Имбрувика инструкция, аналоги и состав

Показания:	Імбрувіка застосовується для лікування мантійноклітинної лімфоми у дорослих пацієнтів з рецидивом або відсутністю відповіді на попереднє лікування.Імбрувіка застосовується для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше один курс лікування, або як терапія першої лінії при наявності делеції 17р або мутації ТР53 у пацієнтів, яким не можна проводити хіміо-імунотерапію.
Форма випуска:	Капсули по 140 мг № 90, № 120 у флаконах
Производитель, страна:	Каталент СТС, Інк. (виробництво нерозфасофаного продукту, контроль якості)/Сілаг АГ (первинне та вторине пакування, випуск серії), США/Швейцарія
Действующее вещества:	1 капсула містить ібрутинібу 140 мг
МНН:	Ibrutinib - Ибрутиниб
Регистрация:	UA/14220/01/01з 03.03.2015 по 03.03.2020. Приказ 105 від 03.03.2015
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01X Другие противоопухолевые препараты L01XE Ингибиторы протеинкиназы

Склад:

діюча речовина: ibrutinib;

1 капсула містить ібрутинібу 140 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, желатин, титану діоксид (Е 171), глазур фармацевтична, заліза оксид чорний (Е 172), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, амонію гідроксид, пропіленгліколь.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром «0», непрозорі, що складаються з корпусу білого кольору та білої кришечки з написом «ibr 140 mg» чорним чорнилом. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01X E.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ібрутиніб – потужний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK). Ібрутиніб формує ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком (Cys 481) в активному центрі BTK, що призводить до стійкого пригнічення ферментативної активності. Тирозинкіназа Брутона, представник сімейства кіназ Тес, є важливою сигнальною молекулою шляхів метаболізму, що починаються з антигенних рецепторів В-клітин (BCR) та цитокінових рецепторів. Сигнальний шлях BCR задіяний у патогенезі деяких В-клітинних злоякісних пухлин, включаючи мантійноклітинну лімфому (МКЛ), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), фолікулярну лімфому та хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ). Ключова роль ВТК в сигнальній активності В-клітинних поверхневих рецепторів призводить до активації сигнальних шляхів, необхідних для міграції В-клітин, їх хемотаксису та адгезії. Доклінічні дослідження продемонстрували пригнічення ібрутинібом проліферації та виживання злоякісних В-клітин in vivo, а також міграцію клітин та їх адгезію до субстратів in vitro.

Лімфоцитоз. На початку терапії у більшості пацієнтів (75 %) з ХЛЛ, що отримували лікування препаратом Імбрувіка, спостерігалося оборотне збільшення кількості лімфоцитів (на ≥ 50 % від вихідного рівня з абсолютними значеннями вище 5000/мкл), що супроводжувалося зменшенням лімфаденопатії. Цей ефект також спостерігався у третини пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування, що отримували препарат Імбрувіка. Виявлений лімфоцитоз є результатом фармакодинамічної дії препарату, тому його не слід вважати прогресуванням захворювання у разі відсутності інших клінічних проявів. При обох захворюваннях лімфоцитоз звичайно розвивався протягом перших кількох тижнів застосування препарату Імбрувіка (медіана – 1,1 тижня) та зазвичай зникав з медіаною 8 тижнів у пацієнтів з МКЛ та 18,7 тижня у пацієнтів з ХЛЛ. У деяких пацієнтів спостерігалося значне збільшення кількості циркулюючих лімфоцитів (> 400000/мкл).

Клінічна ефективність і безпека лікування МКЛ.

Клінічну ефективність і безпеку препарату Імбрувіка у пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування оцінювали в одному відкритому багатоцентровому дослідженні ІІ фази у 111 хворих. Середній вік пацієнтів становив 68 років (у діапазоні від 40 до 84 років), 77 % були чоловічої статі, 92 % – європеоїдної раси. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу складала 42 місяці, середня кількість курсів попереднього лікування – 3 (в діапазоні від 1 до 5 курсів), в тому числі 35 % пацієнтів попередньо отримували високодозову хіміотерапію, 43 % – бортезоміб, 24 % – леналідомід, а 11 % отримували трансплантацію аутологічних або алогенних стовбурових клітин. На початку дослідження 39 % пацієнтів мали велику пухлинну масу (“bulky disease”) (≥ 5 см), 49 % – високий бал ризику за спрощеною шкалою міжнародного прогностичного індексу для МКЛ (MIPI) та 72 % – прогресуючу стадію захворювання (із екстранодальним ураженням та/або залученням кісткового мозку) при скринінгу.

