Ботулакс ботулинический токсин типа а инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування доброякісного есенціального блефароспазму у пацієнтів віком від 18 .Корекція мімічних зморшок (міжбрівні, гіперкінетичні зморшки) у дорослих віком від 18 до 65 років.
Форма випуска:	Ліофілізат для розчину для ін'єкцій по 50 Од у флаконі № 1
Производитель, страна:	Хугель Інк., Корея
Действующее вещества:	Одна ампула містить: токсин Clostridium botulinum типу А (штам: Clostridium botulinum CBFC) - 50 одиниць (ОД)** Одна одиниця (ОД) БОТУЛАКСУ (BOTULAX®) відповідає підрахованій середній інтраперитоніальній летальній дозі (LD50) для мишей.
МНН:	Botulinum toxin - Ботулинотоксин типа А
Регистрация:	UA/13000/01/01з 07.05.2013 по 07.05.2018. Приказ 636 від 09.09.2014
Код АТХ:	M Костно-мышечная система M03 Миорелаксанты M03A Миорелаксанты периферического действия M03AX Прочие миорелаксанты периферического действия M03AX01 Botulinum toxin

Склад:

діюча речовина: токсин Clostridium botulinum типу А (штам: Clostridium botulinum CBFC26);

одна ампула містить токсину Clostridium botulinum типу А (штам: Clostridium botulinum CBFC26) 50 або 100 одиниць (ОД)*;

допоміжні речовини: альбумін людини, натрію хлорид.

*Одна одиниця (ОД) БОТУЛАКСУ (BOTULAX®) відповідає підрахованій середній інтраперитоніальній летальній дозі (LD₅₀) для мишей.

Лікарська форма:

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Міорелаксанти з периферичним механізмом дії. Код АТХМ03А Х01

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ботулотоксин блокує вивільнення ацетилхоліну в нервово-м’язових з’єднаннях. Велика доза ботулотоксинів може зв’язувати нервові закінчення холінергічних вузлів, що впливає на вегетативну нервову систему. До того ж, ботулотоксин у терапевтичних дозах не викликає жодних побічних ефектів, що впливають на нервову систему. Також ботулотоксин не перетнутинає гематоенцефалічний бар’єр і тому не впливає на центральну нервову систему. Процес, що спричиняє, нейротоксичність, складається з таких етапів: процес зв’язування, інтерналізації та нервово-м’язової блокади.

Процес зв’язування

Ботулотоксини залежно від їх антигенних типів мають різні центри зв’язування, про які мало що відомо.

Інтерналізація

Коли токсин зв'язується з клітинною мембраною, він проникає в клітину інкапсульованим шляхом в ендосоми, тобто за допомогою механізму ендоцитозу. Кислотність рН призводить до змін у структурі білків токсинів, що сприяє поділу складного і легкого ланцюга. Легкий ланцюг вивільняється в цитоплазму через канали в ендосомній мембрані.

Нервово-м’язова блокада

L-ланцюг має металоендопептидизну активність. Він розщеплює білок SNAP-25, який міститься всередині клітинної мембрани і відповідає за зв'язування бульбашок ацетилхоліну в мембрані, таким чином блокуючи вивільнення ацетилхоліну в нервових закінченнях. Білки, що беруть участь у вивільненні ацетилхоліну, існують в декількох комплексах у клітинній мембрані. Різні типи ботулотоксинів (A - G) розщеплюють різні білки цих комплексів. Важливим кофактором цього процесу є цинк.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ботулотоксинів широко вивчалася на куполах діафрагми щурів у лабораторних умовах. У ході серії експериментів було виявлено, що швидкий і важкий параліч купола діафрагми щура був результатом стимуляції діафрагмального нерва ін’єкцією ботулотоксину. З огляду на ці результати вважається, що скорочення м’язів допомагає поглинати ботулотоксин швидше.

Дослідження моделі діафрагми миші показало, що токсини зв’яували нервові закінчення за 32-64 хвилини.

Розподільні дослідження на щурах показують повільну м'язову дифузію ¹²⁵І-ботулінічного токсину типу А литкового м'яза після ін'єкції з подальшим швидким системним метаболізмом та виведенням токсину з сечею. Кількість радіоактивно міченого матеріалу в м'язі знижається з періодом напіврозпаду приблизно 10 годин.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування доброякісного есенціального блефароспазму у пацієнтів віком від 18 .

