Такни 5 мг инструкция, аналоги и состав

Показания:	– Профілактика та лікування відторгнення при трансплантації таких органів: нирки, печінка, серце, легені, підшлункова залоза;– профілактика та лікування відторгнення трансплантата і реакції «трансплантат проти хазяїна» при пересадці кісткового мозку;– міастенія (myasthenia gravis);– ревматоїдний артрит, що погано піддається загальноприйнятій терапії;– вовчаковий нефрит (у випадку неефективності кортикостероїдів або наявності небажаних реакцій на кортикостероїди);– рефрактерний (кортикостероїдорезистентний або кортикостероїдозалежний) активний виразковий коліт (середнього та тяжкого ступеня активності).
Форма випуска:	Капсули тверді по 5 мг, по 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у пакеті разом із вологопоглинаючим пакетиком у коробці
Производитель, страна:	Лабораторіез Цинфа С.А., Іспанія
Действующее вещества:	1 капсула містить такролімусу 5 мг
МНН:	Tacrolimus - Такролимус
Регистрация:	UA/14248/01/03з 06.03.2015 по 06.03.2020. Приказ 123 від 06.03.2015
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L04 Иммунодепрессанты L04A Иммунодепрессанты L04AD Ингибиторы кальцийнерина L04AD02 Такролимус

Склад:

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу 0,5 мг, 1 мг, 5 мг;

допоміжні речовини: повідон, натрію кроскармелоза, лактоза безводна, магнію стеарат;

оболонка капсул по 0,5 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

оболонка капсул по 1 мг: желатин, титану діоксид (Е 171);

оболонка капсул по 5 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Фармакотерапевтична група. Інгібітор кальциневрину. Такролімус. Код АТХ L04A D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Профілактика та лікування відторгнення при трансплантації таких органів: нирки, печінка, серце, легені, підшлункова залоза;
• профілактика та лікування відторгнення трансплантата і реакції «трансплантат проти хазяїна» при пересадці кісткового мозку;
• міастенія (myasthenia gravis);
• ревматоїдний артрит, що погано піддається загальноприйнятій терапії;
• вовчаковий нефрит (у випадку неефективності кортикостероїдів або наявності небажаних реакцій на кортикостероїди);
• рефрактерний (кортикостероїдорезистентний або кортикостероїдозалежний) активний виразковий коліт (середнього та тяжкого ступеня активності).

Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу (або інших макролідів) або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Спосіб застосування та дози.

Капсули Такні застосовують у стаціонарних та амбулаторних умовах під контролем лікаря. Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули проковтують, запиваючи рідиною (краще – водою). Для досягнення максимальної абсорбції капсули слід приймати натще або принаймні за 1 годину до або через 2-3 години після їжі.

Не відзначено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з пересадженою ниркою.

Тривалість лікування.

Для профілактики відторгнення трансплантата має проводитись імуносупресивна терапія, тому тривалість застосування препарату визначити неможливо.

Трансплантація печінки.

Первинна імуносупресія у дорослих

Лікування такролімусом необхідно розпочинати з дози 0,1–0,2 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати приблизно через 12 годин після закінчення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє пероральний прийом препарату, проводиться внутрішньовенна терапія в дозі 0,01–0,05 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Первинна імуносупресія у дітей

Початкова доза препарату становить 0,3 мг/кг/добу в два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє застосовувати препарат перорально, проводять первинну внутрішньовенну терапію такролімусом в дозі 0,05 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Підтримувальна терапія у дорослих та дітей

Під час підтримувальної терапії дозу такролімусу, як правило, знижують. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як монотерапію. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування відторгнення застосовують вищі дози такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо спостерігаються ознаки токсичності, може виникнути потреба у зниженні дози такролімусу.

При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті самі початкові пероральні дози, як і при первинній імуносупресії.

Трансплантація нирок.

Первинна імуносупресія у дорослих

Терапію такролімусом розпочинають з дози 0,2-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 24 годин після закінчення операції.

Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє прийняти дозу перорально, проводять первинну внутрішньовенну терапію такролімусом у дозуванні 0,05-0,1 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Первинна імуносупресія у дітей

Терапію такролімусом починають з дози 0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, ранковий та вечірній). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє прийняти дозу перорально, первинну дозу такролімусу 0,075-0,100 мг/кг/добу вводять внутрішньовенно шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Підтримувальна терапія у дорослих та дітей

Під час підтримувальної терапії дозу такролімусу, як правило, знижують. В деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як базовий компонент подвійної терапії.

Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу й викликати необхідність додаткового коригування дози.

Лікування відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування відторгнення застосовують вищі дози такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо спостерігаються ознаки токсичності, може виникнути потреба у зниженні дози препарату.

