застосовуватися в комбінації з рибавірином, обов'язково ознайомтеся також з інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Всім пацієнтам перед включенням в клінічні дослідження ХГС проводилася біопсія печінки, однак в окремих випадках (наприклад, у пацієнтів з генотипом 2 або 3), лікування можливе і без гістологічного підтвердження. Необхідно враховувати сучасні клінічні рекомендації для визначення необхідності біопсії печінки перед початком лікування.

У пацієнтів з нормальним рівнем активності АЛТ прогресування фіброзу відбувається зазвичай повільніше, ніж у пацієнтів з підвищеним рівнем активності АЛТ. Це слід враховувати разом з іншими факторами (генотип вірусу гепатиту С, позапечінкові прояви, ризик передачі інфекції та інші), що впливають на прийнята рішення про доцільність проведення лікування.

Лабораторні показники до і під час лікування

До початку лікування препаратом Пегасіс хворим рекомендується пройти стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові.

Пегасіс можна призначати при наступних лабораторних показниках: число тромбоцитів >90 000 клітин у 1 мкл. абсолютне число нейтрофілів > 1500 клітин у 1 мкл, належний контроль функції щитоподібної залози (ТТГ та Т4).

В клінічних дослідженнях при лікуванні препаратом Пегасіс знижуваюся абсолютне число нейтрофілів (АЧН) зазвичай в перші 2 тижні терапії. Прогресуюче зниження АЧН через 8 тижнів терапії зустрічалося нечасто. Зменшення АЧН було зворотним після зменшення дози або відміни препарату, у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до початкового значення в усіх пацієнтів приблизно через 16 тижнів.

При лікуванні препаратом Пегасіс спостерігалося зменшення числа тромбоцитів, яке протягом періоду спостереження після лікування повертаюся до початкового рівня. У деяких випадках може потребуватися зміна дози.

В клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегасіс і рибавірином виникнення анемії (гемоглобін ≤ 10 г/дл) спостерігалося у 15 % пацієнтів з хронічним гепатитом С. Частота виникнення анемії залежить від тривалості курсу терапії і дози рибавірину. У жінок ризик розвитку анемії вищий.

Як і при застосуванні інших інтерферонів, необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Пегасіс у комбінації з іншими мієлотоксичними препаратами.

У літературі описане виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії ХГС і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Застосування комбінації Пегасісу з рибавірином у пацієнтів з хронічним гепатитом С, у яких попереднє лікування було невдалим, недостатньо досліджено у випадку тих пацієнтів, які припинили попередній курс лікування через небажані явища з боку крові. Лікарям, які призначають лікування таким хворим, слід ретельно зважити користь та ризики, пов'язані з повторною терапією.

Ендокринна система: при використанні інтерферонів альфа, в тому числі препарату Пегасіс, спостерігалися порушення функції щитоподібної залози або погіршення перебігу раніше існувавших захворювань щитоподібної залози. Перед початком лікування препаратом Пегасіс слід визначити рівні ТТГ і Т4. Лікування препаратом Пегасіс може бути почате або продовжене, якщо рівень ТТГ може підтримуватися в межах нормальних значень медикаментозно. При виникненні клінічних симптомів можливої дисфункції щитоподібної залози необхідно визначати ТТГ під час лікування. Як і при терапії іншими інтерферонами, при застосуванні препарату Пегасіс спостерігатися гіпо- і гіперглікемія, розвиток цукрового діабету. Пацієнти з вище перехованими станами, які не піддаються адекватній корекції, не повинні починати терапію препаратом Пегасіс або комбіновану терапію Пегасіс плюс рибавірин, а у випадку розвитку подібних станів під час лікування терапію слід припинити.

Серцево-судинна система: артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, застійна серцева недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда асоціювалися з терапією інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегасіс. Пацієнтам з серцево-судинною патологією перед початком терапії рекомендується проводити електрокардіологічний контроль. У випадку погіршення серцево-судинного статусу терапію слід перервати або відмінити. У пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями анемія ,може призвести до необхідності зменшити дозу або припинити прийом рибавірину.

Порушення функції печінки: При розвитку печінкової недостатності Пегасіс слід відмінити. Так як і при терапії іншими інтерферонами альфа збільшення активності АЛТ порівняно з початковим значенням спостерігалося під час терапії препатом Пегасіс. включаючи пацієнте з вірусологічною відповіддю. При прогресуючому або клінічно значимому збільшенні активності АЛТ, незважаючи на зменшення дози або. якщо це збільшення супроводжується підвищенням рівня прямого білірубіну, терапію варто відмінити.