Корекція мімічних зморшок (міжбрівні, гіперкінетичні зморшки) у дорослих віком від 18 до 65 років.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Розлади функції нейром'язових вузлів, наприклад міастенія гравіс, синдром Ламберта - Ітона або боковий аміотрофічний склероз (розслаблююча дія на м'язи цього лікарського засобу може викликати загострення цих хвороб).

Вагітність, репродуктивний вік, період годування груддю.

Інфекції у місці введення ін’єкції

Особливі заходи безпеки.

Щоб розчинити ліофілізат, використовують стерильний фізіологічний розчин без консерванта. Як розчинник рекомендується використовувати хлорид натрію 0,9 %. Необхідну кількість розчинника набирають за допомогою шприца відповідного об'єму. Оскільки лікарський засіб денатурується через піноутворення або подібну активну реакцію, розчинник необхідно вводити в ампулу повільно. Слід викинути ампулу, якщо вакуум перешкоджає введенню розчинника в ампулу. Необхідно записати дату та час розчинення на етикетці. БОТУЛАКС (BOTULAX®) потрібно ввести протягом 24 годин після розчинення. Протягом цього періоду розчин слід зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С. Розчинений БОТУЛАКС (BOTULAX®) повинен бути прозорим, безбарвним та не містити часток. Парентеральні лікарські форми необхідно оглянути на наявність нерозчинених часток та знебарвлення до моменту введення. Через відсутність консерванта в лікарському засобі та розчиннику, одну ампулу препарату БОТУЛАКС (BOTULAX®) слід використовувати тільки для одного пацієнта.

Токсин дуже чутливий до тепла та певних хімічних речовин.

Слід прибрати токсин або за допомогою абсорбенту, просоченого розчином натрію гіпохлориду (розчин Жавеля), якщо розсипався вакуум-висушений продукт, або за допомогою сухого абсорбенту , якщо розлився розчин.

За допомогою абсорбенту, просоченого розчином натрію гіпохлориду (розчин Жавеля), забруднені поверхні слід очистити, а потім висушити.

Якщо ампула розбилася, необхідно обережно зібрати уламки скла та витерти ліофілізат, як зазначено вище, обережно, щоб не порізатися.

У разі потрапляння препарату на шкіру, слід промити її розчином натрію гіпохлориду (розчин Жавеля), а потім – великою кількістю води.

 У разі потрапляння препарату в очі слід ретельно промити їх великою кількістю води.

При пораненні (порізі, уколі голкою) необхідно здійснити вищезазначені дії та отримати необхідну медичну допомогу залежно від отриманої дози.

Необхідно суворо дотримуватися цієї інструкції із застосування та утилізації медичного препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефект іншого ботулінічного токсину може бути посилений аміноглікозидними антибіотиками або іншими лікарськими засобами, що перешкоджають нейром'язовій передачі, наприклад міорелаксантами типу тубокурарину. Протипоказано одночасне застосування препарату БОТУЛАКС (BOTULAX®) з аміноглікозидами або спектиноміцином. Поліміксини, тетрацикліни та лінкоміцин з обережністю призначають пацієнтам, що проходять курс лікування препаратом БОТУЛАКС (BOTULAX®).

Ефект одночасного застосування серотипів нейротоксинів або їх застосування по черзі протягом декількох місяців невідомий. Надмірна нейром'язова слабкість може посилюватися введенням іншого ботулінічного токсину до усунення ефектів попередньо застосовуваного ботулінічного токсину.

Особливості застосування

Оскільки активна речовина цього лікарською засобу - це нейротоксин Clostridium botulinum типу А, шо був отриманий зі штаму Clostridium botulinum, необхідно дотримуватися рекомендації щодо доз та частоти введення та повністю усвідомлювати застереження щодо застосування. Призначаючи цей лікарський засіб, лікарі повинні брати до уваги відповідну нейром'язову анатомію та/або структуру очноямкової зони, що потребує лікування, а також будь-які анатомічні зміни, викликані попереднім хірургічним втручанням. Для введення цього лікарського засобу також необхідно чітко знати стандартні електроміографічні методи. Рекомендовану дозу та частоту введення препарату БОТУЛАКС (BOTULAX®) не слід перевищувати.

