Роместин 5 инструкция, аналоги и состав

Показания:	ДоросліЛікування гіперхолестеринеміїПри первинній гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаній дисліпідемії (тип IIb) — як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних засобів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії – як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування не є доцільними.Профілактика серцево-судинних порушеньРоместін показаний для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів, як вік, гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.Лікування атеросклерозу З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.Діти та підлітки (від 10 до 17 років: хлопчики – стадія ІІ за шкалою Тенера та вище, дівчата – щонайменше через рік після першої менструації).Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип IІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних методів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг № 30 (10х3) в блістерах
Производитель, страна:	Марксанс Фарма Лтд., Індія
Действующее вещества:	1 таблетка містить розувастатину кальцію в перерахунку на розувастатин 5 мг
МНН:	Rosuvastatin - Розувастатин
Регистрация:	UA/14017/01/03з 31.10.2014 по 31.10.2019. Приказ 798 від 31.10.2014
Код АТХ:	C Сердечно-сосудистая система C10 Гиполипидемические препараты C10A Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты C10AA Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы C10AA07 Rosuvastatin

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить розувастатину кальцію в перерахунку на розувастатин 5 мг, 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини:

5 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, тальк, кислота стеаринова, барвник Instacoat sol (гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171)), діамантовий синій (Е 133), еритрозин (Е 127);

10 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, тальк, кислота стеаринова, барвник Instacoat sol (гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171)), хіноліновий жовтий (Е 104);

20 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, тальк, кислота стеаринова, барвник Instacoat sol (гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171)), діамантовий синій (Е 133), тартразин (Е 102).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: світло-фіолетові круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з одного боку;

таблетки по 10 мг: світло-жовті круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки по 20 мг: від світло-зеленого до зеленого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби.Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії Роместіном, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

Клінічна ефективність

Роместін ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолeстеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолeстеринемією.

У 80% пацієнтів з гіперхолeстеринемією ІІа та ІІв типу (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень < 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які отримують розувастатин у дозі 20-80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю (дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) спостерігається зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається рівень ХС-ЛПНЩ < 3 ммоль/л.

У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом відносно вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою відносно вмісту ХС-ЛПВЩ.

Профілактика серцево-судинних подій: у клінічному дослідженні (JUPITER) вивчався вплив розувастатину кальцію на частоту виникнення основних подій, пов’язаних з атеросклеричними серцево-судинними захворюваннями, у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років), які не мали діагнозу серцево-судинного захворювання, рівні ХС-ЛПНЩ у яких становили <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а рівні високочутливого С-реактивного білка ≥2 мг/л. Розрахунковий початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця у досліджуваній популяції становив 11,3% протягом 10 років за Фрамінгемськими критеріями ризику; значну частину популяції складали пацієнти із гіпертензією (58%), низькими рівнями ХС-ЛПВЩ (23%), курці (16%) або особи із наявністю у сімейному анамнезі передчасної ішемічної хвороби серця (12%). Учасники дослідження були рандомізовані в групи прийму плацебо (n=8901) або розувастатину у дозі — 20 мг один раз на добу (n=8901), і за їх станом в подальшому спостерігали в середньому протягом 2 років.

Первинна кінцева точка була комбінованою та охоплювала час до першої появи будь-якої з таких серцево-судинних (СС) подій: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, нестабільна стенокардія або процедура артеріальної реваскуляризації.

Розувастатин значно знижував ризик СС подій (252 випадки у групі плацебо і 142 — у групі розувастатину) та статистично значуще (p<0,001) зменшував відносний ризик на 44%. Виражений ефект спостерігався протягом перших 6 місяців лікування. Зниження ризику було порівнянним у багатьох заздалегідь встановлених підгрупах різного віку, статі, раси, статусу відносно куріння, наявності у сімейному анамнезі передчасної ІХС, індексу маси тіла, рівнів ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ або високочутливого С-реактивного білка на час залучення до дослідження. Відмічалося статистично значуще зменшення на 48% частоти комбінованої кінцевої точки СС смерті, інсульту та інфаркту міокарда (відношення ризику (ВР): 0,52, 95% ДІ: 0,40-0,68, p<0,001), зниження на 54% частоти летального або нелетального інфаркту міокарда (ВР: 0,46, 95% ДІ: 0,30-0,70) та на 48% — частоти летального чи нелетального інсульту. Загальна смертність у групі розувастатину знизилась на 20% (ВР: 0,80, 95% ДІ: 0,67- 0,97, p=0,02). Рівень ХС-ЛПНЩ у групі розувастатину знизився на 45% (p<0,001) порівняно з групою плацебо.

