Темозоломид-Тева 250 мг инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування:• дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, під час проведення курсу радіотерапії (РТ) та після його завершення, у вигляді монотерапії;• дітей старше 3 років та дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.
Форма випуска:	Капсули по 250 мг № 5 у флаконі у коробці
Производитель, страна:	Меркле ГмбХ (контроль якості, дозвіл на випуск серії)/НерФарМа С.р.л. (виробництво за повним циклом)/Хаупт Фарма Амарег ГмбХ (виробництво за повним циклом), Німеччина/Італія/Німеччина
Действующее вещества:	1 капсула містить 250 мг темозоломіду
МНН:	Temozolomide - Темозоломид
Регистрация:	UA/12676/01/05з 04.01.2013 по 04.01.2018. Приказ 197 від 16.03.2016
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01A Алкилирующие препараты L01AX Прочие алкилирующие препараты L01AX03 Temozolomide

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула мiстить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допомiжнi речовини: лактоза безводна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота винна, кислота стеаринова;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

Код АТС L01A X03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

• дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, під час проведення курсу радіотерапії (РТ) та після його завершення, у вигляді монотерапії;
• дітей старше 3 років та дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Доведена підвищена чутливість до темозоломіду або до будь-якої допоміжної речовини в складі препарату, підвищена чутливість до дакарбазину (ДТІК); пацієнтам, які мають ознаки вираженої мієлосупресії.

Спосiб застосування та дози.

Терапію повинен проводити виключно лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку. Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Дорослі пацієнти із вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Темозоломід призначається в комбінації з фокальною радіотерапією (фаза комбінованої терапії), після чого проводиться 6 курсів терапії із застосуванням темозоломіду (фаза монотерапії).

Фаза комбінованої терапії.

Темозоломід призначається перорально, дозою по 75 мг/м², для щоденного застосування протягом 42 днів проведення фокальної радіотерапії (загальною дозою 60 Гр, розподілених на 30 сеансів). Зниження дози не рекомендується, доцільність тимчасового припинення прийому або відміни терапії із застосуванням темозоломіду повинна оцінюватись щотижнево, з урахуванням гематологічних та негематологічних критеріїв токсичного впливу. Застосування темозоломіду можна подовжити із 42 днів комбінованої терапії до 49 днів, за умови збереження таких умов:

• абсолютна кількість нейтрофілів (АВН) ≥ 1,5 х 10⁹/л;
• кількість тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л;
• критерії загальної токсичності (КЗТ) негематологічна токсичність £ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Модифікація дози.

У період проведення терапії слід щотижнево проводити розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування темозоломіду в період комбінованої терапії тимчасово припиняють або повністю скасовують, з урахуванням наявності ознак токсичного впливу на гематологічні та інші показники, вказані в таблиці 1.

Таблиця 1.

Показники, які потребують тимчасового припинення або повної відміни терапії із застосуванням темозоломіду в період проведення супровідної терапії (радіотерапія та прийом темозоломіду)

Токсичний вплив	Тимчасове припинення прийому темозоломіду*	Скасування терапії із застосуванням темозоломіду
Абсолютна кількість нейтрофілів	≥ 0,5 та < 1,5 х 109/л	< 0,5 х 109/л
Кількість тромбоцитів	≥ 10 та < 100 х 109/л	< 10 х 109/л
КЗТ негематологічна токсичність (за виключенням алопеції, нудоти, блювання)	КЗТ 2 ступеня	КЗТ 3 або 4 ступеня

* Застосування темозоломіду в курсі супровідної терапії можна поновити при дотриманні таких умов: абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1,5 х 10⁹/л; кількість тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л, КЗТ негематологічна токсичність £ 1 ступеня (за виключенням алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії.

Через 4 тижні після завершення фази лікування темозоломід + радіотерапія, темозоломід призначається у вигляді 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза застосування при проведенні Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м², 1 раз на добу, протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом темозоломіду, 23 дні - без прийому препарату). На початку Циклу 2 доза збільшується до 200 мг/м² на добу за умов, що КЗТ негематологічна токсичність в період проведення Циклу 1 становила £ 2 ступеня (за виключенням алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1,5 х 10⁹/л, а тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л. Якщо при проведенні Циклу 2 дозу не було підвищено, підвищення дози не проводиться і при проведенні наступних циклів. При підвищенні дози застосування препарату здійснюється дозою по 200 мг/м², протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадків появи ознак токсичного впливу. У кожному циклі прийом темозоломіду здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози застосування та відміну темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно таблиці 2 та 3.

