Золедронат-Рихтер инструкция, аналоги и состав

Показания:	- Профілактика скелетних ускладнень (патологічних переломів, компресійних переломів тіл хребців, радіотерапії або хірургічних втручань на кістках, гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною) у дорослих пацієнтів з кістковими метастазами. - Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у дорослих пацієнтів.
Форма випуска:	Концентрат для розчину для інфузій, 0,8 мг/мл по 5 мл у флаконах № 1, № 4
Производитель, страна:	ВАТ "Гедеон Ріхтер", Угорщина
Действующее вещества:	1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 0,8 мг золедронової кислоти (еквівалентно золедронової кислоти моногідрату 0,8528 мг)
МНН:	Zoledronic acid - Золедроновая кислота
Регистрация:	UA/12939/01/01з 30.05.2013 по 30.05.2018. Приказ 821 від 04.12.2015
Код АТХ:	M Костно-мышечная система M05 Препараты для лечения заболеваний костей M05B Препараты, влияющие на минерализацию костей M05BA Бифосфонаты M05BA08 Zoledronic acid

Склад:

діюча речовина: золедронова кислота;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 0,8 мг золедронової кислоти (еквівалентно золедронової кислоти моногідрату 0,8528 мг);

допоміжні речовини: калію гідрофосфат, маніт (E 421), калію гідроксид, кислота фосфорна розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТС М05ВА08

Клінічні характеристики.

Показання.

• Профілактика скелетних ускладнень (патологічних переломів, компресійних переломів тіл хребців, радіотерапії або хірургічних втручань на кістках, гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною) у дорослих пацієнтів з кістковими метастазами.
• Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючої речовини препарату, інших бісфосфонатів або будь-якого з компонентів, що входять до складу лікарського засобу.
• Грудне вигодовування.

Спосіб застосування та дози.

Призначення і застосування препарату Золедронат-Ріхтер пацієнтам повинен здійснювати тільки лікар, який має досвід внутрішньовенного введення біфосфонатів.

Дози

Профілактика скелетних ускладнень у пацієнтів з метастазами в кістки

Дорослі пацієнти і пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза для профілактики скелетних ускладнень у пацієнтів з метастазами в кістки становить 4 мг золедронової кислоти кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також слід призначати препарати кальцію перорально в дозі 500 мг і вітамін D в дозі 400 МО щодня.

Рішення про лікування пацієнтів з кістковими метастазами з метою профілактики скелетних ускладнень треба приймати з урахуванням того, що терапевтичний ефект слід очікувати через 2-3 місяці.

Лікування пухлинної гіперкальціємії

Дорослі пацієнти і пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза при гіперкальціємії (при концентрації скоригованого за альбуміном сироваткового кальцію ≥12 мг/дл або 3 ммоль/л) становить 4 мг золедронової кислоти однократно.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Застосування препарату Золедронат-Ріхтер при пухлинній гіперкальціємії пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок не рекомендується. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з рівнем сироваткового креатиніну >400 мкмоль/л або >4,5 мг/дл відсутній. При лікуванні пацієнтів з пухлинною гіперкальціємією, показники сироваткового креатиніну яких <400 мкмоль/л або <4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика скелетних ускладнень у пацієнтів з метастазами в кістки

На початку лікування препаратом Золедронат-Ріхтер пацієнтів з мієломною хворобою або метастатичним ураженням кісток солідними пухлинами необхідно визначити показник сироваткового креатиніну і кліренсу креатиніну (КК). Кліренс креатиніну обчислюється на підставі показника сироваткового креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. Препарат Золедронат-Ріхтер не рекомендується для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок до початку лікування (КК <30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування препарату у пацієнтів з рівнем сироваткового креатиніну >265 мкмоль/л або >3,0 мг/дл не проводилися.