При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті самі початкові пероральні дози, як і при первинній імуносупресії.

Трансплантація серця.

Первинна імуносупресія у дорослих

Такролімус можна застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії такролімусом) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію такролімусом починають з дози
0,075 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, щойно клінічний стан хворого стабілізується. Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє прийняти дозу перорально, проводять первинну внутрішньовенну терапію такролімусом у дозуванні 0,01-0,02 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Існує альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинають протягом 12 годин після трансплантації. Такий варіант терапії підходить для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад порушення функції нирок). У цьому випадку такролімус у початковій пероральній дозі 2-4 мг/добу комбінується з мофетилу мікофенолатом і кортикостероїдами або сиролімусом і кортикостероїдами.

Первинна імуносупресія у дітей

Після трансплантації серця у дітей такролімус можна застосовувати як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках коли індукція антитілами не проводиться, внутрішньовенну первинну терапію такролімусом рекомендується розпочинати з дози 0,03-0,05 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання для досягнення концентрації такролімусу в цільній крові на рівні 15-25 нг/мл. При можливості пацієнт переводиться на пероральний прийом препарату. Початкова доза пероральної терапії становить 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8-12 годин з моменту припинення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами, пероральну терапію такролімусом розпочинають з дози 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримувальна терапія у дорослих та дітей

Під час підтримуючої терапії дозування такролімусу, як правило, знижують.

Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу й викликати необхідність додаткового коригування дози.

Лікування відторгнення − дорослі та діти.

Для лікування відторгнення застосовують вищі дози такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію такролімусом первинну пероральну дозу 0,15 мг/кг/добу розподіляють на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію такролімусом первинну пероральну дозу 0,2-0,3 мг/кг/добу розподіляють на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Трансплантація легені

Первинна імуносупресія.

Зазвичай такролімус призначають перорально у початковій дозі 0,05-0,15 мг/кг 2 рази на день.

Лікування відторгнення.

Для лікування відторгнення трансплантата такролімус призначають перорально у початковій дозі 0,075-0,15 мг/кг 2 рази на день.

Підтримувальна терапія.

У ході підтримувальної терапії дози такролімусу зазвичай знижують до досягнення мінімально ефективної підтримувальної дози. Дозу можна корегувати залежно від симптомів пацієнта. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба у корекції дози препарату.

Трансплантація підшлункової залози

Первинна імуносупресія та лікування реакції відторгнення.

Зазвичай такролімус призначають перорально у початковій дозі 0,15 мг/кг 2 рази на день.

Підтримувальна терапія.

У ході підтримувальної терапії дози такролімусу зазвичай знижують до досягнення мінімально ефективної підтримувальної дози. Дозу можна корегувати залежно від симптомів пацієнта. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба у корекції дози препарату.

Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу у крові при трансплантації

Абсорбція такролімусу при пероральному застосуванні не постійна і відрізняється у пацієнтів. Тому необхідно проводити моніторинг концентрації такролімусу у крові залежно від стану пацієнта та корегувати дозу препарату для запобігання розвитку небажаних реакцій, пов'язаних з надлишковими концентраціями такролімусу у крові, а також відторгнення трансплантата через недостатню концентрацію такролімусу. Особливо часто визначати концентрацію такролімусу у крові рекомендується безпосередньо після трансплантації або після початку лікування препаратом.

Якщо протягом тривалого часу контрольні (мінімальні) концентрації препарату у крові перевищують 20 нг/мл, то підвищується ризик розвитку небажаних реакцій.

Трансплантація кісткового мозку

Первинна імуносупресія.

Зазвичай такролімус призначають перорально у початковій дозі 0,06 мг/кг 2 рази на день за день до трансплантації. У початковій стадії трансплантації такролімус призначають в дозі 0,06 мг/кг 2 рази на день, а потім дозу поступово знижують.

Лікування відторгнення.

Для лікування реакції «трансплантат проти хазяїна» звичайна доза такролімусу складає 0,15 мг/кг 2 рази на день.

Підтримувальна терапія.

У ході підтримувальної терапії дози такролімусу звичайно знижують до досягнення мінімально ефективної підтримувальної дози. Дозу можна корегувати залежно від симптомів у пацієнта. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба в корекції дози препарату.

Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові при трансплантації кісткового мозку.

Після трансплантації кісткового мозку при низькій концентрації такролімусу у крові розвивається реакція «трансплантат проти хазяїна». У такому випадку концентрацію препарату в крові слід підтримувати в межах 10-20 нг/мл.