Профіль безпеки розувастатину у дозі 20 мг загалом був подібний до плацебо. 1,6,% учасників групи прийому розувастатину та 1,8% групи плацебо вийшли із дослідження через розвиток побічних реакцій, незалежно від їх пов'язаності з лікуванням. Частішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% у групі плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% у групі плацебо) та висип (0,03% у групі розувастатину та 0,03% у групі плацебо). Побічні реакції, відзначенні у ≥ 2% пацієнтів та з більшою, ніж у групі плацебо, або подібною частотою, були міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% — плацебо), запор (3,3% у групі розувастатину, 3,0% — плацебо) та нудота (2,4% у групі розувастатину, 2,3% — плацебо).

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих азіатської раси, що проживають в Азії, показали збільшення AUC (площа під кривою “концентрація — час”) та C_max приблизно удвічі, порівнюючи з показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда – П'ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда – П'ю спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлда – П'ю відсутній.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі

Лікування гіперхолестеринемії

При первинній гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаній дисліпідемії (тип IIb) — як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних засобів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії – як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування не є доцільними.

Профілактика серцево-судинних порушень

Роместін показаний для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів, як вік, гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

Лікування атеросклерозу

З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

Діти та підлітки (від 10 до 17 років: хлопчики – стадія ІІ за шкалою Тенера та вище, дівчата – щонайменше через рік після першої менструації).

Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип IІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних методів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до розувастатину або будь-якої допоміжної речовини;
• захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• міопатія;
• одночасний прийом циклоспорину;
• період вагітності та годування груддю, також протипоказано жінкам дітородного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;
• належніть пацієнтів до азійської раси;
• супутнє застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані in vitro та in vivo свідчать про те, що розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор чи індуктор) з цитохромом Р450. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи ОАТР1В1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника ВСRP. Одночасне введення Роместіну з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину в плазмі та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 1).

Таблиця 1. Дія на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно, за даними опублікованих клінічних досліджень:

Режим дозування лікарського засобу	Режим дозування розувастатину	Зміна AUC розувастатину
Циклоспорин, від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	7,1 разу ↑
Атаназавір 300 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	3,1 разу ↑
Лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	2,1 разу ↑
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	1,9 разу ↑
Елтромбопаг 75 мг один раз на добу, 10 днів	10 мг, разова доза	1,6 разу ↑
Дарунавір 600 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	1,5 разу ↑
Типранавір 500 мг/ ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, разова доза	1,4 разу ↑
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Дані відсутні	1,4 разу ↑
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг або 80 мг, разова доза	1,4 разу ↑
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	1,2 разу ↑
Фозампренавір 700 мг/ ритонавір 100 мг двічі на добу, 8 днів	10 мг, разова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг 7 днів	40 мг 7 днів	↔
Силімарин 140 мг тричі на добу, 5 днів	10 мг, разова доза	↔
Фенофібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів	10 мг 7 днів	↔
Рифампін 450 мг один раз на добу, 7 днів	20 мг, разова доза	↔
Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, разова доза	↔
Флюконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів	80 мг, разова доза	↔
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу 7 днів	80 мг, разова доза	28% ↓
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, разова доза	47% ↓

Коли необхідно застосовувати Роместін разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Роместіну слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Роместіну має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Роместіну відбувається за відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг Роместіну при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 разу), доза 10 мг Роместіну при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 разу) та доза 20 мг Роместіну при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 разу).

Антациди

Одночасне введення Роместіну із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після Роместіну. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалосьніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, підвищують ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази.

Циклоспорин

Одночасне застосування не впливало на плазмові концентрації циклоспорину.

При одночасному прийомі з циклоспорином спостерігалося підвищення експозиції розувастатину. Роместін у діапазоні доз 10-40 мг призначати в такій комбінації не рекомендовано.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування Роместіном або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни Роместіну або зменшення дози МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до 2-кратного підвищення C_max та AUC розувастатину. Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Доза Роместіну 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Лікування Роместіном у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Для пацієнтів, які одночасно приймають гемфіброзил, доза Роместіну не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину та езетимібу не впливало на значення AUC або C_max будь-якого з препаратів. Однак фармакодинамічної взаємодії між Роместіном та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, супутнє застосування інгібіторів протеази може сильно підвищувати експозиції розувастатину. У дослідженні фармакокінетики супутнє застосування 20 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до дво- та п'ятикратного збільшення стаціонарних AUC_(0-24) та C_max розувастатину відповідно. Тому супутнє застосування розувастатину ВІЛ-інфікованим пацієнтам, які застосовують інгібітори протеази, не рекомендоване.

