Фторурацил-Фармекс инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування раку молочної залози і колоректального раку (як монотерапія або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами).Лікування раку шлунка, раку голови та шиї і раку підшлункової залози.
Форма випуска:	Концентрат для розчину для інфузій, 50 мг/мл по 5 мл або 10 мл у флаконах № 10 (5х2) у контурній чарунковій упаковці в пачці
Производитель, страна:	ТОВ "ФАРМЕКС ГРУП", Україна
Действующее вещества:	1 мл концентрату для розчину для інфузій містить фторурацилу 50 мг
МНН:	Fluorouracil - Фторурацил
Регистрация:	UA/13709/01/01з 27.06.2014 по 27.06.2019. Приказ 821 від 04.12.2015
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01B Антиметаболиты L01BC Аналоги пиримидина L01BC02 Fluorouracil

Склад:

діюча речовина: fluorouracil;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить фторурацилу 50 мг;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування раку молочної залози і колоректального раку (як монотерапія або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

Лікування раку шлунка, раку голови та шиї і раку підшлункової залози.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до фторурацилу.
• Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.
• Значні відхилення кількості формених елементів крові.
• Кровотечі.
• Стоматити, укривання виразками слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.
• Тяжка діарея.
• Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.
• Тяжкі інфекційні захворювання.
• Сильне виснаження.
• Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.
• У період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими вакцинами.

Спосіб застосування та дози.

Дози і схема терапії визначаються індивідуально, залежно від стану пацієнта і виду раку, а також від того, застосовується Фторурацил-Фармекс як монотерапія або у комбінації з іншими видами лікування. Точне дозування необхідно дізнаватися з терапевтичних протоколів, які виявилися ефективними в лікуванні певної хвороби.

Починати лікування препаратом Фторурацил-Фармекс необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, однак хворим з надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами патологічної затримки рідини в організмі дози визначають з розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

Фторурацил-Фармекс вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або внутрішньоартеріальних інфузій.

Розчини для інфузій з концентрацією 0,35 мг/мл і 15 мг/мл, приготовлені шляхом розведення Фторурацилу-Фармекс 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду, є хімічно і фізично стабільними протягом 48 годин у разі зберігання при кімнатній температурі в захищеному від світла місці. Використовуйте тільки прозорі розчини.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Лікування колоректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом інфузій або ін’єкцій. Краще віддавати перевагу інфузіям, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньовенні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м² поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію розводять 300-500 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчин для інфузій вводять внутрішньовенно протягом 4 годин. У наступні дні препарат вводять у такій же дозі, доки не проявляються токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г фторурацилу по 1 г на добу (максимальна добова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту, подальше введення препарату відкладають до відновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів. Альтернативно Фторурацил-Фармекс можна вводити шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії.

Внутрішньовенні ін’єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м² поверхні тіла) вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м² поверхні тіла) на п’ятий, сьомий і дев’ятий дні курсу. Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5-10 мг/кг маси тіла (200-400 мг/м² поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів подальше введення препарату відкладають до зниження токсичних ефектів.

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози Фторурацил-Фармекс застосовують у комбінації з іншими хіміопрепаратами, наприклад метотрексатом і циклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування Фторурацил-Фармекс вводять внутрішньовенно по 10-15 мг/кг маси тіла (400-600 мг/м² поверхні тіла) у перший і на восьмий дні курсу тривалістю 28 діб.

Фторурацил-Фармекс також можна вводити шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії, при цьому звичайна доза становить 8,25 мг/кг маси тіла (350 мг/м² поверхні тіла).

Інші способи введення

Внутрішньоартеріальні інфузії. Добову дозу 5-7,5 мг/кг маси тіла (200-300 мг/м² поверхні тіла) вводять шляхом безперервної 24-годинної внутрішньоартеріальної інфузії. У деяких випадках можуть застосовуватися регіональні внутрішньоартеріальні інфузії для лікування первинних пухлин або метастазів.

Особливі групи пацієнтів

Зниження доз рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічних втручань у попередні 30 днів, пригнічення функції кісткового мозку, а також при наявності порушень функції печінки або нирок.

При лікуванні літніх хворих коригувати дози немає потреби.

Набирати розчин з флакона необхідно безпосередньо перед використанням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утвориться осад, його розчиняють шляхом нагрівання до 60 °C та інтенсивного збовтування. Перед застосуванням препарат охолоджують до температури тіла.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Пропасниця.

Частота невідома. Інфекційні захворювання, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часті (> 10 %). Лейкопенія і тромбоцитопенія. Необхідно дотримуватися описаних нижче запобіжних заходів.

Часті (> 1 % - < 10 %). Агранулоцитоз, анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку імунної системи

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Генералізовані алергічні реакції, анафілаксія.

Метаболічні розлади

Поодинокі (> 0,01 %). Ризик розвитку тяжких і тривалих побічних реакцій невдовзі після початку лікування фторурацилом найвищий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енілурацилу або противірусного препарату сорувідину).