Препарат Імбрувіка призначали перорально в дозі 560 мг один раз на день до прогресування захворювання або досягнення неприйнятного ступеня токсичності. Відповідь пухлини на лікування оцінювали згідно з рекомендаціями міжнародної робочої групи (IWG) для неходжкінських лімфом (НХЛ). Первинною кінцевою точкою в цьому дослідженні була загальна відповідь на лікування (ЗВЛ), результати наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Загальна відповідь на лікування (ЗВЛ) та тривалість відповіді (ТВ) у пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування (N = 111)

ЗВЛ (%)	67,6
95 % ДІ (%)	(58,0; 76,1)
ПВ (%)	20,7
ЧВ (%)	46,8
Середня ТВ (ПВ + ЧВ) (місяців)	17,5 (15,8; НД)
Середній час досягнення початкової відповіді, місяців (діапазон)	1,9 (1,4-13,7)
Середній час досягнення ПВ, місяців (діапазон)	5,5 (1,7; 11,5)

ПВ – повна відповідь; ЧВ – часткова відповідь; НД – не досягнуто; ДІ – довірчий інтервал.

Дані ефективності лікування додатково оцінювались незалежним наглядовим комітетом (IRC), за оцінкою якого ЗВЛ склала 69 %, повна відповідь (ПВ) – 21 %, часткова відповідь (ЧВ) – 48 %, медіана ТВ – 19,6 місяця.

Загальна відповідь на терапію препаратом Імбрувіка не залежала від попереднього лікування, включаючи лікування бортезомібом і леналідомідом, або факторів ризику/ прогностичних факторів на початку лікування, наявності великої пухлинної маси, а також статі чи віку.

Клінічна ефективність і безпека лікування ХЛЛ.

Клінічну ефективність і безпеку препарату Імбрувіка для пацієнтів з ХЛЛ оцінювали в одному неконтрольованому дослідженні і одному рандомізованому контрольованому дослідженні. Відкрите багатоцентрове дослідження включало 51 пацієнта з рецидивною або резистентною ХЛЛ, які отримували 420 мг ібрутинібу один раз на день. Препарат Імбрувіка приймали до прогресування захворювання або до досягнення неприйнятного ступеня токсичності. Середній вік пацієнтів склав 68 років (у діапазоні від 37 до 82 років), медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 80 місяців, середня кількість попередніх курсів лікування – 4 (в діапазоні від 1 до 12 курсів), у тому числі 92,2 % пацієнтів попередньо отримували лікування нуклеозидними аналогами, 98,0 % – ритуксимабом, 86,3 % – терапію алкілаторами, 39,2 % – бендамустином, 19,6 % – офатумумабом. На початку дослідження 39,2 % пацієнтів мали IV стадію захворювання за класифікацією RAI, 45,1 % – велику пухлинну масу (“bulky disease”) (≥ 5 см), 35,3 % – делецію 17р та 31,4 % – делецію 11q.

ЗВЛ оцінювали дослідники та незалежний наглядовий комітет за критеріями міжнародного семінару 2008 з ХЛЛ (IWCLL). У середині спостереження через 16,4 місяця, за оцінкою IRC, рівень ЗВЛ у 51 пацієнта становив 64,7 % (95 % ДІ: 50,1 %, 77,6 %), у всіх пацієнтів відповідь була частковою. ЗВЛ з урахуванням пацієнтів з ЧВ та лімфоцитозом склала 70,6 %. Медіана часу до досягнення відповіді становила 1,9 місяця, значення ТВ коливалися від 3,9 до 24,2 місяця, середньої ТВ досягнуто не було.

