Дилтиазем инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: дилтіазем (diltiazem), D-цис-3-ацетокси-2,3-дигідро-5-[2-(диметил-аміно) етил]-2-(2-метоксифеніл)- 1,5-бензотіазепін-4(5Н)-она гідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки, білого або білого з кремуватим відтінком кольору, плоскоциліндричної форми, з рискою і фаскою;

склад: 1 таблетка містить дилтіазему гідрохлориду 60 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, повідон, аеросил, кальцію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце. Похідні бензотіазепіну. Код АТС C08DB01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Дилтіазем – антагоніст іонів кальцію групи похідних бензотіазепіну. Зменшує надходження іонів кальцію через повільні кальцієві канали мембрани в кардіоміоцити і гладком'язові клітини. Має антиангінальну, гіпотензивну і антиаритмічну дію.

Механізм дії при стенокардії обумовлений розширенням коронарних судин і зниженням постнавантаження на міокард. Ефективний при лікуванні стабільної стенокардії, що при об'єктивній оцінці виражається в збільшенні тривалості періоду, протягом якого не виникано депресії сегмента ST при виконанні фізичних навантажень, а при суб'єктивній оцінці – у зниженні частоти нападів стенокардії і необхідності прийому нітрогліцерину. Ефективність дії дилтіазему при лікуванні нестабільної стенокардії приблизно еквівалентна дії ніфедипіну або верапамілу, а частота розвитку побічних ефектів при лікуванні дилтіаземом суттєво нижча, ніж при застосуванні вказаних препаратів.

Дилтіазем має гіпотензивну дію, знижуючи систолічний та діастолічний артеріальний тиск, не впливає при цьому на нормальний рівень артеріального тиску. На відміну від більшості периферичних вазодилататорів, не викликає розвитку рефлекторної тахікардії. Незважаючи на слабку негативну інотропну дію препарату, при його застосуванні не зменшується ударний об'єм серця і фракція викиду лівого шлуночка. При тривалому систематичному застосуванні дилтіазем може спричиняти регресію гіпертрофії лівого шлуночка. Препарат можна використовувати для монотерапії або з іншими гіпотензивними засобами у складі комбінованої терапії, особливо з діуретиками і інгібіторами АПФ. Дилтіазем можна призначати в тих випадках, коли застосування блокаторів β–адренорецепторів протипоказано (лікування хворих з бронхіальною астмою, цукровим діабетом або периферичними ангіопатіями). Дилтіазем не чинить негативної дії на ліпідний спектр плазми крові.

Препарат пригнічує кальцієвий рух в клітинах синусного та AV–вузлів, завдяки терапевтичній дії при суправентрикулярних аритміях.

Фармакокінетика. Дилтіазем повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. При першому проходженні через печінку абсолютна біодоступність дилтіазему становить приблизно 40% (індивідуальні варіації 24–74%). Біодоступність однакова для всіх лікарських форм і не є дозозалежною при прийомі клінічних доз. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 3–4 години після прийому таблеток 60 мг (при прийомі разової дози 60 мг максимальна концентрація становить 39–120 нг/мл.

Приблизно 80% дилтіазему зв'язується з білками плазми, з альбуміном тільки до 40%. Дилтіазем ефективно розподіляється в різних тканинах. Об'єм розподілу препарату дорівнює 5 л/кг, а об'єм центральної судини дорівнює 0,9 л/кг. У крові препарат швидко розподіляється між плазмою і клітинами крові. При прийомі дози 60 мг 3 рази на день стабільний стан досягається через 3 дні. При дозі 120–300 мг/доба стабільний стан концентрації в плазмі коливається від 20 до 200 нг/мл (мінімальна терапевтична концентрація – приблизно 70–100 нг/мл).

