Иксджева инструкция, аналоги и состав

Показания:	Препарат Іксджева™ показаний для профілактики кісткових подій у пацієнтів із метастатичним ураженням кісток солідними пухлинами
Форма випуска:	Розчин для ін'єкцій по 1,7 мл (70 мг/мл) у флаконі № 1
Производитель, страна:	Амджен Мануфекчурінг Лімітед (виробник нерозфасованої продукції, первинне пакування)/Амджен Європа Б.В. (вторинне пакування та випуск серії), Пуерто-Ріко (США)/Нідерланди
Действующее вещества:	1 флакон (1,7 мл) містить: деносумаб - 120 мг (70 мг/мл)
МНН:	Denosumab - Деносумаб
Регистрация:	UA/13054/01/01з 15.11.2013 по 15.11.2018. Приказ 748 від 12.11.2015
Код АТХ:	M Костно-мышечная система M05 Препараты для лечения заболеваний костей M05B Препараты, влияющие на минерализацию костей M05BX Прочие препараты, влияющие на минерализацию костей

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА

міжнародна непатентована назва: denosumab;

основні властивості лікарської форми: Іксджева™ (деносумаб) являє собою препарат моноклональних антитіл людини (ізотип IgG2), продукованих на клітинній лінії ссавців (СНО) з використанням технології рекомбінантної ДНК. Препарат являє собою прозорий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин, що може містити залишкові кількості напівпрозорих або білих білковоподібних часток. Препарат Іксджева™ - це стерильний продукт, що не містить консервантів.

ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожний флакон (1,7 мл) містить: діюча речовина: деносумаб -120 мг (70 мг/мл);

допоміжні речовини: сорбіт (Е420), кислота оцтова льодяна*, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

*— ацетатний буфер формується шляхом змішування кислоти оцтової та натрію гідроксиду.

ФОРМА ВИПУСКУ: розчин для ін'єкцій.

КОД за АТС: М05ВХ04. Деносумаб.

Лікарські засоби для лікування захворювання кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.

ІМУНОЛОГІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ

Фармакодинаміка

Механізм дії

Деносумаб - це моноклональне антитіло людини (IgG2), яке націлене на ліганд RANK та зв'язується з високою спорідненістю та специфічністю з ним, не дозволяючи йому активувати його єдиний рецептор RANK, який знаходиться на поверхні остеокластів та їхніх попередників. Ліганд RANK існує у вигляді трансмембранного або розчинного білка. Ліганд RANK відіграє важливу роль у формуванні, функціонуванні та виживанні остеокластів - єдиного виду клітин, відповідальних за резорбцію кісткової тканини. Підвищена активність остеокластів, що стимулюється лігандом RANK, є ключовим чинником руйнування кісткової тканини при метастатичних пухлинах та множинній мієломі. Перешкоджання взаємодії ліганду RANK з рецептором RANK призводить до зменшення кількості остеокластів та порушення їх функції, що зменшує резорбцію та руйнування кісткової тканини в результаті метастатичного процесу.

Фармакодинаміка

У дослідженні 2 фази серед пацієнток з раком молочної залози та кістковими метастазами, які раніше не отримували внутрішньовенну терапію бісфосфонатами, підшкірні дози препарату Іксджева™ 120 мг кожні 4 тижні спричинили швидке зменшення рівня маркерів кісткової резорбції в сироватці (сечового N-тілопептиду - uNTX/креатиніну та С-тілопептиду - СТх) в середньому на 82% для uNTX/креатиніну впродовж 1 тижня. Зменшення концентрації маркерів кісткового ремоделювання (uNTX/креатинін) зберігалось на рівні 74-82% протягом 2-25 тижнів безперервного прийому (кожні 4 тижні) 120 мг Іксджева™. В дослідженні 3 фази серед пацієнтів із поширеними пухлинами середнє зменшення концентрації uNTx/креатиніну через З місяці після початку лікування становило приблизно 80% у порівнянні із початковим показником і спостерігалося у 2075 пацієнтів із онкологічними захворюваннями (рак молочної залози, простати, множинна мієлома та інші солідні пухлини) на пізніх стадіях, які приймали препарат Іксджева™.