На відміну від ХГС. при ХГВ загострення захворювання печінки зустрічається нерідко і супроводжується минущим і потенційно значимим підвищенням активності АЛТ. В клінічних дослідженнях раптове виражене підвищення активності АЛТ при терапії препаратом Пегасіс у пацієнтів з ХГВ супроводжувалося легкими змінами лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового підвищення активності АЛТ, що в 10 разів перевищувало границю норми, доза препарату Пегасіс була зменшена, або терапія була тимчасово відмінена до нормалізації показника, у той час як у другої половини пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендуєтся частіше контролювати функцію печінки в усіх випадках.

Реакції гіперчупиивості: При терапії інтерфероном альфа рідко спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія). У таких випадках препарат відміняють і негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Скороминучий висип не потребує відміни терапії.

Аутоімунні захворювання: При лікуванні інтерферонами альфа описане виникнення аутоантитіл і аутоіммунних захворювань. В групі підвищеного ризику знаходяться пацієнти із схильністю до розвитку аутоіммунних захворювань. Пацієнти з ознаками або симптомами, які схожі з ознаками аутоіммунних захворювань, повинні проходити ретельне обстеження і повторну оцінку співвідношення користі і ризику від продовження лікування інтерфероном.

У пацієнтів з вірусним гепатитом С, які отримують лікування інтерфероном, повідомлені випадки синдрому Фогта-Коянагі-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) - увеаменінгеальний синдром). VKH синдром - гранулематозне запальне захворювання, яке поражає очі, слухову систему, оболонки головного мозку і шкіру. При підозрі на VKH синдром противірусне лікування слід відмінити і розглянути питання про призначення кортикостероїдів.

Лихоманка та інфекції. Хоча підвищення температури може бути обумовлене грипоподібним синдромом, що часто відзначається на фоні інтерферонотерапії, необхідно виключати інші причини лихоманки (зокрема, серйозні бактеріальні, вірусні і грибкові інфекції), особливо у хворих з иейтроиенією. При лікуванні інтерферонами альфа описані інфекційні захворювання (бактеріальні, вірусні, грибкові). При виникненні тяжких інфекційних ускладнень слід відмінити лікування препаратом Пегасіс та призначити вілповідну терапію.

Офтальмологічні зміни: Як і при терапії іншими інтерферонами, при лікуванні препаратом Пегасіс описана офтальмологічна патологія (ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диску зорового нерва, неврит зорового нерва і тромбоз артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору). Всім хворим перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження для виявлення патології очного дна. При появі скарг на погіршення гостроти або звуження полів зору, слід негайно провести офтальмологічне обстеження. Хворим з супутніми захворюваннями органу зору (наприклад, діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії препаратом Пегасіс. Лікування препаратом Пегасіс або комбіноване лікування Пегасіс плюс рибавірин необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.

Зміни з боку органів дихання: Під час терапії препаратом Пегасіс, як і іншими інтерферонами альфа, описана легенева симптоматика, включаючи задишку, легеневі інфільтрати, пневмонію і пневмоніт. При наявності переметуючих (стійких) легеневих інфільтратів або інфільтратів незрозумілого генезу, або при порушенні функції дихання терапію слід відмінити.

Зміни з боку шкіри: застосування інтерферонів альфа асоційовалося із загостренням або індукуванням псоріазу і саркоїдозу. Хворим псоріазом Пегасіс варто призначати з обережністю, а при появі або загостренні захворювання слід розглянути питання про відміну терапії.

Трансплантація: Безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегасіс плюс рибавірин не встановлена у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні препарату Пегасіс як у монотерапії чи в комбінації з рибавірином повідомлялися випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: Перед початком лікування слід уважно ознайомитися з можливими побічними ефектами антиретровірусних препаратів, які пацієнт буде приймати разом з препаратами для терапії ХГС. У пацієнтів, які одночасно отримували ставудин і інтерферон з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/або лактацидозу становила 3%. Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть знаходитися в групі ризику лактацидозу. Тому необхідно дотримуватися обережності при додаванні препарату Пегасіс і рибавірин до ВААРТ.

