Доцет инструкция, аналоги и состав

Показания:	Рак молочної залозиДоцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.У разі операбельного раку молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію слід проводити пацієнтам, які підлягають хіміотерапії, відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.Недрібноклітинний рак легенівДоцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з цього приводу не проводилася.Рак передміхурової залозиДоцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з андрогеннезалежним (гормонорефрактерним) метастатичним раком передміхурової залози.Аденокарцинома шлункаДоцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, у тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.Рак голови та шиїДоцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.
Форма випуска:	Концентрат для розчину для інфузій, 40 мг/мл по 0,5 мл, або по 2 мл, або по 3 мл у флаконах № 1 у комплекті з розчинником (розчин етанолу 13 %) по 1,5 мл, або по 6 мл, або по 9 мл у флаконах № 1 у картонній коробці
Производитель, страна:	Венус Ремедіс Лімітед, Індія
Действующее вещества:	1 мл концентрату містить: доцетакселу тригідрату еквівалентно доцетакселу 40 мг
МНН:	Docetaxel - Доцетаксел
Регистрация:	UA/0670/01/01з 28.10.2013 по 28.10.2018. Приказ 636 від 01.10.2015
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01C Алкалоиды растительного происхождения L01CD Таксоиды L01CD02 Docetaxel

Склад:

1 мл концентрату містить:

діюча речовина: доцетакселу тригідрату еквівалентно доцетакселу 40 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80;

1 флакон з розчинником містить: розчину етанолу 13 %.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

У разі операбельного раку молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію слід проводити пацієнтам, які підлягають хіміотерапії, відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з цього приводу не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з андрогеннезалежним (гормонорефрактерним) метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, у тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів < 1500/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших препаратів, що призначаються у комбінації з доцетакселом.

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату потрібно здійснювати у відділеннях, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Препарат слід вводити винятково під наглядом фахівця, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Монотерапія.

Рак молочної залози. Для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози препарат застосовують у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні.

Недрібноклітинний рак легенів. Препарат застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година кожні 3 (три) тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози.

1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла) препарат застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні як терапію першого ряду.

2. Препарат застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою.

(Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла слід звернутися до інструкції для медичного застосування капецитабіну.)

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза препарату становить 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м² поверхні тіла) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м² поверхні тіла) кожні 3 (три) тижні протягом 6 циклів.

4. Препарат застосовують у дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з трастузумабом, який призначається щотижня. Перша інфузія препарату призначалася наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози препарату вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо пацієнт добре переносив попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу наведено в інструкції трастузумабу.

Недрібноклітинний рак легенів. Рекомендований режим хіміотерапії – препарат застосовувати у дозі 75 мг/м² поверхні тіла одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м² поверхні тіла) протягом 30-60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначати разову дозу 75 мг/м² поверхні тіла.

Андрогеннезалежний (гормонорефрактерний) метастатичний рак передміхурової залози. У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально 2 рази на добу щоденно препарат застосовують у дозі 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година з інтервалом 3 (три) тижні.

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза препарату становить 75 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) година, слідом за якою призначають 75 мг/м² поверхні тіла цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) – 3 (три) години (обидві інфузії призначають тільки у перший день). Слідом за ними призначають 750 мг/м²/добу 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, розпочинаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 (три) тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою слід призначати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію (перед та після введення цисплатину). Для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності можна застосовувати профілактичне введення Г-КСФ. Усі хворі застосовували антибіотики з метою профілактики.

Індукційна хіміотерапія з подальшою радіотерапією.

Для індукційної терапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза препарату становить 75 мг/м² поверхні тіла. Її слід вводити у вигляді одногодинної інфузії з подальшим введенням 75 мг/м² поверхні тіла цисплатину протягом 1 години у перший день з подальшою постійною інфузією 5-фторурацилу у дозі 750 мг/м²/на добу впродовж 5 днів. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Одразу після хіміотерапії призначають променеву терапію. Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину). Для зведення до мінімуму гематологічної токсичності з профілактичною метою слід застосовувати Г-КСФ.