Рандомізоване багатоцентрове відкрите дослідження ІІІ фази з вивчення дії препарату Імбрувіка у порівнянні з офатумумабом проводили за участю пацієнтів з рецидивною або резистентною ХЛЛ. Пацієнти (n = 391) були рандомізовані 1:1 для отримання препарату Імбрувіка 420 мг щодня до прогресування захворювання або до досягнення неприйнятного ступеня токсичності та офатумумабу до 12 доз (300/2000 мг). П’ятдесят сім пацієнтів, рандомізованих для отримання офатумумабу, перейшли після прогресування захворювання в групу препарату Імбрувіка. Середній вік пацієнтів склав 67 років (діапазон від 30 до 88 років), 68 % були чоловічої статі, 90 % – європеоїдної раси. Всі пацієнти мали загальний стан 0 або 1 за шкалою ECOG на початку лікування. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу складала 91 місяць, а середня кількість попередніх курсів лікування – 2 (у діапазоні від 1 до 13 курсів). На початку лікування 58 % пацієнтів мали принаймні одну пухлину ≥ 5 см. 32 % пацієнтів мали делецію 17р, а 31 % – делецію 11q.

Виживаність без прогресування (ВБП) відповідно до оцінки IRC згідно з критеріями IWCLL продемонструвала у 78 % пацієнтів в групі лікування препаратом Імбрувіка статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання. Аналіз загальної виживаності (ЗВ) продемонстрував у 57 % пацієнтів в групі лікування препаратом Імбрувіка статистично значуще зниження ризику смерті. Результати дослідження ефективності наведені в таблиці 2.

Таблиця 2. Ефективність у пацієнтів з ХЛЛ

Кінцева точка	Імбрувіка N = 195	Офатумумаб N = 196
Середня виживаність без прогресування	Не досягнуто	8,1 місяця
	ВР = 0,215 (95 % ДІ: 0,146; 0,317)
Загальна виживаністьа	ВР = 0,434 (95 % ДІ: 0,238; 0,789)
	ВР = 0,387 (95 % ДІ: 0,216; 0,695)
Загальна відповідь на лікування (%)	42,6	4,1
Загальна відповідь на лікування, включаючи ЧВ з лімфоцитозом (%)	62,6	4,1

ВР – відносний ризик, розрахований за кривими виживаності.

^а Медіана ЗВ не досягнута в обох групах лікування.

Ефективність була подібною у всіх підгрупах пацієнтів, в тому числі у пацієнтів з делецією 17р, заздалегідь встановленим фактором стратифікації.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ібрутиніб після перорального застосування швидко всмоктується з медіаною T_max 1-2 години. Абсолютна біодоступність натще становила 2,9 % (90 % довірчий інтервал (ДІ) = 2,1- 3,9) та збільшувалася вдвічі при прийомі разом з їжею. Фармакокінетика ібрутинібу не має суттєвих відмінностей у пацієнтів з різними В-клітинними злоякісними новоутвореннями. Концентрація ібрутинібу в плазмі пропорційно зростає при збільшенні дози до 840 мг. Рівноважні значення AUC при прийомі дози 560 мг складали 953 ± 705 нг*год/мл (середнє значення ± стандартне відхилення). Після прийому натще спостерігалася 60 % концентрація ібрутинібу в плазмі (AUC_last) порівняно концентраціями після прийому за 30 хв до або через 30 хв після їди, або через 2 години після сніданку з високим вмістом жирів.

Розподіл. Оборотне зв’язування ібрутинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 97,3 % та не залежить від концентрації в діапазоні від 50 до 1000 нг/мл. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (V_d,ss/F) складає приблизно 10000 л.

Метаболізм. Ібрутиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 з утворенням дигідродіольного метаболіту, що має приблизно у 15 разів нижчу активність інгібітора ВТК, ніж ібрутиніб. Участь CYP2D6 в метаболізмі ібрутинібу є незначною, тому особливих застережень для пацієнтів з різними генотипами CYP2D6 немає.