У період лікування розгорнутий загальний аналіз крові проводиться на 22-й день (21-й день після прийому першої дози). Дозу знижують або подальше застосування відміняють з урахуванням показників, зазначених у таблиці 3.

Таблиця 2.

Рівень доз прийому темозоломіду в період проведення монотерапії

Рівень дози	Доза темозоломіду (мг/м2/день)	Примітки
- 1	100	Зниження при попередній токсичності
0	150	Доза під час Циклу 1
1	200	Доза під час Циклів 2-6 при відсутності токсичності

Таблиця 3.

Зниження дози прийому або повна відміна прийому темозоломіду в період проведення монотерапії

Токсичний вплив	Зниження дози темозоломіду на 1 рівень*	Припинення застосування темозоломіду
Абсолютна кількість нейтрофілів	< 1,0 х 109/л	Див. примітку **
Кількість тромбоцитів	< 50 х 109/л	Див. примітку **
КЗТ негематологічна токсичність (за виключенням алопеції, нудоти, блювання)	КЗТ 3 ступеня	КЗТ 4 ступеня

* Рівні доз темозоломіду зазначені у таблиці 2.

** Подальше застосування темозоломіду відміняють у випадках: при застосуванні доз рівня-1 (100 мг/м²) спостерігаються неприйнятні ознаки токсичного впливу; після зниження дози зберігаються такі самі ознаки негематологічної токсичності ступеня 3 (за виключенням алопеції, нудоти та блювання).

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводилася хіміотерапія, темозоломідпризначають 1 раз на добу у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок

Фармакокінетичні властивості темозоломіду у пацієнтів без порушення функції печінки та у хворих з печінковою недостатністю слабкого або помірного ступеню не відрізнялись. Дані щодо застосування темозоломіду у осіб з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) або нирок відсутні. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темолозоміду, необхідність в зниженні дози для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю або нирковою недостатністю будь-якого ступеню тяжкості є малоймовірною. Однак застосування темозоломіду в цій групі пацієнтів вимагає обережності.

Пацієнти літнього віку

Виходячи з даних популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, встановлено, що вік не впливає на кліренс темозоломіду. Однак у літніх пацієнтів (> 70 років) спостерігається підвищення ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.

Спосіб застосування.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування темозоломідом слід припинити.

Темозоломідслід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до вживання їжі. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули темозоломіду ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не слід розкривати чи розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою.

Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадкове вживання може бути летальним для дитини.

Побiчнi реакцiї.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми або під час монотерапії при лікуванні рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час монотерапії препаратом при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, а також дуже часто спостерігалися висипання у пацієнтів, які приймали темозоломід, як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми; та часто повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів, які приймали темозоломід при лікуванні рецидивуючої гліоми.

Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою «часто» (від ≥1/100 до <1/10) або «дуже часто» (≥1/10) при застосуванні препарату при обох показаннях (таблиці 4 і 5).

Вперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії темозоломідом.