При високих концентраціях такролімусу в крові можливе порушення ниркової функції. Щоб уникнути ниркової дисфункції, потрібно підтримувати концентрацію такролімусу в крові (визначається приблизно через 12 годин після прийому препарату) нижче 20 нг/мл або на мінімально достатньому рівні. Якщо протягом тривалого часу контрольні (мінімальні) концентрації препарату в крові перевищують 20 нг/мл, підвищується ризик розвитку небажаних реакцій. Крім того, якщо рівні креатиніну збільшилися на 25 % або більше від вихідних значень (до пересадки кісткового мозку), слід вжити необхідних заходів, наприклад знизити дозу препарату на 25 % чи більше або повністю скасувати застосування препарату.

Міастенія (myasthenia gravis)

Дорослим пацієнтам такролімус призначають перорально у дозі 3 мг 1 раз на день після вечері. У разі потреби можна корегувати дозу. При досить високій ефективності препарату рекомендується знижувати його дозу до досягнення мінімального необхідного для збереження ефекту значення.

Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові при міастенії (myasthenia gravis). Для запобігання небажаним реакціям у пацієнтів з міастенією рекомендується щомісячно визначати концентрації препарату в крові (приблизно через 12 годин після прийому) протягом 3 місяців після початку терапії такролімусом, а потім − періодично.

Ревматоїдний артрит

Дорослим пацієнтам такролімус, як правило, призначають перорально у дозі 3 мг 1 раз на день після вечері. Лікування пацієнтів літнього віку, хворих на ревматоїдний артрит, слід розпочинати з дози такролімусу 1,5 мг 1 раз на день протягом 4 тижнів, а після підтвердження безпеки терапії при недостатньому ефекті рекомендується збільшити дозу до 3 мг (максимально) 1 раз на день.

Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу у крові при ревматоїдному артриті

Для профілактики небажаних реакцій під час збільшення дози рекомендується проводити моніторинг концентрації препарату в крові (через 12 годин після прийому) і корегувати дозу на підставі результатів моніторингу.

Вовчаковий нефрит

Дорослим пацієнтам такролімус, як правило, призначають перорально у дозі 3 мг 1 раз на день після вечері. У разі потреби можна корегувати дозу. Якщо препарат не впливає на клінічні прояви нефриту, такі як протеїнурія, імунологічні показники, після 2 місяців безперервного лікування, то його прийом варто припинити або перевести пацієнта на інший препарат. При досить високій ефективності рекомендується знижувати дозу препарату до досягнення мінімального необхідного для збереження ефекту значення.

Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу у крові при вовчаковому нефриті

Для попередження небажаних реакцій у пацієнтів з вовчаковим нефритом рекомендується щомісячно проводити моніторинг концентрації препарату в крові (приблизно через 12 годин після прийому) протягом 3 місяців після початку терапії такролімусом, а потім періодично.

Виразковий коліт

Рекомендації з дозування і моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові при виразковому коліті

Через те, що на ранніх стадіях лікування виразкового коліту потрібне часте визначення мінімальних концентрацій такролімусу у крові, препарат рекомендується застосовувати у стаціонарних або подібних умовах.

Дорослим пацієнтам такролімус зазвичай призначають у початковій дозі 0,025 мг/кг перорально 2 рази на день після сніданку та обіду. У наступні 2 тижні дозу слід корегувати, визначаючи мінімальні концентрації такролімусу у крові, поки не будуть досягнуті цільові мінімальні концентрації 10-15 нг/мл. Після двотижневого періоду необхідно підібрати дозу, що дозволяє підтримувати цільові мінімальні концентрації в крові 5-10 нг/мл. Тривалість застосування препарату для лікування виразкового коліту зазвичай не перевищує 3 місяців.

Дозу препарату слід корегувати відповідно до таких рекомендацій:

1. у перші 2 тижні з моменту прийому першої дози:
   • першу корекцію дози проводять залежно від значень контрольних (мінімальних) концентрацій такролімусу у крові, отриманих через 12 і 24 години після прийому першої дози;
   • залежно від значень контрольних (мінімальних) концентрацій такролімусу, отриманих у результаті двох вимірювань, проведених принаймні через 2 дні після першої корекції дози, проводять другу корекцію дози;
   • залежно від значення контрольної (мінімальної) концентрації такролімусу у крові при однократному вимірюванні, зробленому принаймні через 1,5 дня після другої корекції дози, здійснюється третя корекція дози на 2 тижні;
2. після перших 2 тижнів:
   • з метою подальшої корекції дози приблизно через 1 тиждень після третьої корекції дози на 2 тижні слід визначити контрольну (мінімальну) концентрацію такролімусу у крові. Після 4 тижнів терапії рекомендується регулярно визначати мінімальні концентрації препарату у крові, наприклад кожного 4-го тижня.