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміорадіотерапією.

Для індукційної терапії місцевопрогресуючої (технічно нерезектабельної, з низькою вірогідністю позитивного результату хірургічного видалення та коли метою лікування є збереження органа) сквамозноклітинної карциноми голови та шиї рекомендована доза препарату становить 75 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді одногодинної інфузії в перший день з подальшим введенням 100 мг/м² поверхні тіла цисплатину протягом 30 хв – 3 годин, після чого – постійна інфузія 5-фторурацилу у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла на добу з першого до четвертого дня. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 3-х циклів. Після хіміотерапії хворим призначають хіміорадіотерапію.

Інформацію про зміну дозування цисплатину та 5-фторурацилу див. у відповідних інструкціях.

Тривалість лікування. Тривалість лікування визначає лікуючий онколог на основі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування препаратом продовжують, поки спостерігається об’єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування препаратом слід припинити.

Перед інфузією препарату усім пацієнтам слід отримати премедикацію з метою зменшення ризику реакції гіперчутливості та синдрому затримки рідини. Премедикація розпочинається за 24 години до введення препарату і полягає в пероральному прийомі 16 мг дексаметазону на добу (по 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, тобто дексаметазон слід приймати напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії препарату.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години і 1 годину до інфузії препарату. Препарат призначають у вигляді інфузії протягом 1 години з інтервалом 3 (три) тижні.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, у разі відсутності протипоказань, можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, розпочинаючи за 1 день до застосування препарату. Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Препарат вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 (три) тижні.

Корекція дози під час лікування. Препарат слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів понад 1500/мм³. У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше 500/мм³ утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м² поверхні тіла до 75 мг/м² поверхні тіла або з 75 мг/м² поверхні тіла до 60 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнтам, які отримували першу дозу препарату 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше 25 000/мм³ (з цисплатином) і менше 75 000/мм³ (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності дозу препарату під час наступних курсів хіміотерапії слід зменшити до 65 мг/м² поверхні тіла.

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² поверхні тіла побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейтропенію, в усіх наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ. Пацієнтам, у яких це явище не минає, слід продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу препарату до 60 мг/м² поверхні тіла.

У комбінації з капецитабіном:

• для зміни дози капецитабіну дивіться інструкцію для медичного застосування для капецитабіну;

• пацієнтам з першим проявом токсичності II ступеня, який утримується на момент наступного застосування доцетакселу/капецитабіну, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення у дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

• пацієнтам з другим проявом токсичності II ступеня або з першим проявом токсичності III ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти застосування препарату до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування препаратом 55 мг/м² поверхні тіла;

• при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності IV ступеня слід припинити застосування препарату.

Коригування дози трастузумабу наведено в інструкції для застосування препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, спостерігається епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу препарату слід зменшити з 75 мг/м² поверхні тіла до 60 мг/м² поверхні тіла. При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу препарату слід зменшити з 60 мг/м² поверхні тіла до 45 мг/м² поверхні тіла. У випадку тромбоцитопенії IV ступеня дозу препарату слід зменшити з 75 мг/м² поверхні тіла до 60 мг/м² поверхні тіла. Проведення наступних циклів терапії препаратом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

Таблиця 1. Коригування рекомендованих доз у разі гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують препарат у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу наведено в інструкціях цих препаратів. Пацієнтам зі сквамозноклітинною карциномою голови та шиї, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (у тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендовано профілактичне застосування Г-КСФ (наприклад, з 6 до 15 дня) в усіх наступних циклах.

Усім хворим, які отримують препарат, необхідно регулярно і часто (1 раз на 3-4 дні) робити розгорнутий аналіз крові. Наступна інфузія препарату дозволяється при відновленні кількості нейтрофілів до рівня або вище 1500/мм³.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних препарату хворим із підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТ більша за верхню межу норми у 1,5 раза) або лужної фосфатази (активність вище верхньої межі норми у 2,5 раза) рекомендована доза препарату становить 75 мг/м² поверхні тіла. Хворим із підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю АЛТ і АСТ (> 3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні і препарат можна застосовувати лише за суворими показаннями.