Виведення. Уявний кліренс (CL/F) ібрутинібу становить приблизно 1000 л/год, період напіввиведення – від 4 до 13 год. Після одноразового перорального застосування ¹⁴С-ібрутинібу з радіоактивною міткою здоровим добровольцям приблизно 90 % радіоактивності виводилося протягом 168 годин, переважно з калом (80 %) та сечею (менше 10 %). Незмінений ібрутиніб у калі складав 1 % та не спостерігався у сечі.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував відсутність суттєвого впливу віку на кліренс ібрутинібу.

Діти. Фармакокінетика ібрутинібу у дітей (віком до 18 років) не досліджувалась.

Стать. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував відсутність суттєвого впливу статі на кліренс ібрутинібу.

Раса. Немає достатніх даних для оцінки можливого впливу раси на фармакокінетику ібрутинібу.

Маса тіла. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (в діапазоні від 41 до 146 кг, в середньому – 83 ± 19 кг) не мала суттєвого впливу на кліренс ібрутинібу.

Ниркова недостатність. Ниркова елімінація ібрутинібу незначна; виведення метаболітів ібрутинібу з сечею становить < 10 % дози. Дослідження у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Немає даних щодо застосування ібрутинібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Ібрутиніб метаболізується в печінці. В дослідженні за участю пацієнтів з порушенням функції печінки, але без злоякісних новоутворень, при застосуванні одноразової дози 140 мг ібрутинібу, за попередніми даними, збільшилися концентрації ібрутинібу в крові в 4, 8 та 9 разів у суб’єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно. Концентрація вільної фракції ібрутинібу також збільшується зі збільшенням ступеня тяжкості печінкової недостатності та становить 3,0 %, 3,8 % та 4,8 % у суб’єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно, у порівнянні з 3,3 % у здорових добровольців. Концентрація незв’язаного ібрутинібу збільшується приблизно у 4, 9 та 13 разів у суб’єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з субстратами CYP. Дослідження in vitro продемонстрували, що ібрутиніб є слабким інгібітором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4. Дигідродіольний метаболіт ібрутинібу є слабким інгібітором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2D6. Ібрутиніб та дигідродіольний метаболіт є дуже слабкими індукторами ізоферментів CYP450 in vitro. Тому малоймовірно, що лікарський препарат має клінічно значущі взаємодії з лікарськими засобами, які метаболізуються ферментами цитохрому Р450.

Одночасне застосування з субстратами/інгібіторами транспортних білків. Дослідження in vitro продемонстрували, що ібрутиніб не є субстратом Р-глікопротеїну (Р-гп), OATP1B1 та OATP1B3. Ібрутиніб є інгібітором Р-гп in vitro (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Імбрувіка застосовується для лікування мантійноклітинної лімфоми у дорослих пацієнтів з рецидивом або відсутністю відповіді на попереднє лікування.

Імбрувіка застосовується для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше один курс лікування, або як терапія першої лінії при наявності делеції 17р або мутації ТР53 у пацієнтів, яким не можна проводити хіміо-імунотерапію.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої або будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ібрутиніб метаболізується переважно за участю ферменту 3A4 системи цитохрому Р450.

Засоби, що можуть підвищувати концентрацію ібрутинібу в плазмі

Слід уникати одночасного застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4, оскільки таке застосування може призвести до збільшення концентрації ібрутинібу в плазмі.