Поширення ефекту токсину Ефект ботулінічного токсину може поширюватися від зони введення ін'єкції та викликати негативні симптоми, серед яких: астенічний стан, загальна слабкість м'язів, двоїння, погіршення зору, опускання повіки, ускладнене ковтання (дисфагія), дисфонія, порушення артикуляції, нетримання сечі та ускладнене дихання. Труднощі під час ковтання та дихання можуть загрожувати життю. Зареєстровано летальні випадки. Ризик виникнення симптомів, ймовірно, найвищий серед дітей, що проходять лікування спастичності м'язів, але симптоми можуть також спостерігатися у дорослих, що лікуються від спастичності м'язів та інших захворювань, особливо у тих пацієнтів, стан яких сприяє виникненню таких симптомів. У разі несхваленого застосування, в тому числі еластику м'язів у дітей та дорослих, та у разі схвалених показань поширення ефекту спостерігалося під час введення доз, порівняних з тими, що застосовуються для лікування цервікальної дистонії, та під час введення менших доз.

Реакція підвищеної чутливості Випадків серйозної та/або негайної реакції підвищеної чутливості, викликаної ін'єкціями іншого ботулінічного токсину, зареєстровано мало. Ці реакції включають анафілактичну реакцію, алергічне висипання (кропив'янку), набряк м'яких тканин та диспное. Зареєстровано один летальний випадок анафілактичної реакції, під час якої як розчинник використовували лідокаїн. Але речовина, що викликала таку реакцію, не може бути встановлена достовірно. В разі виникнення такої реакції необхідно припинити введення лікарського засобу та негайно розпочату відповідну терапію.

Попередні нейром'язові розлади Пацієнти із захворюваннями, що характеризуються ураженням рухливих нейронів (такими як, боковий аміотрофічний склероз або моторна нейропатія) або розладами функції нейром'язових вузлів (такими як, міастенія гравіс або синдром Ламберта-Ітона), можуть мати підвищений ризик клінічно значимої системної дії, в тому числі важкої форми дисфагії та дихальної недостатності, через введення типових доз ботулінічного токсину. У медичних публікаціях про ін'єкції іншого ботулінічного токсину описано поодинокі випадки введення ботулінічного токсину пацієнтам з відомими або невиявленими розладами нейром'язової функції, після чого у пацієнтів проявлялася надзвичайна чутливість до системної дії типових клінічних доз. У деяких з цих випадків дисфагія тривала декілька місяців та вимагала встановлення зонда для годування.

Дисфагія Ускладнене ковтання (дисфагія) - це поширений побічний негативний ефект, що виникає в результаті лікування пацієнтів з цервікальною дистонією всіма видами ботулінічного токсину. У таких пацієнтів зареєстровано поодинокі випадки дисфагії, у формі достатньо важкій, для встановлення зонда для годування. Також зареєстровано невелику кількість випадків, коли після виявлення дисфагії у пацієнта починалася інгаляційна пневмонія, внаслідок якої він помирав. Також зареєстровано невелику кількість випадків прояву негативної дії ін'єкцій іншого ботулінічного токсину на серцево-судинну систему, що включають аритмію та інфаркт міокарда, деякі з яких мали летальний наслідок. У деяких з цих пацієнтів були фактори ризику, в тому числі серцево-судинні захворювання.

Недостатній рівень взаємозамінності між продуктами ботулінічного токсину Токсин та інші засоби, що містять продукти ботулінічного токсину, не є взаємозамінними, тому одиниці біологічної активності ботулінічпого токсину не можна порівнювати чи конвертувати в одиниці інших продуктів ботулінічного токсину, оцінених за допомогою іншої специфічної методики визначення кількісного складу.

Цей лікарський засіб містить альбумін, отриманий з крові людини. Коли лікарський засіб, виготовлений з крові людини чи сироватки, вводиться в організм людини, можливість передачі інфекційних хвороб через інфекційні агенти не може бути повністю виключена. Інфікування можливе також через будь-які патогенні агенти, які досі залишаються невідомими. Для того щоб зменшити ризики інфікування інфекційними агентами, особливу увагу (в тому числі відповідні методики дослідження) приділено контролю донорів та місця відбору донорської крові, процесу виробництва та процесу ліквідації/інактивації вірусів.

Через характер хвороби, що є об'єктом лікування, вплив лікарського засобу на здатність керувати автомобільним транспортом чи управляти механізмами не можна передбачити.