Концентрацію такролімусу в крові з метою наступної корекції дози необхідно визначати при однакових умовах, пов'язаних із прийомом їжі (після їжі або натще).

Для лікування виразкового коліту такролімус необхідно застосовувати тільки у капсулах.

Корегування дози слід здійснювати шляхом збільшення або зменшення дози на 0,5 мг.

Якщо двотижневе лікування цим препаратом не дає поліпшення перебігу виразкового коліту, то лікування варто припинити.

Тривалість застосування препарату для лікування виразкового коліту зазвичай не має перевищувати 3 місяців.

Побічні реакції.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, ішемічні коронарні розлади, тахікардія, кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія, шлуночкова аритмія та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярна аритмія, прискорене серцебиття, відхилення в параметрах ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень, інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, перикардіальний випіт, відхилення в параметрах ехокардіограми.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення в показниках аналізу еритроцитів, коагулопатія, відхилення в показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія, міастенічний криз, інтерстиціальна пневмонія.

З боку нервової системи: головний біль, тремор, напади, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи, кома, крововиливи у центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мовлення і артикуляції, амнезія, артеріальна гіпертензія, міастенія, порушення м'язового тонусу.

З боку органів зору: нечіткість зору, фотофобія, очні хвороби, катаракта, сліпота.

З боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах, зниження слуху, нейросенсорна глухота, порушення слуху.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: назофарингіт, риніт, задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладення носа, запалення слизової оболонки носа, дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма, гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкової системи: діарея, нудота, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та прориви, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий і абдомінальний біль, симптоми диспепсії, запор, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, рідкі випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту, паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка, часткова непрохідність (субілеус), панкреатичні псевдокісти.

З боку сечовивідної системи: порушення функції нирок, ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри, анурія, гемолітичний уремічний синдром, нефропатія, геморагічний цистит, підвищення концентрації креатиніну, pN-мікроглобуліну, підвищення N-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі, протеїнурія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, висип, алопеція, акне, підвищене потовиділення, дерматит, фотосенсибілізація, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині, розлади з боку суглобів.

З боку ендокринної системи: гірсутизм.

Розлади метаболізму та травлення: гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші електролітні порушення, зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Інфекції та інвазії: на фоні терапії такролімусом, як і іншими потужними імунодепресантами, часто підвищується ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Ймовірне погіршення перебігу раніше діагностованих інфекційних хвороб. Можливе виникнення як локальних, так і системних інфекцій. У пацієнтів, які отримували імуносупресанти, в тому числі такролімус, відмічені випадки розвитку нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: первинна дисфункція трансплантата.

Відомі випадки медичних помилок, зокрема випадкового, ненавмисного чи безконтрольного переведення пацієнта з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної чи пролонгованої) на іншу. Іноді це спричиняло відторгнення трансплантата (частоту не можна встановити виходячи з наявних даних).

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: доброякісні, злоякісні новоутворення, у тому числі асоційовані з вірусом Епштейна-Барр (EBV), лімфопроліферативні захворювання, рак шкіри.

Загальні розлади та ускладнення: астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції, поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення теплової чутливості, відчуття здавлювання в грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла, спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття стиснення в грудній клітці, виразки, ускладнення руху, збільшення маси жирової тканини.

З боку імунної системи: алергічні та анафілактичні реакції.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, застій жовчі та жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт, тромбоз печінкової артерії, венооклюзійна хвороба печінки, печінкова недостатність, стеноз жовчних протоків.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дисменорея, маткова кровотеча.

Психічні розлади: безсоння, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади, психотичні розлади.

Передозування.

Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначено кілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекційні захворювання, кропив’янка, летаргія, підвищення рівня азоту сечовини крові та концентрації креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот відсутній. У випадку передозування проводять стандартні підтримувальні процедури та симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові, можна припустити, що використання діалізу при передозуванні такролімусу не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знизивши токсичні концентрації препарату. В разі розвитку інтоксикації після перорального прийому препарату може допомогти промивання шлунка та/або прийом адсорбентів (таких як активоване вугілля), якщо цих заходів вжито через невеликий час після передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Відомо, що такролімус може проникати через плаценту. Обмежене використання препарату вагітним реципієнтам трансплантатів не виявило підвищеного ризику негативного впливу на перебіг чи результати вагітності, на відміну від інших імуносупресивних засобів. Застосування такролімусу в період вагітнсті можливе у випадку, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан немовлят, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема звернути увагу на ниркову функцію).