У пацієнтів з ко-інфекцією і вираженим цирозом, які отримують ВААРТ, при комбінованій терапії рибавірином і інтерферонами, включаючи Пегасіс, підвищений ризик розвитку фатальної печінкової недостатності. Початкові показники, які можуть бути пов'язані з печінковою декомпенсацією у пацієнтів з ко-інфекцією і цирозом, включають в себе: підвищений сироватковий білірубін, знижений рівень гемоглобіну, підвищену лужну фосфатазу або знижений рівень тромбоцитів і лікування диданозином (ddl).

Одночасне застосування рибавірину і зидовудину не рекомендується із-за підвищеного ризику виникнення анемії.

Необхідний ретельний моніторинг на предмет виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайльд-Пью ≥7) у пацієнтів з ко-інфекцією під час лікування. Показник по шкалі Чайльд-Пью не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Пегасіс слід негайно відмінити.

У пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних по ефективності і безпеці застосування препарату Пегасіс. Слід виявляти обережність при призначенні препарату Пегасіс пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Стоматологічні зміни: У пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Пегасіс і рибавірином, спостерігалася патологія зубів і иародонту, яка може призвести до втрати зубів. Окрім цього, тривалий курс лікування препаратом Пегасіс і рибавірином може викликати сухість порожнини рота, що руйнівним чином діє на зуби і слизову оболонку ротової порожнини. Пацієнтам слід ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно проходити обстеження у стоматолога. У деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно полоскати рота.

Застосування пегінтерферону в якості тривалої підтримуючої монотерапії (застосування поза зареєстрованих показань)

У рандомічованому контрольованому дослідженні (HALT-C) у пацієнтів з ХГС і фіброзом печінки різної стадії, які не відповіли на попереднє лікування, при монотерапії препаратом Пегасіс у дозі 90 мкг/тиждень протягом 3,5 років не спостерігалося значного скорочення швидкості прогресування фіброзу або пов'язаних з ним клінічних подій.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

Вагітність і годування груддю

Належних даних щодо застосування пегінтерферону альфа-2а у вагітних жінок немає. У дослідженнях інтерферону альфа-2а у тварин було виявлено токсичний вплив на репродуктивну функцію, потенційний ризик для людини невідомий. Пегасіс слід застосовувати в період вагітності лише якщо потенційна користь виправдовує можливий ризик для плода. Невідомо, чи складові цього препарату проникають у грудне молоко людини. Через можливість небажаних реакцій у грудних немовлят, грудне вигодовування слід припинити перед початком лікування.

Застосування з рибавірином

Значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект спостерігався в усіх видів тварин, яким вводили рибавірин. Застосування рибавірину в період вагітності протипоказане. Особливої обережності слід дотримуватися для уникнення вагітності жінкам, які приймають Пегасіс у комбінації з рибавірином або партнеркам чоловіків, які застосовують таку комбінацію препаратів. Жінкам, здатним до народження дітей, слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом періоду лікування та ще 4 місяці після його завершення. Пацієнти-чоловіки або їх партнерки повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та 7 місяців після його завершення (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Пегасіс здійснює слабкий або незначний вплив на здатність керування автотранспортом і на роботу з машинами і механізмами. При виникненні запаморочення, сонливості, сплутаності свідомості і слабкості, слід утриматися від керування автомобілем або роботи з машинами і механізмами.

Взаємодія і іншими лікарськими засобами

Дослідження по вивченню взаємодії проводилися лише у дорослих.

Терапія препаратом Пегасіс 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенитоїну, дапсону і дебризохину у здорових чоловіків добровольців, що свідчить про те, що Пегасіс in vivo не впливає на метаболічну активність ізоферментів цитохрому Р450 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4.

У тому самому дослідженні відзначалося збільшення AUC теофіліну (маркеру активності цитохрому Р450 1А2) на 25%, що свідчить про те, що Пегасіс є інгібітором активності цитохрому Р450 1А2. При супутньому застосуванні теофіліну та Пегасісу слід контролювати концентрації теофіліну у сироватці крові та належним чином відкоригувати дозу цього препарату. Максимального рівня взаємодія між теофіліном та Пегасісом досягає вірогідно більше ніж через 4 тижні застосування Пегасісу.