Клас систем органів	Частота реакції	Темозоломід + радіотерапія (супровідна терапія)	Темозоломід (монотерапія)
Інфекції та інвазії	часто	Інфекція, herpes simplex, кандидоз ротової порожнини, фарингіт, інфікування ран	Інфекція, кандидоз ротової порожнини
	нечасто		Herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми
З боку системи крові та лімфатичної системи	часто	Лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія	Анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія
	нечасто	Анемія, фебрильна нейтропенія	Лімфопенія, петехії
З боку ендокринної системи	часто
	нечасто	Кушингоїд	Кушингоїд
З боку метаболізму та обміну речовин	дуже часто	Анорексія	Анорексія
	часто	Гіперглікемія, зменшення маси тіла	Зменшення маси тіла
	нечасто	Гіпокаліємія, підвищення лужної фосфатази, збільшення маси тіла	Гіперглікемія, збільшення маси тіла
З боку психіки	часто	Неспокій, емоційна лабільність, безсоння	Неспокій, емоційна лабільність, безсоння, депресія
	нечасто	Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	Галюцинації, амнезія
З боку нервової системи	дуже часто	Головний біль	Головний біль, судоми
	часто	Запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації уваги, сплутаність свідомості, втрата свідомості, судоми, порушення пам’яті, нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мовлення, тремор	Запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації, сплутаність свідомості, дисфазія, геміпарез, порушення пам’яті, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мови, тремор
	нечасто	Атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпоестезія, неврологічні розлади, периферична нейропатія, епілептичний статус	Атаксія, порушення координації та ходи, геміплегія, гіперестезія, сенсорні розлади
З боку органів зору	часто	Затуманення зору	Затуманення зору, диплопія, дефекти полів зору
	нечасто	Біль в очних яблуках, геміанопсія, розлади зору, зниження гостроти зору, дефекти полів зору	Біль в очних яблуках, сухість очей, зниження гостроти зору
З боку органів слуху	часто	Погіршення слуху	Погіршення слуху, дзвін у вухах
	нечасто	Біль у вухах, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит	Втрата слуху, біль у вухах, запаморочення
З боку серцево-судинної системи	часто	Набряки, набряки ніг, геморагії	Набряки ніг, геморагії, тромбоз глибоких вен
	нечасто	Відчуття серцебиття, гіпертензія, церебральні геморагії	Набряки, периферійні набряки, емболія легеневої артерії
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	часто	Кашель, задишка	Кашель, задишка
	нечасто	Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа	Пневмонія, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт
З боку шлунково-кишкового тракту	дуже часто	Запор, нудота, блювання	Запор, нудота, блювання
	часто	Біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит	Діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті
	нечасто		Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
З боку шкіри та підшкірної клітковини	дуже часто	Алопеція, висип	Алопеція, висип
	часто	Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	Сухість шкіри, свербіж
	нечасто	Реакції фоточутливості, порушення пігментації, лущення шкіри	Еритема, порушення пігментації, підвищення пітливості
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	часто	Артралгія, м’язова слабкість	Артралгія, м’язово-скелетні болі, міалгія, м’язова слабкість
	нечасто	Біль у спині, м’язово-скелетні болі, міалгія, міопатія	Біль у спині, міопатія
З боку нирок та сечовидільної системи	часто	Імперативні позиви, нетримання сечі	Нетримання сечі
	нечасто		Дизурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	нечасто	Імпотенція	Аменорея, біль у молочних залозах, менорагія, вагінальна геморагія, вагініт
Загальні порушення	дуже часто	Стомлюваність	Стомлюваність
	часто	Гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, набряк обличчя, спотворення смаку	Гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, спотворення смаку
	нечасто	Гіперемія, припливи, астенія, погіршення самопочуття, озноб, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	Астенія, погіршення самопочуття, біль, озноб, дентальні розлади, набряк обличчя
Зміни лабораторних показників	часто	Підвищення АЛТ	Підвищення АЛТ
	нечасто	Підвищення γ-глутаміл-трансферази, підвищення печінкових ферментів, підвищення АСТ

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома.

Найчастішими побічними реакціями виявилися шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота та блювання. Як правило, ці явища були І-го або ІІ-го ступеня (0-5 епізодів блювоти протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювались шляхом стандартної протиблювотної терапії.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії темозоломідом.

Таблиця 5.

Клас систем органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Рідко	Опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
	Нечасто	Панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
З боку метаболізму та обміну речовин	Дуже часто	Анорексія
	Часто	Зменшення маси тіла
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Сонливість, запаморочення, парестезія
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Задишка
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Блювання, нудота, запор
	Часто	Діарея, біль у животі, диспепсія
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висип, свербіж, алопеція
	Дуже рідко	Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема
Загальні порушення	Дуже часто	Втома
	Часто	Гарячка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку
	Дуже рідко	Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники.

Повідомлялося про тромбоцитопенію та нейтропенію III або IV ступеня у пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Повідомлялося, що у першому циклі лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3-18 років) з рецидивуючою гліомою стовбуру мозку або рецидивуючою високодеференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Постмаркетинговий досвід

Додаткові серйозні побічні реакції, які були ідентифіковані у ході постмаркетингового застосування препарату.

Таблиця 6.

Реакції, про які повідомлялось при застосуванні темозоламіду в постмаркетинговий період*
З боку системи крові та лімфатичної системи
дуже рідко	тривала панцитопенія, апластична анемія§
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
дуже рідко	мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію
З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння
дуже рідко	інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність§
З боку гепатобіліарної системи
невідомо	підвищення рівня ферментів печінки, гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність§
З боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже рідко	токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона
Інфекції та інвазії
дуже рідко	опортуністичні інфекції - пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, реактивація цитомегаловірусу та гепатиту В
З боку ендокринної системи
дуже рідко	нецукровий діабет

^* Реакції класифіковано за класами систем органів при постмаркетинговому застосуванні препарату.