Потужні інгібітори CYP3A4. В результаті застосування ібрутинібу натще 18 здоровим добровольцям одночасно з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, відмічалося підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі (C_max та AUC) у 29 та 24 рази відповідно. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що потужний інгібітор CYP3A4 кларитроміцин може збільшувати AUC ібрутинібу в 14 разів. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, індинавіром, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, кларитроміцином, телітроміцином, ітраконазолом, нефазадоном і кобіцистатом). За необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, якщо очікувана користь переважує можливий ризик, слід зменшити дозу препарату Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) або тимчасово призупинити лікування (на 7 днів або менше). Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Помірні інгібітори CYP3A4. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що помірні інгібітори CYP3A4 дилтіазем, еритроміцин та вориконазол можуть збільшувати AUC ібрутинібу в 5-9 разів. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, вориконазолом, еритроміцином, ампренавіром, апрепітантом, атазанавіром, ципрофлоксацином, кризотинібом, дарунавіром/ритонавіром, дилтіаземом, флуконазолом, фосампренавіром, іматинібом, верапамілом, аміодароном, дронедароном). За необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4 слід зменшити дозу препарату Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) на термін одночасного лікування. Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слабкі інгібітори CYP3A4. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що слабкі інгібітори CYP3A4 азитроміцин та флувоксамін можуть збільшувати AUC ібрутинібу в < 2 рази. Корекція дози при застосуванні зі слабкими інгібіторами не потрібна. Слід забезпечити спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з грейпфрутовим соком, що містить інгібітори CYP3A4, у 8 здорових добровольців призводило до збільшення концентрації (C_max та AUC) ібрутинібу у приблизно 4 та 2 рази відповідно. Під час лікування препаратом Імбрувіка слід уникати вживання грейпфрутів та померанців (гірких апельсинів), оскільки вони містять слабкі інгібітори CYP3A4.

Засоби, що можуть знижувати концентрацію ібрутинібу в плазмі

Застосування препарату Імбрувіка одночасно з індукторами CYP3A4 може зменшувати концентрації ібрутинібу в плазмі крові.

Одночасне застосування ібрутинібу натще з рифампіном, потужним індуктором CYP3A4, у 18 здорових добровольців призводило до зниження концентрації (C_max та AUC) ібрутинібу на 92 % та 90 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з потужними або помірними індукторами CYP3A4 (наприклад, карбамазепіном, рифампіном, фенітоїном). Лікарські засоби, що містять екстракт звіробою, протипоказані до одночасного застосування з препаратом Імбрувіка, оскільки можуть зменшувати ефективність лікування. Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів зі слабшою індукторною дією. За необхідності одночасного застосування потужного або помірного індуктора CYP3A4, якщо очікувана користь переважує можливий ризик, слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак втрати ефективності лікування ібрутинібом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Слабкі індуктори CYP3A4 можуть застосовуватися одночасно з препаратом Імбрувіка, однак слід забезпечити спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення можливої втрати ефективності лікування.

Оскільки ступінь розчинності ібрутинібу залежить від рівня рН, є теоретичний ризик зниження концентрації ібрутинібу в плазмі внаслідок застосування лікарських засобів, що підвищують рН шлунка (інгібітори протонної помпи). Ця взаємодія не досліджувалась in vivo.

Вплив ібрутинібу на концентрацію інших лікарських засобів у плазмі

Ібрутиніб є інгібітором Р-гп in vitro. Клінічних даних щодо взаємодій за цим механізмом немає, однак не можна виключити можливість пригнічення Р-гп ібрутинібом в кишечнику. Для попередження потенційних взаємодій лікарських засобів у шлунково-кишковому тракті препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, що є субстратами Р-гп (такі як дигоксин), слід приймати щонайменше за 6 годин до або через 6 годин після прийому препарату Імбрувіка.

Існує ризик пригнічення ібрутинібом CYP3A4 кишечника і відповідного збільшення концентрації в плазмі субстратів, які переважно метаболізуються CYP3A4 в кишечнику. Ця взаємодія не досліджувалась in vivo, клінічне значення на цей час невідоме.

Особливості застосування.

Геморагічні ускладнення.

Повідомлялося про геморагічні ускладнення у пацієнтів з тромбоцитопенією або без, що отримували лікування препаратом Імбрувіка. Вони включали як незначні геморагічні епізоди, такі як крововиливи на шкірі, носові кровотечі та петехії, так і суттєві ускладнення, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочерепні крововиливи та гематурію.

З клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази виключали пацієнтів, що потребували терапії варфарином або іншими антагоністами вітаміну К. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід застосовувати одночасно з препаратом Імбрувіка. Слід уникати також застосування риб’ячого жиру та вітаміну Е. При застосуванні препарату Імбрувіка пацієнтам, які потребують лікування антикоагулянтами або препаратами, що пригнічують функцію тромбоцитів, збільшується ризик виникнення кровотеч. В дослідження не включали пацієнтів із вродженим геморагічним діатезом.