Подібно цьому, пацієнти із поширеним онкологічним захворюванням та кістковими метастазами (включаючи пацієнтів із множинною мієломою з ураженням кісток), які проходили внутрішньовенну терапію бісфосфонтами, однак мали рівні uNTX/креатиніну > 50 нМ/мМ, отримували чисельні підшкірні дози препарату Іксджева™ кожні 4 тижні чи кожні 12 тижнів та продемонстрували зменшення рівня uNTX/креатиніну в середньому на 80% у порівнянні із початковим показником через 3 та через 6 місяців лікування. Загалом, 97% пацієнтів у групах лікування препаратом Іксджева™ мали принаймні одноразове зниження рівня uNTX/креатинін < 50 нМ/мМ до 25 тижня дослідження.

Імуногенність

В клінічних дослідженнях нейтралізуючі антитіла для препарату Іксджева™ не виявлялися. Чутливий імунологічний аналіз продемонстрував позитивні результати на наявність нейтралізуючих антитіл без ознак зміни фармакокінетичних властивостей, фармакодинамічної реакції чи токсичності серед < 1% пацієнтів, які отримували лікування деносумабом.

Фармакокінетика

Після підшкірного введення біологічна доступність деносумабу становила 62%. Деносумаб демонстрував нелінійні фармакокінетичні властивості при дозах вище широкого діапазону дозових рівнів, проте приблизно дозопропорційні збільшення при дозах 60 мг (або 1 мг/кг) та вищих. При багаторазовому введенні в дозі 120 мг кожні 4 тижні спостерігалося збільшення концентрації деносумабу в сироватці приблизно в 2 рази, а врівноважена концентрація була досягнута впродовж 6 місяців, що відповідало фармакокінетичним властивостям, незалежним від часу. При врівноваженій концентрації середня мінімальна концентрація в сироватці складала 20,6 мкг/мл (діапазон: від 0,456 до 56,9 мкг/мл). У пацієнтів, які припинили прийом препарату в дозі 120 мг кожні 4 тижні, середній період напіврозпаду становив 28 діб (діапазон: від 14 до 55 діб).

Аналіз популяційної фармакокінетики був проведений для оцінки впливу демографічних характеристик. Цей аналіз не продемонстрував очевидних розбіжностей у фармакокінетиці за віком (від 18 до 87 років), расою, вагою тіла (від 36 до 174 кг) або серед пацієнтів із солідними пухлинами. Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості деносумабу були подібними для чоловіків та жінок та серед пацієнтів, які перейшли з внутрішньовенної терапії бісфосфонатами.

Особливі групи пацієнтів

Особи похилого віку (65 років або старше)

В фармакокінетичному аналізі популяції пацієнтів віком від 18 до 87 років не було виявлено впливу віку на фармакокінетику деносумабу.

Діти та підлітки (молодші 18 років)

Дані фармакокінетики серед дітей відсутні (див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»).

Раса

Раса пацієнтів, які отримували лікування деносумабом, не впливає на фармакокінетичні властивості деносумабу.

Ниркова недостатність

У дослідженні за участі 55 пацієнтів без поширеного онкологічного процесу, проте із різними стадіями ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які потребували діалізу, ступінь ниркової недостатності не впливав на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості деносумабу; таким чином, коригування дози при нирковій недостатності не потрібно.

Печінкова недостатність

Клінічні дослідження для оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетичні властивості деносумабу не проводилися.

Клінічні дослідження

Профілактика кісткових подій у дорослих пацієнтів із розповсюдженими злоякісними пухлинами з ураженням кісток

Ефективність та безпека препарату Іксджева™ для профілактики кісткових подій (КП) була оцінена у пацієнтів із розповсюдженими злоякісними пухлинами та руйнуванням кісткових тканин в трьох рандомізованих, подвійних сліпих, активно контрольованих дослідженнях. В кожному дослідженні пацієнтам вводили деносумаб (120 мг підшкірно) та золедронову кислоту (4 мг внутрішньовенно, із коригуванням дози при порушенні функції нирок) один раз кожні 4 тижні. В первинній та вторинній кінцевих точках оцінювалася поява однієї або більше КП, визначених як будь-яке із нижчезазначених: патологічний перелом, променева терапія кісток, хірургічне втручання на кістках або спінальна компресія.

Препарат Іксджева™ зменшував або попереджав ризик розвитку КП чи розвитку множинних КП (перших або подальших) у пацієнтів із поширеними злоякісними пухлинами з ураженням кісток. Результати щодо ефективності представлені в Таблиці 1.