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у випадку застосування антациду через 2 години після розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалося.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC_(0-t) розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак така комбінація широко застосовувалася для жінок в клінічних дослідженнях та переносилась добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує та не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Супутнє застосування розувастатину з ітраконазолом (інгібітором CYP3A4) призвело до підвищення AUC розувастатину на 28%. Це невелике збільшення не розглядалось як клінічно значуще. Тому взаємодії між препаратами, пов'язаної із метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не очікується.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_mах розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалося випадки протеїнурії (визначеної за “тестом смужки”), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, та рідко — рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз розувастатину, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг.

Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення креатин фосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатин фосфокінази значно підвищені (більш як у 5разів від верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтвердний аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджу, що є вихідний рівень більш як у 5разів перевищує верхню межу норми, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Роместін, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• вік >70 років;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;
• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 × ВМН).

В період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5 × ВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, Роместін або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому Роместін не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Роместіну із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Роместіну в дозі 40 мг та фібратів протипоказано.

Роместін не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Роместін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування Роместіну слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Роместіну.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалось зростання системної експозиції у пацієнтів азійської раси порівняно з європейцями.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та лихоманка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. Повідомлялось про зростання частоти захворювання на діабет при застосуванні розувастатину у пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Роместін протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки дітородного віку під час прийому Роместіну повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з визначення впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що Роместін впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестерин-знижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, дотримуючись чинних рекомендацій.

Роместін можна приймати в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. 

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності, через 4 тижні дозу можна збільшити. Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж за менших доз, титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату за дози 20 мг і які повинні перебувати під наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних порушень

У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віом понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку непотрібна.

Застосування дітям

Звичайна доза препарату для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5-20 мг один раз на добу перорально. Для досягення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчались.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Роместіну протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлда – П'ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда – П'ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату пацієнтам з показником 9 балів за шкалою Чайлда – П'ю відсутній. Роместін протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому їм застосовувати Роместін у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

У пацієнтів азійської раси спостерігалась підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимально добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c. 421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c. 421CC, асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами с.521СС або с.421АА максимальна рекомендована добова доза Роместіну становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Роместіну разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Роместіном. В ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Роместіном уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Роместіну.

Діти.

Не рекомендовано застосування Роместіну дітям віком до10 років.

Профіль безпеки розувастатину у дітей, підлітків та дорослих подібний, хоча у клінічних дослідженнях у дітей та підлітків після вправ чи значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК>10 × ВМН та м'язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Роместіну однакові.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримувальна терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні розувастатину, зазвичай слабкі та транзиторні. Менше 4% пацієнтів, які приймали розувастатин у контрольованих клінічних дослідженнях, припинили лікування через розвиток побічних реакцій.

Побічні реакції наведено далі відповідно до частоти виникнення: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Порушення з боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку ендокринної системи:

Часто:цукровий діабет.

Порушення з боку нервової системи

Часто:головний біль, запаморочення.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: запор, нудота, біль у животі.

Рідко: панкреатит.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: свербіж, висип та кропив'янка.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи сполучної тканини та кісток

Часто: міальгія.

Рідко: міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз.

Загальний стан

Часто: астенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за “тестом смужки”). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у <1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявив причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин і дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та, рідко, рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз >20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (>5 × ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку ї іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та інші інгибітори ГМГ-КоА редуктази, спостерігались патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого погодження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

Постмаркетинговий досвід застосування

Окрім вищезазначеного, в постмаркетинговому періоді застосування розувастатину були зареєстровані такі явища:

Порушення з боку нервової системи: дуже рідко: поліневропатія, втрата пам'яті.

Порушення з боку респіраторного системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома: кашель, диспное.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома:діарея.

Порушення з боку гепатобіліарного тракту: дуже рідко: жовтяниця, гепатит; рідко: підвищення активності печінкових трансаміназ.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона.

Порушення з боку кістково-м'язової системи: дуже рідко: артралгія, імуноопосередкована некротична міопатія.

Порушення з боку нирок: дуже рідко: гематурія.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: частота невідома: набряк.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома:гінекомастія.

Порушення з боку крові: частота невідома: тромбоцитопенія.

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про такі небажані явища:

Депресія.

Порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари.

Розлади статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у випадку тривалої терапії.

Захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Марксанс Фарма Лтд./ Marksans Pharma Ltd.

Місцезнаходження.

Юридична адреса: Лотус Бізнес Парк, Офф Нью Лінк Роуд, Андхері (Вест), Мумбаї – 400053, Індія/

Lotus Business Park, Off New Link Road, Andheri (West), Mumbai – 400053, India.

Адреса місця виробництва: Ділянка № Л-82, Л-83, Верна Індастріал Істейт, Верна Гоа, ІН-403 722, Індія/

Plot № L-82, L-83 , Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN-403 722, India.

Заявник.

Ананта Медікеар Лтд./ Ananta Medicare Ltd.

Місцезнаходження.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія /

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, London, United Kingdom.