Терапію препаратом Імбрувіка слід призупинити на термін від 3-7 днів до і після хірургічного втручання залежно від типу операції та ризику виникнення кровотечі.

Лейкостаз.

Повідомлялося про випадки лейкостазу у пацієнтів, що отримували лікування препаратом Імбрувіка. Висока кількість циркулюючих лімфоцитів (> 400000/мкл) підвищує ризик розвитку лейкостазу. В таких випадках слід розглянути можливість тимчасового призупинення терапії препаратом Імбрувіка. Необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнта. За необхідності слід проводити підтримувальну терапію, що включає гідратацію та/або циторедукцію.

Інфекції.

У пацієнтів, що приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення інфекцій (включаючи сепсис, бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції). Деякі з цих інфекцій вимагали госпіталізації або мали летальний наслідок (більшість пацієнтів також мали нейтропенію). Необхідно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення лихоманки, нейтропенії та інфекцій, а також проводити належну протиінфекційну терапію за показаннями.

Цитопенія.

У пацієнтів, що приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення цитопеній 3-го або 4-го ступеня, спричинених лікуванням. Слід щомісяця проводити розгорнутий аналіз крові.

Фібриляція передсердь/тріпотіння.

Повідомлялося про випадки фібриляції та тріпотіння передсердь у пацієнтів, що отримували лікування препаратом Імбрувіка, особливо у пацієнтів з факторами ризику серцевих ускладнень, гострими інфекціями та фібриляцією передсердь в анамнезі. Слід проводити періодичне спостереження за клінічним станом пацієнтів на предмет ознак фібриляції передсердь. Слід оцінити стан пацієнтів з прогресуванням симптомів аритмії або появою диспное та провести дослідження ЕКГ за необхідності.

Слід розглянути альтернативні варіанти лікування пацієнтів із уже наявною фібриляцією передсердь, що потребують терапії антикоагулянтами. Необхідно провести ретельну оцінку ризику тромбоемболії у пацієнтів, фібриляція передсердь у яких розвивається під час терапії препаратом Імбрувіка. За наявності високого ризику та у разі, якщо альтернативне лікування є неприйнятним, розглядають можливість проведення лікування антикоагулянтами під суворим наглядом лікаря.

Вплив на QT-інтервал.

Аналіз ЕКГ пацієнтів, що брали участь у дослідженні ІІ фази, показав, що Імбрувіка спричиняє незначне скорочення інтервалу QTcF (в середньому на 7,5 мс). Хоча основний механізм цього явища і значимість з точки зору безпеки невідомі, необхідно спиратися на клінічну оцінку, приймаючи рішення щодо призначення ібрутинібу пацієнтам з ризиком подальшого скорочення інтервалу QTc (наприклад, вроджений синдром вкороченого інтервалу QT або наявність такого синдрому в сімейному анамнезі).

Взаємодія з лікарськими засобами.

Одночасне застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 може призвести до підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі та збільшення ризику токсичного впливу. З іншого боку, одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може призвести до зниження концентрації ібрутинібу та втрати ефективності лікування. Тому слід по можливості уникати одночасного застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами/індукторами CYP3A4, а можливість такого застосування слід розглядати тільки тоді, коли очікувана користь переважує можливий ризик. Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності при необхідності одночасного застосування з інгібітором CYP3A4 (див розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та ознак втрати ефективності лікування при необхідності одночасного застосування з індуктором CYP3A4.

Жінки дітородного віку.

Жінки дітородного віку мають застосовувати високоефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Імбрувіка (див. підрозділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку/контрацепція у жінок

За результатами досліджень на тваринах можна прогнозувати, що Імбрувіка може мати негативний вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Жінкам необхідно вживати ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності під час застосування препарату Імбрувіка та протягом 3 місяців після закінчення лікування. Невідомо, чи знижує Імбрувіка ефективність гормональних контрацептивів, тому рекомендовано додатково застосовувати бар’єрний метод контрацепції.