Пацієнти, інфіковані лише вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В: у дослідженні фармакокінетики у 24 пацієнтів з ХГС, які супутньо застосовували метадон у підтримуючих дозах (середня - 95 мг; інтервал доз: 30-150 мг), лікування Пегасісом у дозі 180 мкг підшкірно один раз на тиждень протягом 4 тижнів призводило до зростання середніх рівнів метадону на 10% та 15% порівняно з вихідним значенням. Клінічна значущість цих даних невідома; тим не менше за пацієнтами слід спостерігати на наявність ознак та симптомів токсичного виливу метадону. Особливо слід розглянути ризик подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймають метадон у високих дозах.

Рибавірин, інгібуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу. може втручатися у метаболізм азатіоприну; це призводить до акумуляції 6-метилтіоінозин монофосфатази (6-МТІМФ), що супроводжується міслотоксичністю у пацієнтів, які лікуються азатіоприном. Слід уникати супутнього застосування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від супутнього застосування рибавірину та азатіоприну виправдовує можливий ризик, рекомендується пильно контролювати гематологічні показники протягом терапії азатіоприном на випадок ознак мієлотоксичності, і у випадку їх виникнення припинити застосування цих препаратів.

Результати піддосліджень фармакокінетики в рамках основних досліджень фази III не свідчили про фармакокінетичну взаємодію між ламівудином та Пегасісом у пацієнтів з ХГВ або Пегасісом та рибавірином у пацієнтів з ХГС.

У клінічному дослідженні комбінації телбівудину в дозі 600 мг на добу з пегильованим інтерфероном альфа-2а в дозі 180 мкг один раз на тиждень підшкірно у пацієнтів з ХГВ було встановлено, що така комбінація асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії. Механізм цього явища невідомий; тому супутнє застосування телбівудину та інших інтерферонів (пегильованих чи стандартних)( також може, супроводжуватися підвищеним ризиком. Більше гою. корис і ь віл застосування телбівудину з інтерфероном альфа(пегільованим або стандартним) на даний час не встановлена. Тому комбінація Пегасісу з телбівудином протипоказана.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: Не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної гранскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) не впливало на плазмові експозиції рибавірину.

Не рекомендується супутнє застосування рибавірину та диданозину. Експозиції диданозину або його активного метаболіту (дидеоксиаденозин-5ч-трифосфату) in vitro зростати при супутньому застосуванні диданозину з рибавірином. На фоні прийому рибавірину відзначені випадки фатальної печінкової недостатності, а також периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії/лактацидозу.

Загострення спричиненої рибавірином анемії відзначалося при застосуванні зидовудину як складової терапії ВІЛ. хоча точний механізм цього явища досі не з'ясований. Через підвищений ризик анемії не рекомендується застосовувати рибавірин супутньо із зидовудином. Слід розглянути аїьтернативу зидовудину у складі комбінованої терапії антиретровірусної терапії, якщо вона вже встановлена. Це особливо важливо у випадку пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у захищеному від світла місці. Не заморожувати.

Термін придатності

Шприц-тюбики. З роки.
Шприц-ручки. 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 1 шприц-тюбик разом з 1 стерильною голкою для ін'єкцій (голка для ін'єкцій вкладена в пластмасовий контейнер) або 4 шприц-тюбики разом з 4 стерильними голками для ін'єкцій (голка для ін'єкцій вкладена в пластмасовий контейнер) по 135 мкг/0,5 мл або 180 мкг/0.5 мл в картонній коробці.

Шприц-ручка по 135 мкг/0,5 мл або 180 мкг/0.5 мл № 1 в картонній коробці.

Виробники

Шприц-тюбики.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Адреса: Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Адреса: Сандхоферштрассе 116. 68305 Маннхайм. Німеччина

Шприц-ручки.

Кетелент Белджем. Бельгія для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Адреса: Фон Сен Ланді, 10 В-1120 Брюссель, Бельгія

Вторинне пакування: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Адреса: Вурмісвег, СН-4303 Кайсераугст, Швейцарія

Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:
Управління лікарських засобів та медичної продукції МОЗ України (01021 м. Київ, вул. М.Грушевського, 7 тел.: (044) 253-61-94): Державне підприємство "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України" (03151 м. Київ. вул. Ушинського, 40. тел.: (044) 393-75-86): ТОВ «Рош Україна» (01030 м. Київ, вул. Б.Хмельницького, 19-21. БЦ «Леонардо» 10 поверх; тел.: (044) 354-30-40; факс: 354-30-41) та підприємство-виробника.