Тільки 0,1–4% дилтіазему виводиться в незміненому стані з сечею; отже елімінація препарату здійснюється переважно у вигляді метаболітів. Загальний кліренс дилтіазему дорівнює 0,7–1,3 л/кг/год. У сечі знайдені п'ять некон'югованих метаболітів; два з них зустрічаються також і в кон'югованій формі. У першій фазі метаболізм здійснюється за допомогою деацетилювання, N–деметилювання і О–деметилювання. Деацетилдилтіазем є активним метаболітом (40–50% активності дилтіазему); його концентрація становить приблизно 15–35% від такої дилтіазему. Фармакодинамічна значущість метаболіту мінімальна. Елімінація дилтіазему відповідає однофазній кінетиці. Відповідно до трьохкамерної моделі, період напіввиведення дорівнює приблизно 0,1 год. для найшвидшої фази розподілу, 2,1 год. – для середньої фази і 9,8 год. – для кінцевої фази елімінації. Т_1/2 становить 4–7 год.

При тривалому застосуванні не знайдено змін у фармакокінетиці дилтіазему. Препарат не накопичується в організмі і не індукує власний метаболізм. Фармакокінетика препарату у пацієнтів із стенокардією і порушеною функцією нирок не відрізняється від такої у здорових добровольців.

Показання для застосування. Ішемічна хвороба серця (профілактика нападів стенокардії, у тому числі стенокардії Принцметала), профілактика надшлуночкових аритмій (пароксизмальна надшлуночкова тахіцкардія, мерехтіння і тріпотіння передсердь, екстрасистолія), артеріальна гіпертензія.

Спосіб застосування та дози.

Дози препарату повинні підбиратися індивідуально.

Середня добова доза для дорослих дорівнює 180–240 мг. Добова доза вище 360 мг повинна застосовуватися з обережністю (в умовах стаціонару).

Звичайно початкова доза становить 60 мг 3–4 рази на добу. Доза може бути збільшена відповідно до терапевтичного ефекту до 120 мг 3 рази на добу.

У пацієнтів похилого віку або пацієнтів з порушеною функцією печінки рекомендують починати лікування з нижчої дози – 30 мг (1/2 таблетки) 3–4 рази на добу.

Досвід лікування дітей відсутній.

Побічна дія.

Побічні реакції Дилтіазему в основному спостерігаються рідко і слабо виражені. Найчастіше зустрічаються (в 1–10% пацієнтів): головний біль, іритація, запаморочення, набряк гомілок, нудота, алергічні шкірні реакції. Mеньш ніж у 10% пацієнтів можуть спостерігатися побічні ефекти з боку серцево-судинної системи (атріовентрикулярна блокада І ступеня, брадикардія; дуже рідко – атріовентрикулярна блокада II–III ступеня, пригнічення синусового вузла, погіршення перебігу стенокардії). Дуже рідко (особливо на перших тижнях лікування) може спостерігатися відчуття сухості у роті або горлі, порушення зорового та смакового відчуттів, запори, часте сечовипускання, гіперплазія ясен, підвищення печінкових трансаміназ. В окремих випадках відзначалися випадки тромбоцитопенії, лейкопенії, а також розвиток синдрому, подібного до синдрому Стівенса-Джонсона.

Протипоказання.

Атріовентрикулярна блокада ІІ–ІІІ ступеня (окрім випадків наявності функціонуючого пейсмейкера). Виражена брадикардія. Синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта. Серцева недостатність. Недавній інфаркт міокарда з ускладненим перебігом. Кардіогенний шок. Артеріальна гіпотензія. Відома гіперчутливість до похідних бензотіазепіну. Вагітність, лактація.

Передозування.

Дилтіазем у дозах 0,9–1,8 г спричиняє у дорослих інтоксикацію середнього та важкого ступенів. У пацієнтів похилого віку доза 2,6 г і у дорослих доза 5,9 г призводить до важкої інтоксикації, а доза 10,8 г – дуже важкої. Симптоми інтоксикації з'являються в середньому через 8 годин після прийому препарату. Симптоми включають в себе: стомлюваність, роздратованість, сонливість, брадикардію, атріовентрикулярну блокаду, зупинку серця, гіпотензію, гіпотермію, гіперглікемію, нудоту. До дилтіазему не існує специфічного антидоту. При терапії інтоксикації промивають шлунок, щоб уникнути всмоктування лікарського засобу та призначають активоване вугілля. Необхідний також контроль ЕКГ.