Годування груддю. Згідно з клінічними даними, такролімус проникає в грудне молоко. Оскільки не можна виключати негативний вплив на новонародженого, жінки, які приймають такролімус, повинні припинити годування груддю.

Діти. Для досягнення відповідних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дози в 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.

Безпека препарату для дітей з низькою масою тіла при народженні, немовлят та дітей, яких годують груддю, не встановлена у випадках трансплантації нирки та трансплантації кісткового мозку (недостатньо клінічного досвіду).

Безпека препарату для дітей не встановлена для трансплантації серця, легенів, підшлункової залози, а також міастенії, ревматоїдного артриту, вовчакового нефриту та виразкового коліту.

Особливості застосування.

Коригування доз препарату для особливих категорій пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Пацієнтам з порушеннями функції печінки препарат потрібно призначати з особливою обережністю у зв'язку з потенційним зниженням метаболізму препарату і збільшенням концентрації такролімусу у крові.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю може виникнути необхідність у зменшенні дози для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках градацій, що рекомендуються.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, коригування дози не потрібне. Однак через нефротоксичну дію такролімусу рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (зокрема концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Діти. Для досягнення необхідних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дозування в 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. Через те, що у пацієнтів літнього віку знижена ниркова та печінкова функція, а також функція імунної та інших систем, призначати препарат цій категорії пацієнтів слід з особливою обережністю, проводячи моніторинг стану пацієнта. Для пацієнтів літнього віку з ревматоїдним артритом лікування слід розпочинати з низьких доз (1,5 мг 1 раз на день).

Перехід з терапії циклоспорином.

Супутнє застосування циклоспорину та такролімусу не рекомендується. Лікування такролімусом слід розпочинати після оцінки концентрації циклоспорину в крові пацієнта та його клінічного стану. Прийом препарату слід відкласти при підвищених показниках рівня циклоспорину в крові хворого. На практиці терапію такролімусом розпочинають через 12-24 години з моменту припинення лікування циклоспорином. Після переведення пацієнта з циклоспорину на терапію такролімусом необхідно продовжувати моніторинг рівня циклоспорину в крові хворого через імовірність порушення його кліренсу.

Моніторинг терапевтичної концентрації такролімусу.

Дозування препарату слід призначати, передусім виходячи з результатів клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним окремим пацієнтом і даних моніторингу мінімального рівня такролімусу в цільній крові. З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в цільній крові за допомогою декількох імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). В сучасній клінічній практиці моніторинг мінімальних рівнів препарату в крові здійснюється за допомогою методів імунного аналізу.

В посттрансплантаційний період проводять моніторинг мінімального рівня такролімусу в цільній крові. При пероральному застосуванні зразки крові для визначення мінімального рівня препарату в крові відбирають орієнтовно через 12 годин після його прийому, безпосередньо перед застосуванням наступної дози. Частота визначення рівня препарату в крові залежить від клінічних потреб. Оскільки такролімус має низький рівень кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівня препарату в крові стануть очевидними. Мінімальний рівень препарату в крові слід контролювати приблизно два рази на тиждень протягом раннього пост-трансплантаційного періоду, з наступним проведенням періодичного контролю під час підтримувальної терапії. Також необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу в крові після зміни дози препарату, імуносупресивного режиму або після його застосування в комбінації з препаратами, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в цільній крові.

Відомі випадки медичних помилок, включаючи випадкове, ненавмисне чи безконтрольне переведення пацієнта з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної чи пролонгованої) на іншу. Це викликало серйозні небажані явища, включаючи відторгнення трансплантата, або інші побічні ефекти, які можуть бути результатом недостатнього чи надмірного впливу такролімусу. Слід застосовувати пацієнтам одну лікарську форму такролімусу з відповідним режимом добового дозування; зміни лікарської форми чи режиму мають проводитися лише під ретельним контролем досвідчених трансплантологів.

В початковий період після проведення трансплантації необхідно здійснювати постійний моніторинг таких параметрів, як: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та візуальний статус, рівень глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), показники функції печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові.

При виявленні клінічно значимих змін слід розглянути доцільність коригування імуносупресивного режиму.

При застосуванні в комбінації з такролімусом препаратів, які можуть вступати з ним у взаємодію, зокрема потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин чи кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (наприклад рифампін, рифабутин) за потреби проводять моніторинг рівня такролімусу в крові для коригування його дози з метою підтримки однакового ступеня дії препарату.

Через ризик виникнення взаємодії, яка може привести до зниження концентрації такролімусу в крові та ослаблення його терапевтичної дії, не рекомендується супутнє застосування лікарських засобів, які містять звіробій (Hypericum perforatum).

Необхідно уникати одночасного застосування такролімусу та циклоспорину.