Для лікування пацієнтів з метастазами в кістки і слабким або помірним порушенням функції нирок, яке в цій групі пацієнтів визначається як КК 30-60 мл/хв, рекомендується таке дозування препарату Золедронат-Ріхтер (див. розділ «Особливості застосування»):

Початкове значення кліренсу креатиніну (мл/хв)	Рекомендована доза *
> 60 50–60 40–49 30–39	4,0 мг 3,5 мг * 3,3 мг * 3,0 мг *

* Дози обчислювалися на підставі передбачуваного цільового значення AUC, що дорівнює 0,66 (мггод/л) (КК=75 мл/хв). Передбачається, що при використанні знижених доз для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок будуть досягнуті такі ж значення AUC, як у пацієнтів з кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку лікування необхідно вимірювати значення сироваткового креатиніну перед введенням кожної дози препарату Золедронат-Ріхтер, і в разі погіршення функції нирок лікування слід припинити. У клінічних дослідженнях погіршення функції нирок оцінювалося наступним чином:

• Для пацієнтів з нормальним початковим показником сироваткового креатиніну (<1,4 мг/дл або <124 мкмоль/л) - збільшення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л.
• Для пацієнтів з відхиленнями початкового показника сироваткового креатиніну від нормальних значень (>1,4 мг/дл, або >124 мкмоль/л) - збільшення на 1,0 мг/дл, або 88 мкмоль /л.

У клінічних дослідженнях лікування золедроновою кислотою відновлювалося лише після того, як рівень креатиніну повертався до значень, що мають відхилення не більше 10% від початкового показника (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування препаратом Золедронат-Ріхтер слід відновлювати у тому ж дозуванні, яке використовувалося до перерви в лікуванні.

Спосіб застосування

Внутрішньовенне введення.

4 мг концентрату Золедронат-Ріхтер, розведеного в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози, застосовують у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 15 хвилин.

Необхідна адекватна гідратація пацієнтів до і після інфузії препарату Золедронат-Ріхтер.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендується застосування знижених доз препарату Золедронат-Ріхтер (див. розділ «Дози» вище).

Інструкції для приготування знижених доз препарату Золедронат-Ріхтер

Відберіть необхідну кількість концентрату згідно з наступною схемою:

• 4,4 мл для дози 3,5 мг
• 4,1 мл для дози 3,3 мг
• 3,8 мл для дози 3,0 мг

Відібрану кількість концентрату необхідно розвести в 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Дозу слід вводити однією внутрішньовенною інфузією тривалістю не менше 15 хвилин.

Правила приготування, зберігання та утилізації розчину для інфузій

Під час приготування розчину для інфузії необхідно дотримуватися правил асептики. Готовий розчин призначений тільки для одноразового застосування.

Слід використовувати тільки прозорий розчин, який не містить механічних включень і не має стороннього забарвлення.

Концентрат Золедронат-Ріхтер не можна змішувати з кальцієм або іншими бівалентними розчинами для інфузій, що містять катіони, такими як лактат Рінгера, і слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії через окрему інфузійну систему.

Після відкриття флакона концентрат зберігати не довше 24 годин при температурі 2-8 ^оC.

Після розведення концентрату в стерильному 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози рекомендується негайно використати розведений препарат.

Загальний час між розведенням концентрату, зберіганням приготовленого розчину в холодильнику при температурі 2-8 ^оC і закінченням введення препарату не повинен перевищувати 24 години.

Розчин, який зберігався в холодильнику, перед введенням необхідно витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури.

Не рекомендується утилізувати невикористаний лікарський засіб разом зі звичайними відходами.

Будь-яка кількість невикористаного лікарського засобу або витратні матеріали підлягають утилізації відповідно до місцевих нормативних вимог.

Побічні реакції.

Протягом трьох днів після введення золедронової кислоти часто спостерігалися реакції гострої фази з появою таких симптомів, як біль у кістках, лихоманка, слабкість, артралгія, міалгія і озноби; ці симптоми зазвичай зникали протягом декількох днів.

Нижчезазначені явища представляють собою суттєві виявлені ризики на тлі застосування золедронової кислоти за зареєстрованими показаннями:

порушення функції нирок, остеонекроз щелепи, реакції гострої фази, гіпокальціємія, небажані явища з боку органів зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

Частота кожного з цих явищ вказана в Таблиці 1.