У разі комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми у 1,5 раза, у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми у 2,5 рази, і підвищеним рівнем білірубіну. Рекомендації для таких хворих щодо зменшення дози відсутні – доцетаксел призначають тільки за суворими показаннями.

Дані щодо дозування препарату у комбінації з іншими препаратами для хворих із порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій щодо застосування препарату. У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком від 60 років рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Приготування розчину для інфузії

Приготування напівготового розчину

1. Візьміть необхідну кількість флаконів доцетакселу (забезпечити 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом доцетакселу.

3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом доцетакселу.

4. Вийнявши шприц з голкою з флакона, перемішуйте протягом 45 секунд одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ СТРУШУВАТИ! Ви отримали напівготовий розчин доцетакселу.

5. Залишити флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хвилин, після цього перевірити гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хвилин є нормою, оскільки у складі препарату міститься полісорбат 80).

Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчину підтверджується протягом 8 годин при зберіганні при температурі від +2 до +8 °С або при кімнатній температурі.

Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг доцетакселу.

2. Набрати у шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішати круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин доцетакселу для інфузій слід використати протягом наступних 4 годин і ввести шляхом інфузії, яка триває 1 годину, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення)), вводити розчин не дозволяється і його слід знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має зворотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм³) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербeжем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Монотерапія препаратом у дозі 100 мг/м²

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, зокрема сепсис і пневмонія, у тому числі летальні; інфекції, асоційовані з нейтропенією.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, біль; місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Монотерапія препаратом у дозі 75 мг/м²

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія (тяжких не було).

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна, моторна нейропатія.

Ураження серця: серцева недостатність, аритмія (тяжких не було).

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, діарея, блювання, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції (тяжких не було).

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль, місцеві реакції після введення препарату.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна, моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, стоматит, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція; ураження нігтів, шкірні реакції.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, гарячка, місцеві реакції після введення препарату; біль.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Розлади з боку психіки: безсоння.

Ураження нервової системи: парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

Ураження серця: серцева недостатність.

Ураження судин: лімфоедема.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

Ураження травної системи: нудота, діарея, блювання, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, еритема, висипання, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, кістковий біль, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, периферичні набряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія, підвищення сльозовиділення, кон’юнктивіт, збільшення маси тіла.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Інфекційні та паразитарні захворювання: кандидоз слизової оболонки порожнини рота.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія, зниження апетиту, зневоднення.

Ураження нервової системи: дисгевзія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: фаринголарингеальний біль, задишка, кашель, носові кровотечі.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, диспепсія, біль у верхніх відділах живота, сухість у роті.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: долонно-підошовний синдром, алопеція, ураження нігтів, дерматит, еритематозні висипання, зміна кольору нігтів, оніхолізис.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, підвищена втомлюваність/загальна слабкість, периферичні набряки, летаргія, біль, збільшення маси тіла.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація.

Ураження серця: погіршення функції лівого шлуночка.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, задишка, кашель.

Ураження травної системи: нудота, діарея, стоматит/фарингіт, блювання.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів (тяжких не було), висипання зі злущуванням.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: артралгія, міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, затримка рідини в організмі.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції. Летальних випадків внаслідок сепсису не було.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна, моторна нейропатія, нейрокортикальні розлади, мозочкові розлади, синкопе, прояви нейротоксичності, сонливість.

Ураження органів зору: кон’юнктивіт, лакримація.

Ураження серця: аритмія, застійна серцева недостатність.

Ураження судин: вазодилатація, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфоедема.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, запори, біль у животі, коліти/ентерити/перфорація товстої кишки.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні прояви токсичності, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, периферичні набряки, збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Інфекційні та паразитарні захворювання: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія.

Ураження травної системи: діарея, нудота, стоматит, блювання, запори, біль у животі, езофагіт/дисфагія/одинофагія.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, ураження нігтів, посилене злущування шкірного епітелію.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості (тяжких не було).