^§ Включаючи випадки з летальним наслідком.

Передозування.

Проведено оцінку результатів прийому пацієнтами препарату дозами по 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (сумарна доза протягом 5-денного циклу). Дозозалежна токсичність, що проявляється як зміна гематологічних показників, спостерігається при застосуванні препарату будь-якою з доз, як і очікувалось, тяжкість токсичного впливу підвищується зі зростанням дози. Внаслідок передозування, прийом 2000 мг (сумарною дозою протягом одного 5-денного циклу) одним пацієнтом, спостерігались панцитопенія, гарячка, мультиорганна недостатність та смерть. Є повідомлення про застосування пацієнтами препарату рекомендованою дозою не протягом 5 днів, а більше (до 64 днів), побічні явища включали пригнічення функцій кісткового мозку, що супроводжувалось або не супроводжувалось інфекційними захворюваннями, в деяких випадках тяжкими та тривалими, з летальним кінцем. У випадках передозування необхідна перевірка гематологічних показників. При необхідності пацієнту слід забезпечити підтримуючу терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження у вагітних жінок не проводилися. Дослідження на тваринах показали тератогенну та токсичну дію на плід. Тому темозоломід не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід повідомити про ризик небажаного впливу на плід. У період застосування темозоломіду жінкам репродуктивного віку та протягом 6 місяців після закінчення терапії слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби для попередження вагітності.

Невідомо, чи потрапляє темозоломід у материнське молоко, тому годування груддю у період терапії із застосуванням темозоломіду слід припинити.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано застосовувати ефективні засоби контрацепції для уникнення вагітності під час лікування темозоломідом.

Темозоломід може виявляти генотоксичну дію. Тому чоловікам, що лікуються цим препаратом, слід порекомендувати утримуватись від запліднення протягом 6 місяців після отримання останньої дози та до початку лікування звернутись за консультацією з приводу кріоконсервації сперми через можливий розвиток необоротного безпліддя внаслідок терапії темозоломідом.

Діти.

Клінічний досвід застосування темозоломіду в терапії дітей віком до 3 років відсутній.

У терапії пацієнтів віком 3 роки та більше темозоломід застосовується лише у випадках рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми, але досвід застосування препарату у дітей є дуже обмеженим.

Особливості застосування.

Пневмоцистна пневмонія, спричинена збудником Pneumocystis carinii

Пацієнти, якіотримують терапію темозоломідом у супроводі радіотерапії при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику з розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів (незалежно від кількості лімфоцитів), спрямованих проти розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii. У випадку лімфопенії необхідно продовжувати застосування профілактичних заходів доки лімфопенія не стане ≤ 1 ступеню.

Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого режимудозування. Однак слід ретельно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку даної пневмонії, незважаючи на режим терапії. У пацієнтів, що застосовували темозоломід в комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами, повідомлялось про випадки порушення дихання, які мали летальні наслідки.

Гепатотоксичність

У пацієнтів, що отримували темозоломід, повідомлялось про випадки ураження печінки, в тому числі печінкової недостатності з летальними наслідками. Перед початком лікування мають бути отримані базові результати функціональних проб печінки. В разі виявлення відхилень від нормальних показників, лікар повинен оцінити співвідношення «користь/ризики» до застосування темозоломіду, в тому числі вірогідність фатальної печінкової недостатності. У пацієнтів, що отримують терапію 42-денним курсом, функціональні проби печінки необхідно проводити в середині курсу. Після кожного курсу лікування функціональні проби печінки перевіряються у всіх пацієнтів. У пацієнтів, що мають суттєві відхилення від нормальних значень, лікар повинен оцінити співвідношення «користь/ризики» стосовно продовження лікування. Печінкова токсичність може проявлятись через декілька тижнів або більше після останнього застосування темозоломіду.

Крім того, повідомлялося про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти повинні бути обстежені на наявність вірусу гепатиту В до початку лікування темозоломідом. Пацієнти з ознаками первинного інфікування вірусом гепатиту В повинні обстежуватися щодо клінічних та лабораторних ознак гепатиту або реактивації вірусу гепатиту В під час і протягом декількох місяців після закінчення лікування Темозоломідом-Тева. Терапія має бути припинена для пацієнтів з ознаками активної інфекції вірусу гепатиту В.