Небажані реакції, перераховані в Таблиці 1, були відзначені в клінічних дослідженнях та післяреєстраційних повідомленнях після переважно тривалої терапії із застосуванням 4 мг золедронової кислоти:

Таблиця 1

Небажані реакції перераховані в порядку зниження їх частоти і відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота виникнення невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Часто Нечасто Рідко	анемія тромбоцитопенія, лейкопенія панцитопенія
Порушення з боку імунної системи	Нечасто Рідко	реакція гіперчутливості ангіоневротичний набряк
Психічні розлади	Нечасто Рідко	тривожність, порушення сну сплутаність свідомості
Порушення з боку нервової системи	Часто Нечасто	головний біль запаморочення, парестезія, смакові порушення, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість
Порушення з боку органів зору	Часто Нечасто Дуже рідко	Кон’юнктивіт нечіткість зору, склерит та запалення м’яких тканин орбіти увеїт, епісклерит
Порушення з боку серця	Нечасто Рідко	підвищення або зниження АТ, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія з наступною непритомністю або судинним колапсом брадикардія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Нечасто	задишка, кашель, бронхоспазм
Порушення з боку травного тракту	Часто Нечасто	нудота, блювання, анорексія діарея, запор, біль в животі, диспепсія, стоматит, сухість слизової оболонки рота
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин	Нечасто	свербіж, висип (включаючи еритематозний та макулярний висипи), підвищена пітливість
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Часто Нечасто	біль в кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль м’язові судоми, остеонекроз щелепи*
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	Часто Нечасто	ниркова недостатність гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія
Загальні порушення та порушення у місці введення	Часто Нечасто	пропасниця, грипоподібний синдром (включаючи слабкість, озноб, нездужання і припливи) астенія, периферичні набряки, реакції в місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, набряк, ущільнення), болі в грудях, збільшення маси тіла, анафілактична реакція/шок, кропивниця
Лабораторні та інструментальні дані	Дуже часто Часто Нечасто Рідко	гіпофосфатемія підвищення концентрації креатиніну і сечовини в сироватці крові, гіпокальціємія гіпомагніємія, гіпокаліємія гіперкаліємія, гіпернатріємія

* На підставі даних клінічних досліджень з урахуванням можливих випадків остеонекрозу щелепи. Оскільки ці повідомлення дані отримано в умовах впливу супутніх факторів, не можна достовірно оцінити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням лікарського препарату.

Окремі небажані реакції

Порушення функції нирок

Є повідомлення про те, що застосування золедронової кислоти асоційоване з порушенням функції нирок. Сукупний аналіз даних з безпеки, отриманих в передреєстраційних дослідженнях застосування золедронової кислоти для профілактики скелетних ускладнень у пацієнтів з кістковими метастазами, продемонстрував таку частоту виникнення небажаних явищ, пов'язаних із нирковою недостатністю, імовірно обумовлених застосуванням золедронової кислоти (небажані реакції): у пацієнтів з множинною мієломою - 3,2%, з раком передміхурової залози - 3,1%, з раком молочної залози - 4,3%, з раком легені й солідними пухлинами іншої локалізації - 3,2%. До факторів, які можуть підвищувати імовірність розвитку порушення функції нирок, належить дегідратація, вже існуюча ниркова недостатність, багаторазові цикли терапії золедроновою кислотою та іншими бісфосфонатами, а також застосування інших нефротоксичних лікарських засобів чи проведення інфузії за більш короткий, ніж рекомендовано, період часу. Були описані випадки порушення функції нирок, погіршення функції з розвитком ниркової недостатності і необхідністю діалізу у пацієнтів після введення першої дози препарату або після одноразового введення 4 мг золедронової кислоти.