Вагітність

Препарат Імбрувіка не слід застосовувати під час вагітності. Даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється ібрутиніб або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Слід припинити годування груддю під час лікування препаратом Імбрувіка.

Фертильність

Вплив ібрутинібу на здатність до народжування не вивчався.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Повідомлялося про втому, запаморочення та астенію у деяких пацієнтів, що отримували препарат Імбрувіка. Це необхідно брати до уваги, оцінюючи можливість керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Застосування цього лікарського засобу та спостереження за його застосуванням повинен розпочинати тільки лікар з досвідом застосування антинеопластичних препаратів.

Дозування

Мантійноклітинна лімфома

Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування МКЛ – 560 мг (4 капсули) один раз на день.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування ХЛЛ – 420 мг (3 капсули) один раз на день.

Лікування продовжують до прогресування захворювання або доки пацієнт переносить лікування.

Коригування дози

Помірні та потужні інгібітори CYP3A4 збільшують концентрацію ібрутинібу в плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дозу препарату Імбрувіка слід зменшити до 140 мг (1 капсула) один раз на день при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4. Дозу препарату Імбрувіка слід зменшити до 140 мг (1 капсула) один раз на день або тимчасово призупинити лікування на термін до 7 днів при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4.

У разі розвитку негематологічної токсичності 3-го ступеня і вище, нейтропенії 3-го ступеня і вище, з інфекцією або лихоманкою, або гематологічної токсичності 4-го ступеня терапію препаратом Імбрувіка слід призупинити. Після зменшення клінічних проявів токсичності до 1-го ступеня або до вихідного рівня (одужання) допускається відновлення прийому препарату Імбрувіка в початковій дозі. У разі повторного розвитку токсичності необхідно знизити добову дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необхідності можна розглянути друге зниження дози ще на 140 мг. У разі персистувальних проявів токсичності або їх рецидиву після двох знижень дози слід відмінити препарат Імбрувіка.

Рекомендації щодо коригування дози наведені нижче.

Епізод токсичності	Коригування дози для лікування МКЛ після одужання	Коригування дози для лікування ХЛЛ після одужання
Перший	відновити у дозі 560 мг на добу	відновити у дозі 420 мг на добу
Другий	відновити у дозі 420 мг на добу	відновити у дозі 280 мг на добу
Третій	відновити у дозі 280 мг на добу	відновити у дозі 140 мг на добу
Четвертий	припинити застосування препарату Імбрувіка

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози препарату Імбрувіка пропущено, слід якнайшвидше прийняти цю дозу в день пропуску та повернутися до звичайного розкладу прийому наступного дня. Не слід приймати додаткові капсули для компенсації пропущеної дози.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Корекція дозування літнім пацієнтам (віком від 65 років) не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Окремі клінічні дослідження застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з нирковою недостатністю не проводилися, однак пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю брали участь у клінічних дослідженнях препарату Імбрувіка. Немає необхідності коригувати дозу препарату Імбрувіка пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). Слід забезпечувати достатню гідратацію та періодично контролювати рівні креатиніну в плазмі. Призначення препарату Імбрувіка пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) допускається, лише якщо очікувана користь переважає можливий ризик та пацієнт знаходиться під клінічним наглядом на предмет ознак токсичності. Даних щодо застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам на діалізі немає.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Ібрутиніб метаболізується в печінці. Пацієнти з рівнями аспартат-трансаміназ (АСТ/СГОТ) або аланін-трансаміназ (АЛТ/СГПТ) в сироватці в 3 і більше разів вищими верхньої межі норми виключалися з клінічних досліджень. За попередніми даними клінічного дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки, але без злоякісних новоутворень, відбувалося підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі крові. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (клас А і В за Чайлдом–П’ю) необхідно починати терапію з дози 280 мг та 140 мг відповідно. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак токсичності та в разі необхідності коригувати дозу. Не рекомендується застосовувати препарат Імбрувіка пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за Чайлдом–П’ю).

Пацієнти з тяжкими захворюваннями серця. Пацієнти з тяжкими серцево-судинними захворюваннями виключалися з клінічних досліджень препарату Імбрувіка.