Таблиця 1

Результати щодо ефективності препарату Іксджева™ у порівнянні із золедроновою кислотою у пацієнтів із розповсюдженими злоякісними пухлинами з метастазами в кістках

	Дослідження 1 Рак молочної залози		Дослідження 2 Інші солідні пухлини або множинна мієлома		Дослідження 3 Рак передміхурової залози		Розповсюджені злоякісні пухлини
	Препарат Іксджеват	Золедронова кислота	Препарат Іксджева™	Золедронова кислота	Препарат Іксджева™	Золедронова кислота	Препарат Іксджева™	Золедронова кислота
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Перша КП
Середній час (місяці)	Не досягнуто	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Різниця у середньому часі (місяці)	Немає даних		4,2		3,5		8,2
Співвідношення ризиків (95 % ДІ - довірчий інтервал)	0,82 (0,71, 0,95)		0,84 (0,71, 0,98)		0,82 (0,71, 0,95)		0,83 (0,76, 0,90)
Зниження ризику (%)	18		16		18		17
р-значення відсутності переваги	< 0,0001'		0,0007'		0,0002'		< 0,0001
р-значення переваги	0,0101'		0,0619'		0,0085'		<0,0001
Відсоток пацієнтів (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Перша та подальші КП*
Середня кількість/ пацієнти	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	■ 0,57
Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	0,77 (0,66, 0,89)		0,90 (0,77, 1,04)		0,82 (0,71, 0,94)		0,82 (0,75, 0,89)
Зниження ризику (%)	23		10		18		18
р-значення переваги	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
Річний показник смертності від КП	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Перша КП або гіперкальціємія злоякісного новоутворення
Середній час (місяці)	Не досягнуто	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,82 (0,70, 0,95)		0,83 (0,71, 0,97)		0,83 (0,72,0,96)		0,83 (0,76, 0,90)
Зниження ризику (%)	18		17		17		17
р-значення переваги	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Перше опромінення кістки
Середній час (місяці)	Не досягнуто	Не досягнуто	Не досягнуто	Не досягнуто	Не досягнуто	28,6	Не досягнуто	33,2
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,74 (0,59, 0,94)		0,78 (0,63, 0,97)		0,78 (0,66, 0,94)		0,77 [0,69, 0,87]
Зниження ризику(%)	26		22		22		23
р-значення переваги	0,0121		0,0256		0,0071		<0,0001

^† Скориговані р-значення представлені для досліджень 1, 2 та 3 (перша КП та перший та подальші кінцеві показники КП);

*Показники для всіх кісткових подій з часом; враховуються лише події, що виникають через > 21 добу після попередньої події.

Мал. 1. Графік часу до першої КП в ході досліджень за рівнянням Каплана-Мейєра

ZA - золедронова кислота 4 мг, кожні 4 тижні

Dmab - деносумаб 120 мг кожні 4 тижні

N = кількість рандомізованих пацієнтів

Вплив на біль

Дослідження болю включали оцінку змін у порівнянні із вихідним рівнем відносно до балу, що відповідає найсильнішому болю за шкалою BPI-SF, оцінку часу до посилення болю, біль від середнього до сильного або припинення болю; а також частку пацієнтів, які задовольняли цим критеріям. У спеціальному (ad-hoc) аналізі об'єднаних даних середній час до посилення болю (збільшення > 4 балів за шкалою вимірювання болю та >2 балів у порівнянні із початковим показником) був тривалішим для препарату Іксджева™ у порівнянні із золедроновою кислотою (65 та 59 днів і 181 та 169 днів, відповідно). У додатковому спеціальному аналізі у підгрупах пацієнтів, які відчували помірний біль або зовсім не відчували болю у порівнянні із початковим показником, час до посилення болю (> 4 балів, що відповідає найсильнішому болю) збільшився у групі лікування препаратом Іксджева™ у порівнянні із групою лікування золедроновою кислотою (198 та 143 днів відповідно). Час до послаблення болю (тобто, послаблення на >2 бали у порівнянні із початковим показником, що відповідає найсильнішому болю за шкалою BPI-SF) був подібним для деносумабу та золедронової кислоти у кожному дослідженні та за результатами інтегрованого аналізу.

Загальна виживаність та прогресування захворювання

Характер прогресування захворювання був подібним для хворих, які отримували препарат Іксджева™ або золедронову кислоту у всіх трьох дослідженнях та у попередньо планованому об'єднаному аналізі всіх трьох досліджень.