Остеонекроз щелепи

Випадки остеонекрозу (найчастіше щелепи) спостерігалися переважно у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, що проходили терапію із застосуванням лікарських засобів, що інгібують резорбцію кістки, таких як золедронова кислота. У багатьох випадках спостерігалися ознаки локальної інфекції, в тому числі остеомієліту, і в більшості повідомлень йшлося про пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями після екстракції зубів або інших стоматологічних хірургічних маніпуляцій. Розвиток остеонекрозу щелепи пов'язаний з безліччю відомих факторів ризику, включаючи наявність злоякісного новоутворення, супутнє застосування певних методів терапії (наприклад хіміотерапії, променевої терапії, кортикостероїдів) і наявність супутніх захворювань (наприклад, анемії, коагулопатій, інфекцій, захворювань порожнини рота). Хоча причинно-наслідковий зв'язок не встановлений, рекомендується уникати інвазивних стоматологічних маніпуляцій, оскільки процес одужання може бути більш тривалим.

Фібриляція передсердь

В одному 3-річному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні ефективності та безпеки застосування золедронової кислоти 5 мг один раз на рік для лікування постменопаузного остеопорозу (ПМО) загальна частота виникнення фібриляції передсердь у пацієнтів, які отримували 5 мг золедронової кислоти і плацебо, становила 2,5 % (96 з 3862) і 1,9 % (75 з 3852) відповідно. Частота виникнення фібриляції передсердь як серйозного небажаного явища у пацієнтів, які отримували 5 мг золедронової кислоти і плацебо, становила 1,3% (51 з 3862) і 0,6% (22 з 3852) відповідно. Така різниця в частоті, що спостерігалася в цьому дослідженні, не була відзначена в інших дослідженнях із застосування золедронової кислоти, включаючи дослідження із застосування золедронової кислоти в дозі 4 мг кожні 3-4 тижні пацієнтам із злоякісними новоутвореннями. Механізм, що лежить в основі підвищеної частоти виникнення фібриляції передсердь у цьому окремому клінічному дослідженні, не відомий.

Реакція гострої фази

Ця небажана реакція включає в себе сукупність таких симптомів: пропасниця, міалгія, головний біль, біль у кінцівках, нудота, блювання, діарея і біль у суглобах. Час появи реакції становить ≤ 3 дні після інфузії золедронової кислоти, і ця реакція також часто згадується під назвами «грипоподібний синдром» або «симптоми після застосування препарату».

Атипові переломи стегнової кістки

Під час післяреєстраційного застосування препарату описані випадки виникнення таких реакцій:

рідко: атипові підвертлюжні і діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція, характерна для класу бісфосфонатів).

Передозування.

Клінічний досвід стосовно гострого передозування золедронової кислоти обмежений. Описані випадки помилкового застосування золедронової кислоти в дозах до 48 мг.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів, які отримали дози золедронової кислоти, що перевищують рекомендовані, оскільки можуть мати місце порушення функції нирок (включаючи ниркову недостатність) та вмісту електролітів у сироватці крові (включаючи кальцій, фосфор і магній). У разі гіпокальціємії слід застосовувати інфузії глюконату кальцію відповідно до клінічних показань.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок недостатні. Потенційний ризик для людини не відомий. Золедронат-Ріхтер не слід застосовувати у період вагітності.

Лактація

Невідомо, чи виділяється золедронова кислота з молоком людини. Золедронат-Ріхтер протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Застосування золедронової кислоти в педіатрії вивчалося в двох клінічних дослідженнях лікування тяжких форм недосконалого остеогенезу. Золедронат-Ріхтер не слід застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки безпеку та ефективність застосування цього препарату дітям не було встановлено (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Загальні
Необхідно обстежити пацієнтів перед початком введення препарату, щоб переконатися, що у них досягнуто адекватного рівня гідратації.

Слід уникати надмірної гідратації у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Після початку лікування препаратом Золедронат-Ріхтер необхідно ретельно контролювати метаболічні параметри, що мають відношення до гіперкальціємії, такі як рівень кальцію, фосфору і магнію в сироватці крові. У разі розвитку гіпокальціємії, гипофосфатемії або гіпомагніємії може знадобитися короткочасний курс прийому цих мікроелементів. У нелікованих пацієнтів з гіперкальціємією зазвичай розвивається порушення функції нирок в тій чи іншій мірі, тому слід ретельно контролювати функцію нирок.