Рекомендується контролювати активність ДПД на початку лікування.

З боку нервової системи

Часті (> 1 % - < 10 %). Можливий транзиторний оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості і екстрапірамідні рухові і кортикальні розлади, ністагм, головний біль, запаморочення, ейфорія.

Нечасті (> 1 % - < 10 %). Сонливість, дезорієнтація, гострий мозочковий синдром.

Поодинокі (> 0,01 %). Повідомлялося про симптоми лейкоенцефалопатії: втрата пам’яті, парестезія, летаргія, слабкість м’язів, порушення мовлення, кома, судоми. Ризик розвитку лейкоенцефалопатії вищий у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази. Для діагностики лейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно зваженої томографії. При комбінованій хіміотерапії (зокрема фторурацилом у поєднанні з мітоміцином С або цисплатином) відмічалися випадки інфаркту головного мозку.

Офтальмологічні розлади

Рідксні (> 0,01 % - < 0,1 %). Кон’юнктивіт, надмірне сльозовиділення, дакріостеноз, порушення зору, фотофобія, неврит зорового нерва, окорухові розлади.

З боку серцевої системи

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Біль у грудях, ішемія, відхилення на ЕКГ, дисфункція лівого шлуночка.

Рідкісні (> 0,01 % - < 0,1 %). Інфаркт міокарда. Повідомлялося про тахікардію, аритмію, міокардит, кардіоміопатію, задишку.

Поодинокі (> 0,01 %). Кардіогенний шок, а також окремі випадки зупинки серця та раптової серцевої смерті.

Частота невідома. Явища токсичного впливу на серцево-судинну систему пацієнтів, в анамнезі яких наявні або відсутні серцеві захворювання.

Судинні розлади

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, синдром Рейно, тромбоемболії, розширення вен, периферична нейропатія, васкуліт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часті (> 10 %). Запалення слизових оболонок (зокрема стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит).

Часті (> 1 % - < 10 %). Діарея, нудота, блювання. Анорексія.

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі.

Поодинокі (> 0,01 %). Ушкодження клітин печінки. Летальний некроз печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часті (> 1 % - < 10 %). Алопеція (оборотна).

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Дерматит, зміни шкіри (зокрема сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипання, свербіж, фоточутливість, шкірні алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів, випадання нігтів). Незвичним ускладненням при болюсному введенні високих доз і при тривалих безперервних інфузіях фторурацилу є синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Некроз носових кісток, м’язова слабкість.

З боку нирок і сечовидільної системи

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Ниркова недостатність, гіперурикемія.

З боку ендокринної системи

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Підвищення рівня загального тироксину (T4) і загального трийодтироніну (T3) в сироватці без підвищення вільного T4 і тиреотропіну без клінічних ознак гіпертиреозу.

З боку репродуктивної системи

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Порушення сперматогенезу і овуляції.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Нечасті (> 0,1 % - < 1 %). Утома.

Лабораторні показники

Поодинокі (> 0,01 %). Відмічалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.

Передозування.

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначити діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Лікування

Специфічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метою можна/потрібно застосовувати трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фторурацил-Фармекс не можна застосовувати у період вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо вагітність настає під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

Препарат не можна застосовувати під час годування груддю.

Діти.

Рекомендації щодо лікування фторурацилом дітей не розроблені.

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з Фторурацилом-Фармекс необхідно дотримуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати в спеціально відведеному для цих цілей приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, їх ретельно промивають водою з милом. При потраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Особливості застосування.

Лікування Фторурацилом-Фармекс потрібно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, що має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальна кількість лейкоцитів зазвичай спостерігається перед сьомим і чотирнадцятим днями першого курсу терапії, але іноді мінімум може спостерігатися через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до тридцятого дня.

Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зниження кількості тромбоцитів до рівня < 100 x 10⁹/л, а лейкоцитів – < 3 х 10⁹/л. При зменшенні кількості лейкоцитів до рівня нижче 2 х 10⁹/л, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вживати заходів для запобігання розвитку системних інфекцій. Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечах і крововиливах будь-якої локалізації.

Фторурацил має вузький коридор безпеки: різниця між терапевтичними і токсичними дозами незначна. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів і підбирати дози. Фторурацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушенням функції нирок або печінки, а також жовтяницею. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворим з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування фторурацилом потрібно припинити. Фторурацил може чинити токсичну дію на серцеву систему навіть тих пацієнтів, у яких відсутні прояви захворювань сердця в анамнезі.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які одержали високі дози променевої терапії на ділянку таза, алкілуючі препарати, а також пацієнтів, які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

Під час лікування фторурацилом і протягом 3 місяців після закінчення терапії пацієнти (і чоловіки, і жінки) повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Залежно від індивідуальної чутливості, Фторурацил-Фармекс може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У медичній літературі описується комбінована терапія фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом (фоліновою кислотою). При такій комбінованій терапії фторурацил може спричиняти більш тяжкі побічні ефекти, зокрема тяжку діарею.

Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосування фторурацилу в поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном α або фоліновою кислотою. При комбінованій терапії у поєднанні з іншими препаратами, що пригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція доз фторурацилу. Зниження доз також може бути потрібно у разі супутньої або променевої терапії. Кардіотоксичність антрациклінів може посилюватися при комбінованому застосуванні з фторурацилом. Перед або під час лікування фторурацилом не можна приймати амінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди. При супутньому призначенні алопуринолу токсичність і ефективність терапії фторурацилом можуть знижуватися.

Хлордіазепоксид, дисульфідам, гризеофульвін та ізоніазид можуть підвищувати ефективність терапії фторурацилом.

Фторурацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імунна відповідь знижується. Застосування живих вакцин у період лікування фторурацилом може призвести до посилення реплікації вірусу.

Повідомлялося про розвиток гемоліко-уремічного синдрому після тривалого лікування фтор урацилом у поєднанні з мітоміцином.

Циметидин може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові.

Метронідазол може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові і посилювати токсичні ефекти.

Левамізол може посилювати гепатотоксичність фторурацилу.

Тіазиди можуть посилювати мієлотоксичність протипухлинних препаратів.

Вінорельбін у поєднанні з фторурацилом і фоліновою кислотою може спричиняти серйозні запалення слизових оболонок.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) відіграє важливу роль у розпаді фторурацилу. Аналоги нуклеозидів, такі як бривудин і соривудин, можуть призвести до різкого підвищення в плазмі концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів і, тим самим, відповідно підвищити токсичність. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом фторурацилу та бривудину, соривудину та їх аналогів. У разі необхідності призначається дослідження активності ферменту ДПД до початку проведення терапії із застосуванням 5-фторпіримідинів.

При одночасному прийомі фенітоїну та фторурацилу повідомлялося про підвищення в плазмі рівня фенітоїну, що призводило до появи симптомів інтоксикації фенітоїном.

У жінок, які приймали діуретик тіазидного типу додатково до циклофосфаміду, метотрексату та фторурацилу, спостерігалося зниження числа гранулоцитів більшою мірою, ніж після аналогічних циклів цитостатиків без тіазиду.

Повідомлялося про окремі випадки зниження протромбіну за Квіком у пацієнтів, які приймали варфарин і додатково отримували фторурацил як монотерапію або в комбінації з левамізолом.

У пацієнток з раком молочної залози, які отримували комбінацію з циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном, спостерігався підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ.

У разі одночасного застосування вінорелбіну та фторурацилу/фолінової кислоти може розвиватися мукозит у тяжкій формі, що призводить до летального наслідку.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фторурацил – протипухлинний засіб групи антиметаболітів. Як антагоніст піримідину він порушує синтез ДНК і таким чином інгібує поділ клітин. Сам фторурацил не виявляє антинеопластичної активності. Протипухлинна дія проявляється в організмі після ферментної трансформації фторурацилу в фосфорильовані форми – 5-фторуридин і 5-фтордезоксіуридин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Спостерігається велика інтер- і інтраваріабельність показників абсорбції фторурацилу зі шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. Фторурацил також піддається метаболізму першого проходження через печінку. Біодоступність фторурацилу становить 0-80 %. Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоартеріальне введення фторурацилу.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення фторурацил розподіляється в організмі, особливо у швидкопроліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту і новоутворення. Фторурацил проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри. Об’єм розподілу фторурацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 10 %.

Біотрансформація

Метаболізм фторурацилу відбувається в печінці; він подібний до метаболізму урацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація фторурацилу в активний метаболіт дигідро-5-фторурацил, період напіввиведення якого значно більший за період напіввиведення фторурацилу. При метаболізмі також утворюються нетоксичні сполуки – діоксид вуглецю і сечовина.

Елімінація

Середній період напіввиведення фторурацилу з плазми крові становить 10-20 хвилин і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньовенного введення незмінений фторурацил у плазмі крові не виявляється.

Фторурацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю (60-80 %). Також фторурацил виводиться нирками у вигляді незміненої вихідної сполуки (7-20 %), приблизно 170-180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннями функції нирок фторурацил виводиться повільніше.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або злегка жовтувата рідина.

Можливе утворення осаду у вигляді кристалів у разі зберігання при температурі нижче 15 °C. Осад можна повторно розчинити шляхом підігріву флакона з препаратом до 60 °C на водяній бані, що супроводжується інтенсивним збовтуванням. Перед ін’єкцією охолодити до температури тіла.

Несумісність.

Фторурацил-Фармекс необхідно розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Не було виявлено несумісності з жодним із випробуваних розчинів-носіїв.

Повідомлялося про несумісність з такими речовинами:

цисплатин, цитарабін, діазепам, доксорубіцин, дроперидол, філграстим, нітрат галію, лейковорин, метотрексат, метоклопрамід, морфій, ондансетрон, розчини для парентерального харчування, вінорелбін.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^oC. Не охолоджувати і не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 мл або 10 мл у флаконі. По 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці, по 2 контурні чарункові упаковки в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ«ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження. Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100.