У всіх трьох дослідженнях загальна виживаність була схожою у пацієнтів із розповсюдженими злоякісними пухлинами із ураженням кісток, які приймали препарат Іксджева™ або золедронову кислоту: пацієнтки із раком молочної залози (співвідношення ризиків та 95% ДІ 0,95 [0,81, 1,11]), пацієнти із раком передміхурової залози (співвідношення ризиків та 95% ДІ 1,03 [0,91, 1,17]), та пацієнти із іншими солідними пухлинами чи множинною мієломою (співвідношення ризиків та 95% ДІ 0,95 [0,83, 1,08]). У спеціальному аналізі дослідження 2 (пацієнти із іншими солідними пухлинами або множинною мієломою) була проаналізована загальна виживаність при трьох видах пухлин, що використовуються для стратифікації (недрібноклітинний рак легень, множинна мієлома та ін.). Загальна виживаність була більшою для препарату Іксджева™ при недрібноклітинному раку легень (співвідношення ризиків [95% ДІ] 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) та більшою для золедронової кислоти при множинній мієломі (співвідношення ризиків [95% ДІ] 2,26 [1,13, 4,50]; п = 180); подібною для препарату Іксджева™ та золедронової кислоти при інших видах пухлин (співвідношення ризиків [95% ДІ] 1,08 (0,90,1,30); n = 894). У цьому дослідженні не контролювались прогностичні фактори лікування множинної мієломи. У комбінованому попередньо планованому аналізі досліджень 1, 2 та 3, загальне виживання було подібним для препарату Іксджева™ та золедронової кислоти (співвідношення ризиків 95%, ДІ 0,99 [0,91, 1,07]).

Дані доклінічних досліджень безпеки

Канцерогенність

Канцерогенний потенціал деносумабу не оцінювався у довготривалих дослідженнях на тваринах.

Мутагенність

Генотоксичний потенціал деносумабу не оцінювався.

Репродуктивна токсикологія

Фертильність

Деносумаб не мав жодного впливу на фертильність самок чи на репродуктивні органи самців мавп при дозах, що в 9,5-16 разів перевищували дозу для людини - 120 мг підшкірно один раз кожні 4 тижні, відповідно.

Фармакологічні дослідження на тваринах

Деносумаб виявився потужним інгібітором резорбції кісткової тканини шляхом інгібування ліганду RANK.

Оскільки біологічна активність деносумабу у тварин є специфічною для приматів, оцінка генетично модифікованих (нокаутних) мишей чи використання інших біологічних інгібіторів шляху RANK/ліганд RANK, наприклад, OPG-Fc та RANK-Fc, використовувалися для оцінки фармакодинамічних властивостей деносумабу у гризунів. У моделях мишей із кістковими метастазами естроген рецептор-позитивного та негативного раку молочної залози, раку передміхурової залози та недрібноклітинного раку легень людини, OPG-Fc зменшував остеолітичні, остеобластичні та остеолітичні/остеобластичні руйнування, затримував формування нових кісткових метастазів та стримував ріст пухлин в кістках. Спостерігалося додаткове інгібування росту пухлин в кістках при комбінації OPG-Fc із гормональною терапією (тамоксифен) у моделях раку молочної залози або в комбінації із хіміотерапією (доцетаксел) на моделях раку передміхурової залози та легень. У моделях мишей із індукуванням росту пухлини молочної залози RANK-Fc затримував формування пухлини.

Примати підліткового віку, які отримували деносумаб у дозах, що в 15 разів (50 мг/кг) та в 2,8 разів (10 мг/кг) перевищували дози під кривою "концентрація-час" (AUC) у дорослих пацієнтів-людей, які отримували 120 мг підшкірно кожні 4 тижні, мали порушення зони росту, що відповідає фармакологічним властивостям деносумабу.

У новонароджених яванських макак, які в матці піддавалися впливу деносумабу 50 мг/кг, мала місце постнатальна смертність; порушення росту кісток, що призводило до зниження міцності кісток, зниження гематопоезу та зміщення зубів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів; та зниження неонатального росту. Після періоду відновлення від народження до віку 6 місяців, ефекти з боку кісток повернулись до норми; не було ніяких побічних ефектів під час прорізування зубів; у однієї тварини після відновлення спостерігалась мінералізація від мінімального до помірного рівня в багатьох тканинах. Розвиток молочних залоз у матері проходив нормально.