Пацієнти, які отримують терапію препаратом Золедронат-Ріхтер, не повинні одночасно отримувати інші препарати, що містять золедронову кислоту або будь-які інші бісфосфонати, оскільки ефект сумісного застосування цих препаратів не відомий.

Недостатність функції нирок

Пацієнтів з пухлинною гіперкальціємією та ознаками порушення функції нирок слід ретельно обстежити, оцінюючи, чи буде потенційна користь від лікування препаратом Золедронат-Ріхтер переважувати можливі ризики.

Приймаючи рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістках для профілактики скелетних ускладнень, необхідно враховувати, що початок терапевтичного ефекту спостерігається через 2-3 місяці лікування.

При лікуванні золедроновою кислотою спостерігалися випадки розвитку ниркової недостатності. Фактори, які можуть сприяти порушенню функції нирок, включають: дегідратацію, наявне порушення функції нирок, багаторазові курси лікування препаратом Золедронат-Ріхтер та іншими бісфосфонатами, а також застосування інших лікарських препаратів, що мають нефротоксичний ефект. Порушення функції нирок може мати місце незважаючи на те, що ризик його розвитку знижується, якщо доза золендронової кислоти 4 мг вводиться протягом 15 хвилин. Порушення функції нирок, яке прогресувало в ниркову недостатність та необхідність діалізу, спостерігалося у пацієнтів після введення початкової або одноразової дози 4 мг золедронової кислоти. У деяких пацієнтів, які отримують тривале лікування золедроновою кислотою в рекомендованих дозах для профілактики скелетних ускладнень, також може спостерігатися, хоча і рідше, підвищення креатиніну сироватки крові.

Перед кожним введенням препарату Золедронат-Ріхтер необхідно провести вимірювання креатиніну сироватки крові пацієнта. Лікування пацієнтів з метастазами кісток і слабким або помірним порушенням функції нирок рекомендується починати з нижчих доз. При появі ознак порушення функції нирок під час лікування застосування препарату Золедронат-Ріхтер необхідно відмінити. Відновлювати лікування препаратом слід тільки після того, як рівень креатиніну повернеться до значень з відхиленням не більше 10 % від початкового показника. Терапію препаратом Золедронат-Ріхтер необхідно відновлювати у тій самій дозі, що й до припинення терапії.

З точки зору потенційного впливу золедронової кислоти на функцію нирок, враховуючи дефіцит клінічних даних з безпеки застосування препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (показник сироваткового креатиніну >400 мкмоль/л, або >4,5 мг/дл, у пацієнтів з пухлинною гіперкальціємією і ≥265 мкмоль/л, або ≥3,0 мг/дл у пацієнтів з раком і метастазами в кістках відповідно) і обмежені фармакокінетичні дані про пацієнтів з вихідними тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), застосування препарату Золедронат-Ріхтер для лікування таких пацієнтів не рекомендується.

Недостатність функції печінки

Оскільки клінічні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки обмежені, особливі рекомендації відсутні.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи спостерігався у пацієнтів, особливо із злоякісними новоутвореннями, які отримували терапію препаратами, які інгібують резорбцію кістки, такими як Золедронат-Ріхтер. Багато з цих пацієнтів також отримували хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість повідомлень про розвиток остеонекрозу були пов'язані з проведенням стоматологічних процедур, таких як видалення зуба. У багатьох випадках мали місце ознаки локальної інфекції, включаючи остеомієліт.

Перед початком лікування бісфосфонатами пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, застосування кортикостероїдів, недотримання гігієни ротової порожнини) слід проводити стоматологічний огляд і профілактичні стоматологічні процедури. Під час лікування цим пацієнтам слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Хірургічні стоматологічні втручання можуть погіршити стан пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепи під час лікування бісфосфонатами. Відносно пацієнтів, яким необхідні стоматологічні процедури, дані про те, чи знизить скасування лікування бісфосфонатами ризик розвитку остеонекрозу щелепи, відсутні. План лікування кожного пацієнта з урахуванням співвідношення користь/ризик повинен грунтуватися на клінічній оцінці.