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення.

Ураження органів зору: лакримація, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: ішемія міокарда, аритмія.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, діарея, блювання, запори, езофагіт/дисфагія/ одинофагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки, збільшення маси тіла.

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та нутритивні розлади: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: лакримація, кон’юнктивіт.      

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія, ішемія міокарда.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, езофагіт/дисфагія/ одинофагія, запори, диспепсія, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки, збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки сльозотечі із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалася внаслідок обструкції слізної протоки, що, у свою чергу, обумовлювало посилену сльозотечу.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного синдрому, інтерстиціальної пневмонії та легеневого фіброзу. Були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримують супутню променеву терапію.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення внаслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов’язані із застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса‑Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема.

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Передозування.

Першими ознаками передозування є мієлосупресія, нейропатія, мукозит.

Специфічного антидоту немає. У разі передозування пацієнти повинні бути переведені до відділу інтенсивної терапії. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Доцетаксел протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

Доцетаксел є ембріотоксичним препаратом. Концентрація його в грудному молоці не встановлена, тому під час лікування рекомендовано припинити годування груддю. Даних щодо застосування доцетакселу вагітним немає. Подібно до інших цитотоксичних препаратів, доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним. Тому доцетаксел не застосовують у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які застосовують доцетаксел, слід рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікарю. Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Діти.

Безпека і ефективність застосування доцетакселу при лікуванні дітей не були досліджені, тому препарат не рекомендований для застосування дітям.

Особливі заходи безпеки

Рекомендації з техніки безпеки. Доцетаксел, як і усі протипухлинні засоби, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно дотримуватись обережності при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з препаратом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження слід негайно і ретельно промити водою.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, розпочинаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піку нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мл³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5‑фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під ретельним наглядом.

У пацієнтів, які лікувалися доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше за умови отримання первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату (в тому числі через сепсис або летальні гастроінтестинальні кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м²; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

Під час застосування доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом хворим з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.

Кардіотоксична дія

Спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин). Така сердцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Інші застереження

Під час лікування та протягом щонайменше трьох місяців після закінчення курсу терапії слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Слід моніторувати стан пацієнтів щодо симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження.

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли

У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для TAC у пацієнтів, які мають метастази в ≥4 лімфатичні вузли, повністю не з’ясоване.

Пацієнти літнього віку

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом пацієнтам віком понад 70 років відсутні.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Даний лікарський препарат містить етиловий спирт, це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, які хворіють на алкоголізм, а також не застосовують дітям та пацієнтам, що належать до груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.

Не досліджена. Проте слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій, таких як астенія, підвищена втомлюваність, летаргія, запаморочення, та утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження invitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, що викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих препаратів, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, що також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми крові. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми крові і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми крові дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, що дають можливість припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином.

Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію CYP3A4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було.

Пацієнтам, які приймають препарати, що потенційно інгібують CYP3A4 (зокрема інгібітори протеаз, наприклад ритонавір; антифунгальні азоли, наприклад кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел слід призначати з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, через те, що CYP3A4 в метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль в головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть у більш низьких дозах.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що призводить до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, що відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Доцетаксел цитотоксичний щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не до всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р‑глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. Дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хвилини, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м² інфузійно протягом 1 години середня пікова концентрація препарату у плазмі крові – 3,7 мкг/мл. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становлять відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягають приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми крові на понад 95 %. Доцетаксел виводиться як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становить 6 %, із калом – 75 %. Близько 80 % доцетакселу, що міститься у калі, виводиться протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки загальний кліренс препарату знижується у середньому на 27 %. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Не виявлено ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу, ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу не змінює фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, в’язкий розчин від жовтого до коричнювато‑жовтого кольору.

Несумісність. Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 0,5 мл препарату у флаконі і по 1,5 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку; по 2 мл препарату у флаконі і по 6 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку; по 3 мл препарату у флаконі і по 9 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження. Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.