Під час призначення ін'єкцій іншого ботулінічного токсину з метою лікування етрабізму ретробульбарні крововиливи, що здатні порушити ретинальний кровообіг, виникли через проникання голки у очницю. Рекомендується провести декомпресію очниці за допомогою відповідних інструментів, щоб забезпечити доступ до неї. Також були випадки проникнення голок у очницю. Для діагностування цього стану повинен бути у наявності офтальмоскоп. Стимуляція паралічу в одному чи декількох екстраокулярних м'язах може викликати дезорієнтацію у просторі, двоїння або позитивну пальце-пальцеву пробу. Закриття постраждалого ока може полегшити прояв цих симптомів.

Блефароспазм

Зменшення моргання внаслідок ін'єкції ботулінічного токсину в орбікулярний м'яз може призвести до оголення рогівки, персистуючого дефекту епітелію та утворення виразки на рогівці, особливо у пацієнтів з порушеннями функції лицьового нерва. У результаті цього ефекту відзначався випадок перфорації рогівки через ін'єкцію іншого ботулінічного токсину у афакічне око, що вимагало пересадки рогівкиі. Необхідно уважно перевіряти чутливість рогівки очей, що раніше піддавалися хірургічному втручанню, а також уникати проколювання поверхні нижньої поверхні для запобігання її вивороту та застосовувати агресивне лікування будь-яких дефектів епітелію. Для цього можна використовувати захисні краплі, мазі, терапевтичні м'які контактні лінзи або закриття ока пов'язкою чи іншими засобами.

При лікуванні глабелярних зморшок важливо дослідити анатомію обличчя пацієнта перед застосуванням препарату. Необхідно звернути увагу на асиметрію обличчя, птоз, надмірну халазодермію, рубцювання та будь-які зміни внаслідок попередніх хірургічних втручань. Слід проявити обережність, якщо цільовий м’яз демонструє надмірну слабкість або атрофію.

Застосування вперіод вагітності або годування груддю.

Безпека застосування препарату вагітним жінкам та жінкам, які годують груддю, не була встановлена. Спостереження показали, що ін'єкції іншого ботулінічного токсину провокували переривання вагітності та мали інші наслідки у кролів у разі введення їм добових доз в розмірі 0,125 ОД/кг та 2 ОД/кг і вище; тоді як у мишей та щурів випадків переривання вагітності чи інших наслідків не спостерігалося навіть під час застосування ботулінічного токсину в дозі до 4 ОД/кг. Дози 8 ОД та 16 ОД/кг, введені щурам та мишам, призводили до зменшення маси тіла плода та/або затримки окостеніння під'язикової кістки, але ці явища були оборотними. Невідомо, чи потрапляє цей лікарський засіб у грудне молоко людини. Через те що велика кількість препаратів потрапляє в грудне молоко, слід дуже обережно призначати БОТУЛАКС (BOTULAX®) жінкам, які годують груддю. Застосування препарату БОТУЛАКС (BOTULAX®) протипоказане під час вагітності та в період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід звертати увагу водіїв автомашин та операторів механізмів на потенційні ризики астенії, слабкості м’язів, запаморочення та порушення зору, пов’язані із застосуванням цього медичного препарату, що можуть зробити керування автомашинами або експлуатацію механізмів небезпечними. 

Спосіб застосування та дози.

Для лікування блефароспазму БОТУЛАКС (BOTULAX®) у вигляді приготованого розчину (див. таблицю з відповідними інструкціями) вводиться за допомогою стерильної голки розміром 27-30 без електроміографічного направлення. Початкова рекомендована доза становить 1,25-2,5 ОД (0,05 мл - 0,1 мл об'єму на кожну ділянку), яку вводять у медіальну та латеральну перед-тарзальну ділянку кругового м'яза ока верхньої повіки та в латеральну передтарзальну ділянку кругового м'яза ока нижньої повіки. Загалом початок ефекту від ін'єкцій спостерігається протягом трьох днів та досягає піка через один-два тижні після лікування. Кожний курс лікування триває приблизно три місяці, після чого лікування можна повторити. Під час повторних курсів лікування дозу можна збільшувати до подвійного об'єму, якщо ефект від первісної дози вважасться недостатнім. Недостатнім вважається ефект, який триває менше двох місяців, оскільки це незначна користь від введення більш ніж 5,0 ОД на ділянку. У разі застосування препарату для лікування блефароспазму можуть допускатися певні відхилення, якщо лікування проводиться частіше ніж кожні три місяці, а ефект лікування нестійкий. Сумарна доза 30-денного лікування препаратом БОТУЛАКС (BOTULAX®) не повинна перевищувати 200 ОД.