Спосіб застосування

Препарат Імбрувіка приймають перорально один раз на день, запиваючи склянкою води, приблизно в один і той самий час доби. Капсулу ковтають цілою з водою, не відкриваючи, не розламуючи та не розжовуючи. Не можна запивати капсули грейпфрутовим або померанцевим соком.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Імбрувіка дітям (віком до 18 років) не встановлена. Даних немає.

Передозування.

Досвід передозування препарату Імбрувіка обмежений. У дослідженнях І фази не вдалося досягти максимальної переносимої дози у пацієнтів, що отримували до 12,5 мг/кг/день (1400 мг). Специфічного антидоту не існує. У випадку передозування рекомендується вживати звичайних підтримувальних заходів та спостерігати за клінічним станом пацієнта.

Побічні реакції.

Профіль безпеки спирається на зведені дані щодо 357 пацієнтів, що отримували лікування препаратом Імбрувіка у двох клінічних дослідженнях ІІ фази та одному рандомізованому дослідженні ІІІ фази. Пацієнти з МКЛ отримували препарат Імбрувіка у дозі 560 мг один раз на день, пацієнти з ХЛЛ – 420 мг один раз на день. Всі пацієнти продовжували лікування до прогресування захворювання або досягнення непереносимості препарату.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 20 %) були діарея, м’язово-скелетний біль, інфекції верхніх дихальних шляхів, поява крововиливів на шкірі, висипання, нудота, лихоманка, нейтропенія та запор. Найчастішими побічними реакціями 3/4 ступеня тяжкості (≥ 5 %) були анемія, нейтропенія, пневмонія та тромбоцитопенія.

Небажані реакції при лікуванні МКЛ та ХЛЛ наведені в таблиці 3 за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100). Всередині кожної групи за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження ступеня серйозності.

Таблиця 3. Небажані реакції при застосуванні ібрутинібу для лікування МКЛ та ХЛЛ (N = 357)

Клас систем органів	Категорія частоти	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	дуже часто	пневмонія*, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит*
	часто	сепсис*, інфекція сечовивідних шляхів, інфекційні захворювання шкіри*
З боку крові та лімфатичної системи	дуже часто	нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
	часто	фебрильна нейтропенія, лейкоцитоз, лімфоцитоз
	нечасто	лейкостаз
З боку метаболізму та травлення	часто	зневоднення, гіперурикемія
З боку нервової системи	дуже часто	запаморочення, головний біль
З боку органів зору	часто	розмитість зору
З боку серця	часто	фібриляція передсердь
З боку судин	дуже часто	геморагічні ускладнення*, крововиливи на шкірі*, петехії
	часто	субдуральна гематома, епістаксис
З боку травного тракту	дуже часто	діарея, блювання, стоматит*, нудота, запор
	часто	сухість у роті
З боку шкіри та підшкірних тканин	дуже часто	висипання*
З боку м’язової та сполучної тканини	дуже часто	артралгія, м’язово-скелетний біль*
Загальні розлади	дуже часто	Пірексія, периферичний набряк

* Узагальнюючий термін, що включає декілька побічних реакцій.

Припинення терапії та зниження дози внаслідок побічних реакцій.

Серед 357 пацієнтів, що отримували лікування МКЛ або ХЛЛ препаратом Імбрувіка, 6 % припинили лікування головним чином через побічні реакції, що включали інфекції та субдуральну гематому. Приблизно у 8 % випадків побічні реакції потребували зниження дози препарату.

Пацієнти літнього віку.

Серед 357 пацієнтів, що отримували лікування препаратом Імбрувіка, 60 % були віком від 65 років. Пневмонія, анемія, запаморочення, фібриляція передсердь, інфекція сечовивідних шляхів та запор спостерігалися частіше у пацієнтів літнього віку.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Несумісність. Дані відсутні.

Упаковка.

По 90 капсул або 120 капсул у флаконі з поліетилену високої щільності; по 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сілаг АГ/ Cilag AG.

Місцезнаходження виробника.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.