Хворі, яким до терапії такролімусом застосовували циклоспорини, повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря.

Слід уникати застосування великих доз калію або калійзберігаючих сечогінних препаратів. Використання такролімусу в комбінації з деякими препаратами, які мають нефротоксичні чи нейротоксичні властивості, підвищує ризик прояву згаданих властивостей.

Імуносупресанти можуть впливати на реакцію організму на вакцинацію, тому ефективність вакцин під час лікування такролімусом може знижуватися. Слід уникати введення живих послаблених вакцин.

Через імовірність суттєвої зміни рівня такролімусу в крові під час діареї в цей період рекомендується проводити додаткове визначення концентрації такролімусу в організмі пацієнта.

Розлади з боку серця.

В окремих випадках у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися гіпертрофія шлуночка або гіпертрофія міжшлуночкової перегородки серця, що реєструвались як кардіоміопатії. У більшості випадків ці прояви були оборотними й розвивалися переважно в дітей з мінімальними концентраціями такролімусу в крові, які були значно вищими за рекомендовані максимальні рівні. Відзначено також інші фактори, які підвищують ризик розвитку вищенаведених клінічних станів, серед яких: раніше перенесені захворювання серця, прийом кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункції нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.

Отже, пацієнти з наявністю вказаних факторів, зокрема діти та хворі, які отримують потужну імуносупресивну терапію, повинні перебувати під постійним наглядом, який передбачає використання таких процедур, як ехокардіографія або електрокардіограма до та після трансплантації (наприклад спочатку через 3 місяці, а потім через 9-12 місяців). У випадку розвитку наведених розладів слід розглянути питання про зменшення дози такролімусу або про перехід на інший імуносупресант.

Такролімус може викликати подовження інтервалу QT без ознак порушень ритму серця типу «пірует» (двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія). При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на цей стан слід бути особливо обережними.

Лімфопроліферативні розлади та злоякісні утворення.

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна-Барр (EBV). При переведенні на терапію такролімусом пацієнти не повинні одночасно отримувати антилімфоцитарне лікування. У немовлят (до 2 років) з негативним капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр (EBV-VCA) відмічено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Тому цій категорії пацієнтів до початку застосування такролімусу необхідно провести серологічне дослідження на EBV-VCA. Під час лікування рекомендується здійснювати ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом декількох місяців і сама по собі не є підтвердженням наявності лімфопроліферативного захворювання чи лімфоми.

Так само, як і при застосуванні інших потужних імуносупресивних препаратів, ризик розвитку вторинного раку невідомий.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, через ризик розвитку злоякісних змін на шкірі слід обмежити вплив сонячних променів та УФ-випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим ступенем захисту.

Пацієнти, які застосовують імуносупресивну терапію, включаючи такролімус, мають підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань (бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних). Серед цих інфекцій відзначають нефропатію, асоційовану з ВК-вірусом, а також асоційовану з JC-вірусом прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ).

Такі інфекції найчастіше пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи та можуть спричиняти тяжкі або летальні наслідки, що необхідно брати до уваги при встановленні диференційного діагнозу в пацієнтів з ознаками порушення функції нирок або неврологічними симптомами на фоні імуносупресивної терапії.

Є повідомлення про виникнення в пацієнтів, які отримують лікування такролімусом, синдрому зворотної задньої енцефалопатії. Якщо на фоні терапії такролімусом у пацієнта спостерігаються симптоми, характерні для синдрому зворотної задньої енцефалопатії, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, проводять радіологічне дослідження (МРТ – магнітно-резонансну томографію). При підтвердженні діагнозу рекомендується встановити належний контроль артеріального тиску та судом і терміново припинити системний прийом такролімусу. У більшості пацієнтів відбувається повна нормалізація стану після застосування відповідних заходів.

Пацієнтам з ревматоїдним артритом, вовчаковим нефритом, виразковим колітом цей препарат призначають тільки лікарі з досвідом лікування цих захворювань. Перед призначенням необхідно пояснити пацієнтові ризики, пов'язані з терапією, попередити про важливість тривалого курсу лікування і переконатися у правильному розумінні пацієнтом отриманих інструкцій. Пацієнта слід також попередити про необхідність припинення прийому препарату і негайного звернення до лікаря у разі появи будь-яких відхилень у стані його здоров'я.

При міастенії безпека та ефективність застосування такролімусу як монотерапії або пацієнтам, які раніше не одержували кортикостероїди, не була підтверджена. Клінічний досвід застосування препарату як монотерапії обмежений, дані про його застосування пацієнтам, які раніше не одержували кортикостероїди, не отримані.