Скелетно-м'язові болі

У постмаркетингових дослідженнях були відзначені випадки інтенсивних, іноді нестерпних кісткових, суглобових або м'язових болів у пацієнтів, що приймали золедронову кислоту. Однак такі повідомлення надходять рідко. Час до появи симптомів може змінюватись від 1 дня до декількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптоми зникають після відміни лікування. У деяких пацієнтів симптоми рецидивували при повторному призначенні золедронової кислоти або іншого препарату із групи бісфосфонатів.

Атипові переломи стегнової кістки

На тлі застосування бісфосфонатів були описані випадки виникнення атипових підвертлюжних і діафізарних переломів стегнової кістки, в основному у пацієнтів, які протягом тривалого часу проходили терапію з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косо-поперечні переломи можуть виникати в будь-якому місці по ходу стегнової кістки: від місця, розташованого безпосередньо під малим вертлюгом, і до місця безпосередньо над надвиростковим виступом. Ці переломи можуть виникнути після мінімальної травми або навіть у відсутності травми, і у деяких пацієнтів спостерігається біль в ділянці стегна або в паховій ділянці, що при інструментальному обстеженні часто супроводжується виявленням ознак стресового перелому, за кілька тижнів або місяців до появи ознак повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому необхідне обстеження для визначення стану стегнової кістки іншої кінцівки у пацієнтів, що одержують бісфосфонати, з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки. Описані також випадки поганого загоєння таких переломів. Якщо у пацієнта є підозра на атиповий перелом стегнової кістки, до отримання результатів обстеження пацієнта та індивідуальної оцінки користі/ризику необхідно розглянути питання про припинення терапії бісфосфонатами.

Під час терапії бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про появу будь-якого болю в ділянці стегна, тазостегнового суглоба або в паховій ділянці, і кожен пацієнт з такими симптомами повинен бути обстежений на виявлення неповного перелому стегнової кістки.

Цей лікарський препарат практично не містить калій: менше 1 ммоль (39 мг) в 5 мл.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Небажані реакції, такі як запаморочення і сонливість, можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами, тому не можна керувати автотранспортом або працювати з механізмами під час застосування препарату Золедронат-Ріхтер.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У клінічних дослідженнях золедронова кислота застосовувалася одночасно з широко використовуваними протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками і знеболювальними препаратами без клінічно виражених взаємодій.

Золедронова кислота не має помітної спорідненості до білків плазми крові і не пригнічує ферменти Р450 in vitro (див. розділ «Фармакокінетика»), однак спеціальних клінічних досліджень лікарських взаємодій не проводилося. Рекомендується дотримуватися обережності при введенні бісфосфонатів одночасно з аміноглікозидами, оскільки обидва препарати можуть мати адитивний ефект, що може призвести до низького рівня кальцію в сироватці крові протягом тривалого часу. Слід також дотримуватися обережності при використанні препарату Золедронат-Ріхтер одночасно з потенційно нефротоксичними препаратами. Потрібно враховувати можливість розвитку гіпомагніємії під час лікування.

У пацієнтів, які страждають мієломною хворобою, при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом може підвищитися ризик розвитку ниркової дисфункції.

Були отримані повідомлення про розвиток остеонекрозу щелепи у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, на тлі супутнього застосування антиангіогенних лікарських засобів (ЛЗ, що перешкоджають формуванню та росту кровоносних судин в ділянці пухлини).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів і впливає переважно на кістки. Це інгібітор остеокластної резорбції кістки.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини, проте точний молекулярний механізм, який веде до інгібування остеокластної активності, до цих пір неясний. У тривалих дослідженнях на тваринах золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію, не чинячи при цьому небажаного впливу на формування, мінералізацію або механічні властивості кісток.