Нокаутні миші, в яких відсутні RANK чи ліганд RANK, (1) мали відсутність лактації через інгібування дозрівання молочних залоз (лобуло-альвеолярний розвиток залоз під час вагітності) (2), демонстрували порушення формування лімфатичних вузлів (3), зменшення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутність прорізування зубів. Уповільнення росту кісткової тканини, порушення зон росту та порушення прорізування зубів спостерігалося в дослідженнях у новонароджених щурів, які отримували інгібітори ліганду RANK, ці зміни були частково зворотними після припинення отримання інгібіторів ліганду RANK (див. розділ „Вагітність та лактація ").

Дослідження розподілу в тканинах продемонстрували, що деносумаб не зв'язується із тканинами, відомими своєю експресією інших рецепторів суперсімейства фактору некрозу пухлини, включаючи TNF-залежний ліганд, що індукує апоптоз (TRAIL).

ПОКАЗАННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

Препарат Іксджева™ показаний для профілактики кісткових подій у пацієнтів із метастатичним ураженням кісток солідними пухлинами.

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ

Спосіб застосування

Препарат має застосовуватися особами, які належним чином володіють методиками

ін'єкційного введення.

Дозування

Рекомендована доза препарату Іксджева™ складає 120 мг у вигляді підшкірної ін'єкції один раз кожні 4 тижні в стегно, живіт чи зовнішню поверхню плеча.

Під час курсу лікування пацієнтам слід вживати достатню кількість кальцію та вітаміну D.

Групи пацієнтів

Діти

Препарат Іксджева™ не рекомендується застосовувати у дітей, оскільки безпека та ефективність не була встановлена у пацієнтів дитячого віку. Дослідження на тваринах продемонстрували, що інгібування RANK/RANK-ліганда (RANKL) із утворенням зв'язку остеопротегерину та Fc (OPG-Fc), супроводжується інгібуванням росту кісткової тканини та затримкою прорізування зубів (див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»). Таким чином, лікування деносумабом може зашкодити росту кісткової тканини у дітей із відкритими зонами росту та може інгібувати прорізування зубів.

Особи похилого віку

Жодних загальних розбіжностей в профілі безпеки та ефективності між пацієнтами похилого віку та пацієнтами молодшого віку не спостерігалося. Доступні дані з безпеки та ефективності у пацієнтів похилого віку свідчать про відсутність потреби у коригуванні дози (див. розділ «Фармакокінетика: Особливі групи пацієнтів»).

Ниркова недостатність

Доступні дані з безпеки та ефективності свідчать про відсутність потреби у коригуванні дози у пацієнтів з нирковою недостатністю та у відсутності потреби моніторингу функції нирок при лікуванні препаратом Іксджева™ (див. розділ «Фармакокінетика. Особливі групи пацієнтів»).

Пацієнти із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.), або які проходять процедури діалізу, перебувають під більшим ризиком розвитку гіпокальціємії. Забезпечення організму достатньою кількістю кальцію та вітаміну D є важливим для таких пацієнтів, що страждають від тяжкої ниркової недостатності або проходять процедури діалізу.

Печінкова недостатність

Безпечність та ефективність препарату Іксджева™ не досліджувалась у пацієнтів із печінковою недостатністю.

ПОБІЧНА ДІЯ

Дані клінічних досліджень

Побічні реакції реєстрували за класифікацією систем органів MedDRA та за частотою.

Категорії частоти в залежності від річної частоти виникнення наступні:

Дуже часті: ≥1 з 10

Часті: ≥1 зі 100 та < 1 з 10

Нечасті: ≥1 з 1 000 та < 1 зі 100

Рідкі: ≥1 з 10 000 та < 1 з 1,000

Дуже рідкі: < 1/10 000

В кожній групі частоти та класу системи органів представлені небажані ефекти в порядку зменшення серйозності.

Клас системи органів за MedDRA	Категорія частоти виникнення ПР	Небажаний ефект
Порушення з боку імунної системи	Рідкі	Підвищена чутливість до препарату
Порушення метаболізму та харчування	Часті Часті	Гіпокальцемія1,2 Гіпофосфатемія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння	Дуже часті	Диспное
Порушення з боку скелетно- м'язового апарату та сполучної тканини	Часто Рідкі	Остеонекроз щелепи1 Атипові переломи кісток

¹ див. розділ «Застереження при застосуванні»

² див. розділ «Постмаркетингові спостереження».