Клінічна картина гострої інтоксикації супроводжується артеріальною гіпотензією, що переходить в колапс, синусною брадикардією з/без ізоритмічної дисоціації атріовентрикулярного ритму, порушенням провідності. При перерахованих ефектах лікування симптоматичне. При гіпотензії використовують внутрішньовенне введення допаміну або кальцію хлориду; при брадикардії і в окремих випадках атріовентрикулярної блокади – внутрішньовенне введення атропіну або використовують електрокардіостимулятор. У решті випадків лікування симптоматичне.

Особливості застосування.

Препарат з обережністю застосовують у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки і нирок. Кліренс дилтіазему може бути знижений у пацієнтів похилого віку.

Антагоністи кальцію можуть сприяти зниженню чоловічої фертильності, це необхідно брати до уваги, якщо у пацієнта, що приймає антагоністи кальцію, діагностується безпліддя неясної етіології. Даний ефект зникає при припиненні терапії.

Дилтіазем не повинен застосовуватися при вагітності. Дилтіазем екскретується з грудним молоком, тому препарат протипоказаний при годуванні груддю.

На самому початку лікування може бути лікарсько–залежне запаморочення, особливо, встаючи з положення сидячи або лежачи. На цій стадії слід уникати керування механічними транспортними засобами і виконання робіт, що вимагають високої швидкості психічних і фізичних реакцій. На подальшій стадії лікування при досягненні доброго терапевтичного контролю вплив дилтіазему на можливість керування і виконання роботи невідомий.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Можливе потенціювання дії інших антигіпертензивних препаратів та діуретиків.

Ніфедипін. Дилтіазем знижує кліренс ніфедипіну, у деяких випадках – більш як на 50%.

Бета-адреноблокатори. Одночасний прийом бета-блокаторів з дилтіаземом потребує особливої уваги, через можливе посилення пригнічення АV-провідності, ризик розвитку брадикардії та негативного інотропного ефекту. Дилтіазем підвищує концентрацію пропранололу та метапрололу у плазмі крові шляхом пригнічення метаболізму цих препаратів у печінці.

Дигоксин. Дилтіазем підвищує концентрацію дигоксину у плазмі крові на 20–50%, очевидно, шляхом зниження кліренсу дигоксину. Після початку лікування дилтіаземом необхідно проводити моніторування рівня дигоксину у крові.

Мідазолам, тріазолам. Дилтіазем підвищує та подовжує седативну дію мідазоламу шляхом уповільнення метаболізму мідазоламу у печінці. Виходячи з цього, слід уникати одночасного прийому дилтіазему та тріазоламу чи мідазоламу.

Діазепам. Діазепам знижує рівень дилтіазему в плазмі крові приблизно на 20%. Це, скоріш за все, пояснюється зниженням абсорбції дилтіазему.

Циметидин. Циметидин підвищує біодоступність дилтіазему шляхом пригнічення його метаболізму у печінці при першому проходженні. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме.

Циклоспорин. Дилтіазем підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові приблизно на 50%, одночасно підвищуючи нефротоксичність циклоспорину. Очевидно, дилтіазем знижує метаболізм циклоспорину. При одночасному призначенні дилтіазему та циклоспорину слід бути особливо обережним.

Аміодарон. Прийом аміодарону та дилтіазему може впливати на АV–провідність.

Дилтіазем також може підвищувати концентрації карбамазепіну та іміпраміну у плазмі.

Дилтіазем може також значно підвищувати концентрацію в плазмі крові буспірону.

В одному із досліджень дилтіазем знижував кліренс теофіліну на 25%, але тільки у курців.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей захищеному від світла та вологи місці, при температурі не вище 25 ºС.

Термін придатності – 2 роки