При корекції мімічних зморшок, у тому числі глабелярних (міжбрівних) зморшок, препарат необхідно розвести 0,9 % стерильним фізіологічним розчином без консервантів до концентрації 100 ОД/2,5 мл ( 4 ОД/0,1 мл). За допомогою стерильної голки розміром 30 слід ввести по 0,1 мл у кожну з 5 ділянок (2 мл в кожен м'яз, що утворює міжбрівну зморшку, і 1 мл в м'яз зверхників) до сумарної концентрації 20 ОД. Щоб уникнути посилення опущення повік, не слід робити ін'єкції препарату у ділянку очноямкового м'яза, особливо пацієнтам з більш вираженим глабелярним комплексом. Ін'єкції у внутрішню ділянку м'яза, що утворює міжбрівну зморшку, а також у центральну частину брови повинні бути зроблені мінімум на 1 см вище надбрівних дуг. Не допускайте потрапляння препарату в кровоносні судини. Щоб уникнути ексудації під верхнім краєм очниці щільно притисніть великим або вказівним палецем під верхнім краєм очниці перед тим, як вводити препарат. Під час проведення ін'єкції ін'єкційна голка повинна бути розташована у напрямку до верхньої центральної ділянки, а об’єм введеного розчину повинен відповідати інструкції.

Глабелярні (міжбрівні) зморшки утворюються внаслідок діяльності м'яза, що утворює міжбрівну зморшку, а також кругового м'яза ока. Ці м'язи відповідають за зморщування брови до центру, а м'яз зверхників і м'яз, що опускає брову, відповідають за опускання брови донизу і трохи всередину. Їх діяльність сприяє появі складки (зморшки) між бровами. Місце розташування, розмір і ступінь активності м'язів у людей дуже відрізняються. Тому ефективна доза для корекції глабелярних (міжбрівних) зморшок визначається результатами ретельного спостереження за здатністю пацієнта активувати ті м'язи обличчя, в які будуть вводити препарат.

Курс лікування становить 3-4 місяці. Не рекомендується збільшувати частоту ін'єкцій препарату, оскільки це є небезпечним і неефективним.

Розчинення

Перед введенням лікарського засобу додайте до ліофілізату БОТУЛАКС (BOTULAX®) стерильний фізіологічний розчин без консерванта. Як розчинник рекомендується використовувати хлорид натрію 0,9 %. Наберіть необхідну кількість розчинника за допомогою шприца відповідного об'єму. Оскільки лікарський засіб денатурується через піноутворения або подібну активну реакцію, розчинник необхідно вводити в ампулу повільно. Викиньте ампулу, якщо вакуум перешкоджає введенню розчинника в ампулу. Запишіть дату та час розчинення на етикетці. БОТУЛАКС (BOTULAX®) необхідно ввести протягом 24 годин після розчинення. Протягом цього періоду розчинений БОТУЛАКС (BOTULAX®) повинен зберігатися у холодильнику (2-8 °С). Розчинений БОТУЛАКС (BOTULAX®) повинен бути прозорим, безбарвним та не містити часток. Парентеральні лікарські форми необхідно оглянути на наявність нерозчинених часток та знебарвлення до моменту введення.

Через відсутність консерванта у лікарському засобі та розчиннику одну ампулу препарату БОТУЛАКС (BOTULAX®) слід використовувати тільки для одного пацієнта.

Інструкції щодо розчинення

Розчинник (хлорид натрію 0,9 %)	Вихід (ОД/0,1 мл)*
1,0 мл  2,0 мл  4,0 мл 8,0 мл	10,0 ОД 5,0 ОД 2,5 ОД 1,25 ОД

* Вихід вирахуваний для об'єму ін'єкції 0,1 мл. Збільшення або зменшення дози також можливе, якщо вводити більший або менший об'єм від 0,05 мл (збільшення дози на 50 %) до 0,15 мл (зменшення дози на 50 %).

Застереження

БОТУЛАКС (BOTULAX®) слід з особливою обережністю призначати

- пацієнтам, які лікуються іншими міорелаксантами (такими як, хлорид тубокурарину, дантролен натрію тощо), оскільки це може посилити розслаблення м'язів або збільшити ризик дисфагії;.