Злоякісні новоутворення

Випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних захворювань, у тому числі мієлоїдної лейкемії, спостерігались дуже рідко.

Антиеметична терапія

Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням темозоломіду, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

• пацієнтам з вперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії темозоломідом та наполегливо рекомендується під час монотерапії;
• пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми: антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (3-й або 4-й ступінь) у попередніх циклах лікування.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою.

Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити упродовж фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою.

Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IVступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники

У пацієнтів, що отримують лікування темозоломідом, може спостерігатись мієлосупресія, в тому числі тривала панцитопенія з ймовірним переходом в апластичну анемію, що іноді може приводити до летальних наслідків. В поодиноких випадках оцінка ускладнюється дією супутніх лікарських засобів, що асоціюються з розвитком апластичної анемії, включаючи карбамазепін, фенітоїн та сульфаметоксазол/триметоприм. Застосування препарату можна розпочинати, якщо згадані далі лабораторні показники відповідають наступним вимогам: АКН ≥ 1,5 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л. Клінічний аналіз крові має бути проведений на 22 добу лікування (21 день після прийому першої дози) або протягом 48 годин в цей день, та здійснюватись щотижнево доки не будуть отримані такі показники: АКН ≥ 1,5х10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥ 100 х 10⁹/л. Якщо під час будь-якого курсу лікування АКН знижується до < 1,0 х 10⁹/л або кількість тромбоцитів становить < 50 х 10⁹/л, доза для наступного курсу має бути знижена на один рівень (див. «Спосіб застосування та дози»). Рівні доз складають 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м².

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами більш молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати темозоломід хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі

Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають темозоломід, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловіки, які приймають темозоломід, не повинні планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Лактоза

Препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Барвник жовтий захід (Е 110) може викликати алергічні реакції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами може бути порушена через можливий розвиток втоми та сонливості.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату темозоломід з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування темозоломідуз іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

При прийомі темозоломіду разом з їжею спостерігалось зниження C_max на 33 % і зменшення площі під кривою (AUC) на 9 %. Оскільки не можна виключати можливості клінічної значимості змін C_max, слід приймати темозоломід окремо від їжі.

Дослідження з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабке зв'язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід-Тева (темозоломід) належить до імідотетразинових алкілуючих засобів з протипухлинною активністю. Він зазнає швидкого хімічного перетворення при фізіологічному рівні рН, з утворенням активного метаболіту, монометилтриазеноімідазолу − карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичні властивості МТІК обумовлені, в першу чергу, алкіляцією гуаніну в О⁶ положенні та додатковою алкіляцією в положенні N⁷. Цитотоксичне ураження, що виникає внаслідок впливу, обумовлене, як вважається, послідуючим запуском аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід швидко всмоктується після перорального прийому та виводиться з організму із сечею. Швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр та потрапляє в цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягались у середньому між 0,5 та 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 1,8 години. Кліренс препарату в плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв'язується з білками (10-20 %), у зв'язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які сильно зв'язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою ¹⁴С середній ступінь виведення ізотопу ¹⁴С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8 %, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10 % дози міститься в незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, які мають слабке чи помірне порушення функції печінки, був аналогічний такому в людей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, з непрозорою кришечкою з двома смужками (стрипами) та непрозорим корпусом:

Для дози 20 мг оранжевим кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – оранжевий напис «Т 20 mg».

Для дози 100 мг рожевим кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – рожевий напис «Т 100 mg».

Для дози 140 мг синім кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – синій напис «Т 140 mg».

Для дози 180 мг червоним кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – червоний напис «Т 180 mg».

Для дози 250 мг чорним кольором нанесено на кришечці дві смужки та на корпусі – чорний напис «Т 250 mg».

Вміст капсул – порошок від білого до світло-жовтувато-коричневого/світло-рожевого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальному щільно закритому флаконі при температурі не вище 30 °С та недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 капсул у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

НерФарМа С.р.л.

Хаупт Фарма Амарег ГмбХ

Меркле ГмбХ.

Місцезнаходження.

Пр. Пастера 10, 20014 Нервіано, Італія.

Донауштауфер-штрассе 378, 93055 Регенсбург, Німеччина.

Людвіг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Німеччина.