Остеонекроз щелепи

У трьох активно контрольованих клінічних дослідженнях III фази за участю пацієнтів із злоякісними пухлинами на пізній стадії, що залучають кістки, остеонекроз щелепи був підтверджений у 1,8% пацієнтів, які знаходилися у групі прийому препарату Іксджева™ (середній час експозиції - 12,0 місяців; діапазон 0,1 - 40,5), та у 1,3% пацієнтів, які знаходилися у групі прийому золедронової кислоти. Дослідження, що проводилися за участю пацієнтів із раком молочної залози або передміхурової залози, включали розширену фазу лікування препаратом Іксджева™ (середня загальна експозиція - 14,9 місяців; діапазон 0,1 - 67,2). Скоригована частота виникнення підтвердженого остеонекрозу щелепи на пацієнто-рік складала 1,1% під час першого року лікування, і 4,1% надалі. Середній час для остеонекрозу щелепи складав 20,6 місяців (діапазон: 4 - 53).

Постмаркетингові спостереження

Важка гіпокальціємія

Було повідомлено про важку симптоматичну гіпокальціємію, включаючи летальні випадки.

Передозування

В клінічних дослідженнях за участю людини немає випадків передозування.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Клінічно значима підвищена чутливість до деносумабу або будь-якого компоненту препарату Іксджева™.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

Гіпокальціємія

В клінічних дослідженнях за участі пацієнтів із розповсюдженим раком, які отримували лікування препаратом Іксджева™ або золедроновою кислотою, гіпокальціємія виникала частіше у групі лікування препаратом Іксджева™ (9,6 %) у порівнянні із групою лікування золедроновою кислотою (5,0 %). Окрім цього, зниження рівнів кальцію в сироватці крові 3 та 4 ступеня спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували препарат Іксджева™, у порівнянні з золедроновою кислотою.

Наявна гіпокальціємія має бути усунена до початку терапії препаратом Іксджева™. Додаткове вживання кальцію та вітаміну D обов'язкове для всіх пацієнтів, окрім випадків наявності г гіпокальціємії. В постмаркетингових спостереженнях повідомлялось про важку симптоматичну гіпокальціємію (див. розділ «Побічна дія»), У разі виникнення гіпокальціємії може знадобитися додаткове короткострокове вживання кальцію (див. розділ «Побічна дія»).

Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) був підтверджений у 1,8% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева м, та у 1,3% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту (див. розділ «Побічна дія»), У клінічних дослідженнях частота виникнення остеонекрозу щелепи була вищою з довшим періодом експозиції. Обстеження ротової порожнини має бути проведене лікарем, який призначає препарат, до початку лікування препаратом Іксджева™, а також слід розглянути можливість проведення стоматологічного обстеження із належною профілактичною стоматологічною допомогою до початку лікування препаратом Іксджева™ у пацієнтів із факторами ризику ОНЩ. Під час лікування препаратом Іксджева™ слід дотримуватися відповідних правил гігієни порожнини рота. Під час курсу лікування пацієнтам слід за можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур. Для пацієнтів, які потребують інвазивних стоматологічних процедур, клінічна оцінка дільничного лікаря та/або стоматолога-хірурга має супроводжувати ведення кожного пацієнта. Пацієнти, в яких підозрюється або в яких розвивається ОНЩ під час курсу лікування препаратом Іксджева™, мають звернутися до стоматолога або стоматолога-хірурга. Атипові переломи кісток

При застосуванні препарату Іксджева™ повідомлялось про атипові переломи кісток. Атипові переломи кісток можуть виникати з або без незначних ушкоджень в підвертлюжній та діафізарній ділянках стегнової кістки і можуть бути білатеральними. Специфічні рентгенологічні дані характеризують ці явища. Про атипові переломи кісток також повідомлялося у пацієнтів із певними супутніми станами (наприклад, нестача вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія) та із застосуванням певних фармацевтичних речовин (наприклад, бісфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонового насосу). Ці явища також виникали без антирезорбтивної терапії. Упродовж лікування препаратом Іксджева™ пацієнтам рекомендується повідомляти про новий або незвичний біль у стегні, тазостегновому суглобі або паховій частині. Пацієнти з такими симптомами повинні проходити оцінку на наявність неповного перелому кістки, а також їм необхідно пройти обстеження контралатеральної кістки.