- пацієнтам, які лікуються засобами, що чинять міорелаксуючу дію, наприклад спектиноміцином соляної кислоти, аміноглікозиданими антибіотикамии (гентаміцину сульфат, неоміцину сульфат і т.д.), поліпептидними антибіотиками (поліміксину В сульфат тощо), тетрацикліновими антибіотиками, антибіотиками лінкоміцинового ряду (лінкозаміди), міорелаксантами (баклофен і т.д.), холінолітиками (скополаміну бутилбромід, тригексифенідил соляної кислоти і т.д.), бензодіазепінами та подібними до нього препаратами (діазепам, етазолам тощо), лікарськими засобами, що містять бензамід (тіаприд соляної кислоти, сульпірид тощо), оскільки це може посилити розслаблення м'язів або збільшити ризик дисфагії.

Діти.

Безпека та ефективність застосування цього лікарського засобу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

Симптоми передозування не проявляються одразу після ін'єкції. У разі випадкової ін'єкції чи випадкового ковтання лікарського засобу особа повинна знаходитись під наглядом лікарів протягом декількох тижнів з метою виявлення симптомів систематичної слабкості чи паралічу м'язів.

У разі, коли стане відомо про передозування чи помилкову ін'єкцію, негайно використовуйте наявний антитоксин. Антитоксин не усуне ефект слабкості м'язів, викликаний ботулінічним токсином, що вже з'явився до введення антитоксину.

Побічні реакції.

Загальна інформація

Було зареєстровано поодинокі летальні випадки, іноді викликані дисфагією, пневмонією та/або астенічним чи анафілактичним станом, після лікування ботулінічним токсином. Також було зареєстровано поодинокі випадки негативної дії на серцево-судинну систему, в тому числі аритмія та інфаркт міокарда, деякі з яких мали летальний наслідок. Точного зв'язоку між цими випадками та ін'єкціями ботулінічного токсину встановлено не було. Нижчезазначені реакції були зареєстровані для інших ін'єкцій ботулінічного токсину, причинний зв'язок із введеням ботулінічного токсину не встановлений: висипання на шкірі (в тому числі поліморфна еритема, кропив'янка та висипання, подібне до псоріазу), свербіж та алергічна реакція. Зазвичай, негативні реакції виникають протягом першого тижня після ін'єкції лікарського засобу та, будучи загалом транзитивними, можуть тривати декілька місяців. Локалізований біль, чутливість та/або синці, розтягнення, набряки, печіння або гіпертонус у місці ін'єкції або у прилеглих м'язах можуть бути пов'язані з ін'єкцією. Місцева слабкість м'яза(-ів), у який було зроблено ін'єкцію, являє собою очікувану фармакологічну дію ботулінічного токсину. Однак слабкість прилеглих м'язів також може бути викликана поширенням токсину. Після ін'єкції у пацієнтів з блефароспазмом або цервікальною дистонією деякі м'язи, віддалені від місця ін'єкції, можуть виявляти підвищення електрофізіологічного тремтіння (швидка зміна хвилі), що не пов'язано з клінічною слабкістю чи іншими типами електрофізіологічних порушень.

Страбізм

Зовнішні м'язи очного яблука, що розташовані поряд з місцем ін'єкції, можуть зазнати негативного впливу, який проявляється опусканням повіки чи вертикальними відхиленями, особливо у випадку застосовування більших доз лікарського засобу. Коефіцієнти частоти виникнення таких негативних реакцій для ін'єкцій іншого ботулінічного токсину були такими: у 2058 дорослих пацієнтів, які отримали в загальній кількості 3650 ін'єкцій проти горизонтального страбізму, опускання повіки спостерігалося у 15,7 % хворих, у разі вертикального відхилення - 16,9 %. Стимуляція паралічу в одному чи декількох екстраокулярних м'язах може викликати дезорієнтацію у просторі, двоїння або позитивну пальце-пальцеву пробу. Закриття постраждалого ока може полегшити прояв цих симптомів. Частота випадків опускання повіки становила 0,9 % після ін'єкцій у нижній прямий м'яз ока та 37,7 % - після ін'єкцій у верхній прямий м'яз ока. Випадки опускання повіки (0,3 %) та вертикального відхилення більше ніж на дві призматичні діоптрії (2,1 %) протягом більше ніж шести місяців були зареєстровані у 3104 пацієнтів після 5587 ін'єкцій іншого ботулінічного токсину у горизонтальні м'язи. Серед цих пацієнтів сама процедура ін'єкції викликала дев'ять випадків перфорації склери. Відзначено один випадок крововиливу у склисте, який потім розсмоктався. У жодному з випадків не відбулося відшарування сітківки чи втрати зору. У шістнадцяти випадках ретробульбарного крововиливу не спостерігалося втрати зору. Через п'ять хвилин проводилася декомпресія очниці, щоб відновити кровообіг сітківки. У п'яти випадках спостерігалися пупілярні (зіничні) зміни, що вказують на пошкодження війкового ганглію (Adics pupil). У одного пацієнта виникла ішемія переднього відрізка ока після отримання ін'єкції іншого ботулінічного токсину у середній прямий м'яз ока під час лікування ізотропії.