Крім потужного інгібування резорбції кісток, золедронова кислота також має протипухлинні властивості, які можуть мати значення в загальній ефективності препарату при лікуванні кісткових метастазів. У доклінічних дослідженнях було встановлено наступні властивості:

In vivo: інгібування остеокластної резорбції кісток, що призводить до зміни мікросередовища кісткового мозку, роблячи його менш сприйнятливим для росту пухлинних клітин, забезпечує антиангіогенну та знеболювальну дію.

In vitro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитостатична та проапоптотична дія на пухлинні клітини, синергічна цитостатична дія з іншими протипухлинними препаратами, антиадгезивна/інвазивна дія.

Фармакокінетика. При введенні однократних і багатократних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам з метастазами в кістках були отримані такі фармакокінетичні дані, які не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти концентрації препарату в плазмі крові швидко збільшувалися і досягали пікових значень в кінці інфузії, після чого починалося швидке зниження до <10 % від пікового значення через 4 години і < 1 % від пікового значення через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від пікової, до введення другої інфузії препарату на 28-й день.

Введена внутрішньовенно золедронова кислота виводиться в три етапи: швидке двофазне виведення препарату з великого кола кровообігу з періодом напіввиведення t½α = 0,24 години і t½β = 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146 годин. Препарат не накопичувався в плазмі крові після багаторазового введення кожні 28 днів. Золедронова кислота не метаболізується і виводиться нирками в незміненому вигляді. У перші 24 години 39 ± 16 % введеної дози виявляється в сечі, залишок переважно зв'язується з кістковою тканиною. З кісткової тканини препарат дуже повільно вивільняється назад в системний кровотік і виводиться нирками. Загальний кліренс золедронової кислоти становить 5,04 ± 2,5 л/год, незалежно від дози, на нього не впливає стать, вік, расова приналежність і маса тіла. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30 % зниження концентрації золедронової кислоти в кінці інфузії, але не впливає на площу під кривою «концентрація-час» (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в разі застосування інших бісфосфонатів.

Для пацієнтів з гіперкальціємією або недостатністю функції печінки фармакокінетичні дані відсутні. Золедронова кислота не інгібує ензими Р450 in vitro і не піддається біотрансформації. В дослідженнях на тваринах менше 3 % введеної дози виділялося з фекаліями, що дозволяє припустити, що печінка не відіграє суттєвої ролі в фармакокінетиці золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну. Нирковий кліренс становить 75 ± 33 % кліренсу креатиніну, що відповідає в середньому 84 ± 29 мл/хв (від 22 до 143 мл/хв) у 64 пацієнтів з раком, які брали участь у дослідженні. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20 мл/хв (тяжке порушення функції нирок) або 50 мл/хв (помірне порушення функції нирок) відповідний прогнозований кліренс золедронової кислоти становитиме 37 % або 72 % відповідно. Щодо пацієнтів з тяжкою недостатністю функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) є тільки обмежені дані.

Золедронова кислота не має спорідненості до клітинних компонентів крові, спорідненість до білків плазми крові низька (приблизно 56 %) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей віком від 3 до 18 років з тяжкими формами недосконалого остеогенезу дозволяють припустити, що вони будуть аналогічні параметрам дорослих пацієнтів при тій самій дозі в мг/кг. Вік, маса тіла, стать і кліренс креатиніну не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, практично вільний від видимих часток.

Несумісність.

Золедронову кислоту не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

Концентрат не можна змішувати з кальцієм або іншими бівалентними розчинами для інфузій, що містять катіони, такими як лактат Рінгера, і слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії через окрему інфузійну систему.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Після відкриття флакона концентрат зберігати при температурі від 2 до 8 °С не більше 24 годин.

Препарат зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

5 мл розчину в пластиковому безбарвному флаконі, закупореному бромбутиловою гумовою пробкою, обтиснутою алюмінієвою кришкою з пластиковою вставкою flip-off; по 1 (1х1) або 4 (1х4) флакона в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер»

Gedeon Richter Plc.

Місцезнаходження. Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина

H-1103, Budapest, Gyomroi ut. 19-21, Hungary.