Препарати з тією ж діючою речовиною

Препарат Іксджева™ містить ту ж діючу речовину, що й препарат Проліа™ (деносумаб). Пацієнтам, які отримують лікування препаратом Іксджева м, не слід вживати препарат Проліа™.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами та інші форми взаємодії

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися для препарату Іксджева™.

В клінічних дослідженнях препарат Іксджева™ застосовувався в комбінації з протираковими препаратами та у пацієнтів, які раніше отримували бісфосфонати. Фармакокінетика та фармакодинаміка деносумабу не змінювалась в результаті супутньої хіміотерапії та/або гормональної терапії чи попереднього внутрішньовенного застосування бісфосфонатів. Несумісність

Цей медичний препарат не можна змішувати з іншими медичними препаратами.

Вагітність та лактація

Вагітність

Достатні дані про застосування препарату вагітними жінками відсутні. Препарат Іксджева™ не рекомендується до застосування вагітними жінками.

При дозах у площі під кривою "концентрація-час", що перевищують дозу для людини максимум у 16 разів (120 мг один раз кожні 4 тижні), деносумаб не демонстрував ознак негативного впливу на фертильність у самок яванських макак (див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»),

В дослідженні на яванських макаках, яким вводили деносумаб протягом періоду, еквівалентному першому триместру, при експозиціях AUC, що до 10 разів перевищували дозу у людини (120 мг кожні 4 тижні), не було жодного доказу шкоди для матері або плоду. В цьому дослідженні у плода не перевіряли лімфатичні вузли.

В іншому дослідженні на яванських макаках, яким вводили деносумаб протягом вагітності при експозиціях AUC, що в 12 разів перевищували дозу у людини (120 мг кожні 4 тижні), мала місце підвищена кількість народження мертвих тварин та постнатальної смертності; порушення росту кісток, що призвело до зниження міцності кісток, зниження гематопоезу та зміщення зубів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів; та зниження неонатального росту. Не було доказів шкоди для матері перед пологами; під час пологів побічні ефекти для матері були не частими. Розвиток молочних залоз у матері проходив нормально. Дослідження на нокаутних мишах вказують на те, що відсутність ліганду RANK може вплинути на розвиток молочних залоз у матері, призводячи до порушення лактації після пологів.

Лактація

Невідомо, чи виділяється деносумаб в грудне молоко. Оскільки деносумаб може потенційно призвести до розвитку побічних реакцій у дітей, яких вигодовують груддю, слід прийняти рішення про те, що саме слід припинити: грудне вигодовування чи прийом препарату.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати із механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися серед пацієнтів, які приймають деносумаб.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Дані про перед озування під час клінічних досліджень на людях відсутні.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8° С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Після вилучення з холодильника зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Термін придатності після вилучення з холодильнику - 30 днів.

ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ: 36 місяців.

ПАКУВАННЯ

По 1,7 мл розчину (70 мг/мл) в скляному флаконі, виготовленому зі скла 1 типу, що відповідає вимогам Європейської Фармакопеї.

В упаковку вкладають поі флакону разом з інструкцією про застосування.

ОСОБЛИВОСТІ ІНСТРУКЦІЇ ЩОДО ВИКОРИСТАННЯ

Перед застосуванням препарат Іксджева™ слід оглянути на наявність сторонніх часток та зміни кольору. Розчин не можна використовувати у разі його помутніння чи зміни кольору. Не струшувати.

Для введення препарату рекомендується використовувати голку 27-го калібру. Забороняється повторне введення голки у флакон.

Невикористану продукцію та відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

ВИРОБНИК: Амджен Мануфекчурінг Лімітед (Amgen Manufacturing Limited) Адреса: Стейт Роуд 31, Кілометр 24,6, Джанкос, Пуерто-Ріко 00777-4060, США Амджен Європа Б.В. (Amgen Europe B.V.) Адреса: Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди.

Представництво в Україні:

ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна»

Адреса: 03038, м. Київ, вул. Лінійна, 17; тел. 585-51-85, факс 585-51-86.

У випадку підозри на побічну дію (ускладнення) після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до Управління лікарських засобів та медичної продукції МОЗ України (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел. (044)200-07-93); Державного підприємства „Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України" (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел. (044)393-75-86) та до представництва компанії в Україні.