Блефароспазм

Негативна реакція спостерігалась у 39 % пацієнтів із блефароспазмом віком від 18 років, які отримували цей лікарський засіб під час клінічного випробування. Серед найпоширеніших негативних реакцій опускання повіки, лагофтальм (неповне закриття повік) та сухість очей, але більшість з них мали середню або помірну тяжкість. Без врахування причинного зв'язку частота виникнення негативних реакцій була такою:

Місце виникнення реакції	Негативна реакція (частота виникнення у %)
Око	Опускання повіки (6,61%), лагофтальм (6,61%), сухість очей (6,61%), сльозотеча (4,13%), набряк повіки (1,65%), фотофобія (2,48%), кон'юнктивіт (2,48%), деструкція склистого тіла (1,65%), кератит (1,65%), халазія (0,83%), халазіози (0,83%), відчуття чужорідного тіла (0,83%).
Лімфатична система	Набряк (4,96 %)
Шкіра	Місцева реакція (4,13 %), почервоніння (0,83 %)
Біль	Головний біль (2,48 %), біль у м'язах (1,65 %)
Органи черевної порожнини	Грижа (0,83 %), виразка шлунка (0,83%), стоматит (0,83 %)
Система кровообігу	Гематома (0,83 %)
Обмін речовин	Гіперліпемія (0,83%)
Нервова система	Занепокоєність (0,83%), депресія (0,83%), запаморочення (0,83%), маскоподібне обличчя (0,83%)
Дихальна система	Інфекція верхніх дихальних шляхів (0,83 %)
Серце	Серцева аритмія (0,83%)
Серед негативних реакцій, причинний зв'язок яких з препаратом не може бути виключений:
Місце виникнення реакції	Негативна реакція, викликана лікарським засобом (частота виникнення у%)
Око	Опускання повіки (6,61%), лагофтальм (6,61%), сухість очей (6,61%), фотофобія (2,48%), набряк повіки (0,83%), халазія (0,83%), відчуття чужорідного тіла (0,83%), сльозотеча (3,31%)
Лімфатична система	Набряк (4,96%)
Шкіра	Місцева реакція (2,48% )
Біль	Біль у м'язах (1,65%)

Інші зареєстровані випадки у попередніх клінічних дослідженнях інших ін'єкцій ботулінічного токсину включають (у порядку зменшення частоти виникнення): подразнення, сльозотеча, лагофтальм, фотофобія, вивертання повіки, кератит, двоїння та завертання повіки, дифузна висипання на шкірі та місцевий набряк шкіри повіки, що триває протягом декількох днів після ін'єкції у повіку. У двох випадках порушення функції лицьового нерва (один випадок афакічного ока), зменшена частота моргання через ін'єкції іншого ботулінічного токсину в орбікулярний м'яз призвели до серйозного оголення рогівки, персестуючого дефекту епітелію та утворення виразки на рогівці. У афакічному оці сталася перфорація, що вимагала пересадки рогівки. Було зареєстровано випадок гострої закритокутової глаукоми через день після отримання ін'єкції ботулінічного токсину для лікування блефароспазму, причому видужання настало через чотири місяці, після проведення лазерної іридотомії та трабекулектомії. Також повідомлялося про фокальний параліч лицьового нерва, втрату свідомості та загострення міастенії гравіс після лікування блефароспазму. Часто реєструються випадки анопії або кон'юнктивіту, які вимагали вживання відповідних заходів. З 660 пацієнтів, що отримали ін'єкції іншого ботулінічного токсину (протягом 6 років у Кореї), у 41 пацієнта (6,2%) були прояви негативних реакцій. Негативні реакції включали опускання повіки у 17 пацієнтів (2,6%), місцевий набряк у 5 пацієнтів (0,8%), порушення сльозоутворення у 3 пацієнтів (0,5%), бульбарне подразнення у 3 осіб (0,5%), лагофтальм у 3 осіб (0,5%), м'язова слабкість у 3 пацієнтів (0,5%), сухість очей у 3 осіб. Негативні реакції, причину яких встановити неможливо, включали: розтягнення на місці ін'єкції у 2 пацієнтів (0,3%), гіпертонус у 2 пацієнтів (0,3%), кон'юнктивальна гіперемія у 2 осіб (0,3%) та біль у оці у 1 пацієнта (0,2%).