При ревматоїдному артриті такролімус варто призначати тільки для пацієнтів, у яких, незважаючи на адекватну терапію нестероїдними протизапальними засобами та протиревматичними препаратами, зберігаються симптоми ревматоїдного артриту.

Безпека та ефективність такролімусу для пацієнтів з вовчаковим нефритом у гострій фазі при високій активності захворювання не встановлена.

При виразковому коліті наявність рефрактерності (кортикостероїд-резистентності або кортикостероїд-залежності) має підтверджуватися відповідно до діючих рекомендацій.

При виразковому коліті безпека та ефективність такролімусу як підтримувальної терапії не встановлена.

У зв'язку з ризиком серцевої недостатності, аритмії, інфаркту міокарда, стенокардії, ураження міокарда при лікуванні інших захворювань також необхідно регулярно проводити електрокардіографічне дослідження, ехокардіографію, рентгенографію легенів тощо.

Оскільки у пацієнтів з вовчаковим нефритом більш висока ймовірність розвитку гіперліпідемії, артеріальної гіпертензії та інших факторів ризику ураження коронарних артерій, що асоціюються з системним червоним вовчаком, їх лікування має включати препарати, спрямовані на профілактику ураження коронарних артерій.

Через те, що можливий розвиток артеріальної гіпертензії, необхідно періодично перевіряти артеріальний тиск.

Варто пам'ятати про ризик надмірного пригнічення імунітету з підвищенням чутливості до інфекцій, схильності до розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень. Пацієнтам з інфекціями препарат варто призначати з особливою обережністю, тому що їхній стан може погіршитися.

При лікуванні пацієнтів, хворих на ревматоїдний артрит, які одержують комбіновану терапію двома або більше нестероїдними протизапальними препаратами, слід дотримуватися особливої обережності, оскільки в таких випадках часто спостерігається підвищення рівня сироваткового креатиніну.

При лікуванні пацієнтів з вовчаковим нефритом особливу увагу варто приділяти нирковій функції.

У зв'язку з високою ймовірністю порушення функції підшлункової залози, наприклад, у вигляді гіперглікемії або глюкозурії пацієнтів необхідно ретельно обстежувати і контролювати значення лабораторних тестів (біохімічний аналіз крові, рівень глюкози натще, амілаза сироватки крові, глюкоза в сечі тощо). Важливо враховувати, що ризик розвитку порушень функції підшлункової залози вищий на початкових етапах терапії.

Пацієнти з міастенією, яким не робили тимектомію, до та після початку лікування препаратом мають періодично проходити обстеження на виявлення тимоми. Пацієнтам з тимомою необхідно проводити відповідне лікування, наприклад тимектомію. Цій категорії пацієнтів препарат слід призначати тільки після ретельної оцінки переваг та ризиків лікування, тому що вплив препарату на тимому до кінця не вивчений.

Особливі категорії пацієнтів.

Досвід застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси та хворим з високим імунологічним ризиком (наприклад ретрансплантація, ознаки тест-антигенових антитіл, (PRA)) є обмеженим.

Через наявність у складі препарату лактози не слід застосовувати ТАКНІ пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа чи порушенням всмоктування глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може спричиняти зорові та неврологічні розлади. Цей вплив може посилюватися при одночасному застосуванні з алкоголем. Вплив такролімусу на здатність керувати автотранспортними засобами та механізмами не вивчався, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механзмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказання для одночасного застосування.

Слід уникати введення живих атенуйованих вакцин (живі ліофілізовані послаблені протикореві вакцини, жива пероральна вакцина від поліомієліту та ін.) у зв’язку з можливістю розвитку відповідної інфекції.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Тому не рекомендується призначати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Не рекомендується одночасне застосування такролімусу та бозентану через можливість зміни концентрації препаратів в крові (бозентан індукує цитохром Р450 3А), що потенцює небажані реакції.

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може підсилити вже існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

• надлишкового прийому калію;
• застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілориду, триамтерену або спіронолактону).

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503A4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і таким чином зменшити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на метаболізм, залежний від CYP3A4; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP3A4, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високоафінними до білків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє приймання такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір), може підвищити рівень токсичності.

При одночасному прийомі такролімусу та эплеренону може підвищитися рівень калію в крові. З метою профілактики ускладнень необхідно регулярно визначати рівень калію в крові.

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу ефективність вакцин зменшується (наприклад інактивована вакцина вірусу грипу А та ін.).

Клінічно значущі взаємодії.