Цервікальна дистонія

Серед найпоширеніших відомих випадків виникнення негативної реакції після застосування ін'єкцій іншого ботулінічного токсину під час лікування спастичної кривошиї біль та запалення у місці ін'єкції, місцева слабкість, симптоматична загальна слабкість та втома. Однак на втому скаржилися також пацієнти, які були на плацебо. Дисфагія та місцева слабкість можуть бути викликані поширенням фармакологічної дії ботулінічного токсину, що є результатом поширення токсину з м'язів, в які було зроблено ін'єкцію. Оскільки негативні реакції, пов'язані з дозуванням, частіше спостерігаються у пацієнтів жіночої статі, під час підбору правильної дози необхідно брати до уваги м'язову масу. Інші негативні реакції включають: нудоту, запаморочення, головний біль, онімілість, нерухливість та синці.

Дитячий церебральний параліч

Було досліджено безпеку застосування інших ботулінічних токсинів для лікування динамічної еквіноварусної деформації стопи, викликаної еластичністю, у пацієнтів з діагнозом дитячий церебральний параліч. Як і у разі внутрішньом'язових ін'єкцій, локалізований біль пов'язувався з ін'єкцією, зробленою пацієнтам. Усі негативні реакції, пов'язані з лікуванням, були помірної або середньої тяжкості. Найчастіше негативні реакції, що реєструвалися як пов'язані з лікуванням, включали рецесію, біль у ногах, слабкість у ногах (місцева) та загальну слабкість. Відсоток пацієнтів, у яких виникла така реакція хоча б один раз протягом цього дослідження, наведений нижче:

Інші ботулінічні токсини, n=215

Рецесія	9,3%
Біль у ногах	2,3%
Місцева слабкість	2,3%
Загальна слабкість	2,3%

Рецесія могла бути викликана зміною положення щиколотки та стилю ходи та/або місцевою слабкістю. Місцева слабкість являє собою очікувану фармакологічну дію ботулінічного токсину. Серед інших негативних реакцій, пов'язаних з лікуванням, зареєстрованих у 1% пацієнтів, судоми ніг, гарячка, біль у колінах, біль у щиколотках, біль у місці ін'єкції після лікування та летаргія.

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки)

Інфекції та зараження:
нечасто	інфекція
Психічні розлади:
нечасто	відчуття тривоги
Розлади нервової системи:
часто	головний біль
нечасто	парастезія, запаморочення
Порушення нормальної роботи ока:
часто	блефороптоз
нечасто	блефарит, біль в очах, порушення зору
Шлунково-кишкові розлади:
нечасто	нудота сухість ротової порожнини
Розлади шкіри та підшкірної основи:
часто	еритема
нечасто	утягнуність шкіри, набряк (обличчя, повік, пере орбітальної зони), реакція фото чутливості, свербіж, сухість шкіри
Скелетно-м’язові розлади:
часто	локалізована м’язова слабкість
нечасто	м’язові судоми
Загальні порушення та стан у місці застосування
часто	біль у ділянці обличчя
нечасто	грипоподібний синдром, астенія, гарячка

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Після розведення розчин можна зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С, протягом 24 годин. Залишок лікарського засобу у ампулах чи шприцах слід деактивувати за допомогою розчину гіпохлориту (0,5%) одразу після введення речовини пацієнту. Для безпечної утилізації невикористані ампули необхідно стерилізувати після розчинення у невеликій кількості води. Використовувані контейнери (такі як ампули та шприци) також необхідно стерилізувати.

Упаковка.

Ліофілізат для розчину для ін'єкцій по 50 або 100 Од у флаконі. По 1 флакону у картонній коробкці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник

Хугель, Інк. / Hugel, Inc.

941 Юлмун-рі, Сінбук-юп, Чунчеон-сі, Гангвон-до. Корея www.hugel.co.kr

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

941 Юлмун-рі, Сінбук-юп, Чунчеон-сі, Гангвон-до. Корея