Нижчезазначені взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, позначені зірочкою, потребують змін дозування такролімусу практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, наведені нижче, можуть вимагати корекції дозування в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

• кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;
• ніфедипін, нікардипін;
• еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;
• інгібітори ВІЛ-протеаз;
• даназол, етинілестрадіол;
• омепразол;
• антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;
• нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

• рифампіцин* (рифампін);
• фенітоїн*;
• фенобарбітал;
• звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалося підсилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

• амфотерицин В;
• ібупрофен.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р450 3А. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен, (триацетил)олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р450 3А. Карбамазепін, метамізол, ізоніазид індукують цитохром Р450 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому Р450 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити попередженню вагітності.

У лужному середовищі такролімус не є стабільним.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.На молекулярному рівні дія такролімусу зумовлюється зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування
Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, у такий спосіб запобігаючи транскрипції дискретної групи цитокінових генів.

Такролімус – високоактивний імуносупресивний препарат, що доведено лабораторними та клінічними дослідами.

Зокрема, такролімус пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата. Такролімус стримує активацію Т-клітин та проліферацію В-клітин, залежну від Т-хелперів, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та гамма-інтерферон) та експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту. При пероральному прийомі капсул такролімусу максимальна концентрація (С_mах) в крові спостерігається приблизно через 1–3 години.

Середнє значення біодоступності такролімусу перебуває в діапазоні 20-25 %.

Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації такролімусу встановлювалися протягом 3 діб. Такролімус у дозі 0,5 мг, 1 мг та 5 мг у формі твердих капсул при його використанні у здорових суб’єктів показав свою біоеквівалентність за умови застосування відповідної дози.

Швидкість та ступінь абсорбції такролімусу збільшується при його прийомі натще. Одночасне вживання їжі, особливо з високим вмістом жирів, знижує швидкість та ступінь абсорбції такролімусу. Їжа, багата на вуглеводи, має дещо менший вплив на абсорбцію такролімусу.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу.

Розподіл та екскреція. Розподіл такролімусу після його внутрішньовенного введення є двофазним. У системному кровотоку такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами, при цьому співвідношення розподілу цільна кров плазмова концентрація становить близько 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (> 98,8 %) з білками, переважно з сироватковим альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус екстенсивно розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі цільної крові становить у середньому 47,6 л.

Метаболізм та біотрансформація.Такролімус значною мірою метаболізується в печінці, переважним чином печінковим мікросомальним цитохромом Р450-3A4. Крім цього відбувається інтенсивний метаболізм такролімусу в стінках кишечнику.

Виявлено декілька метаболітів. Під час вивчення in vitro було встановлено, що лише один з них має імуносупресивну активність, подібну до такої в такролімусу. Інші метаболіти мають слабку імуносупресивну дію або не мають її взагалі. В системному кровотоку присутній лише один з неактивних метаболітів у невеликій концентрації. Отже метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Екскреція. Такролімус має низький рівень кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, що оцінюється за концентраціями препарату в цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки та серця значення кліренсу становить 4,1 л/год, 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно вдвічі перевищує показник кліренсу дорослих хворих з трансплантатом печінки. Прискорення кліренсу, яке спостерігається після трансплантації, ймовірніше за все зумовлене такими факторами, як низький гематокрит та гіпопротеїнемія, що викликають збільшення незв’язаної фракції такролімусу, або використання кортикостероїдів, під впливом яких підвищується інтенсивність метаболізму і прискорюється кліренс.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових людей середній період напіввиведення в цільній крові становить майже 43 години. У дорослих і дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення становить в середньому 11,7 год та
12,4 год відповідно, тоді як у дорослих з пересадженою ниркою цей показник сягає
15,6 год. Прискорення кліренсу зумовлює більш короткий період напіввиведення, що спостерігається в пацієнтів після трансплантації.

Після внутрішньовенного та перорального введення 14С-міченого ізотопу такролімусу встановлено, що основна частка міченого препарату виводиться з фекаліями. Приблизно 2 % препарату виводиться із сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що він практично повністю метаболізується до виведення з організму й основним шляхом елімінації є жовч.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: корпус та кришка твердої капсули кольору слонової кістки, вміст − білий порошок; капсули 1 мг: корпус та кришка твердої капсули білого кольору, вміст − білий порошок; капсули 5 мг: корпус та кришка твердої капсули червоного кольору, вміст − білий порошок.

Термін придатності. 2 роки. Після розкриття пакета зберігати не більше 1 року.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи і світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному пакеті разом із вологопоглинаючим пакетиком у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Лабораторіез Цинфа С.А.

Місцезнаходження. Ронцесваллес Авеню с/н. 31699 Оллокі (Наварра), Іспанія.

Олаз Чіпі, 10, Полігоно Арета, 31620 Хуарте (Наварра), Іспанія.