Бинокрит 16,8 мкг инструкция, аналоги и состав

Показания:	 Лікування симптоматичної анемії, обумовленої хронічною нирковою недостатністю:- лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі, та дорослих пацієнтів, яким проводиться перитонеальний діаліз.- лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.  Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та які мають підвищений ризик трансфузій, оцінений за загальним станом пацієнта (серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку хіміотерапії). Для збільшення кількості аутологічної крові у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями. Слід зважити застосування препарату стосовно ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Лікування застосовують лише пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10-13 г/дЛ (6,2-8,1 ммоль/Л), відсутність залізодефіциту), якщо збирання аутологічної крові неможливе або недостатнє, або якщо очікувана потреба у крові для переливання є дуже високою (4 або більше доз крові для жінок та 5 або більше – для чоловіків). Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10-13 г/дЛ, або 6,2-8,1 ммоль/л, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням великих ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900 до 1800 мл) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.
Форма випуска:	Розчин для ін'єкцій, 84 мкг/мл по 0,8 мл (8000 МО) або 1 мл (10000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповненому, градуйованому шприці, оснащеному поршнем, ін’єкційною голкою, ковпачком та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього; по 1 шприцу у контурній блістерній упаковці; по 1 контурній блістерній упаковці у картонній коробці; по 0,4 мл (4000 МО), або 0,6 мл (6000 МО), або по 0,8 мл (8000 МО), або 1 мл (10000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповненому, градуйованому шприці, оснащеному поршнем, ін’єкційною голкою, ковпачком та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього; по 3 шприца у контурній блістерній упаковці; по 2 контурні блістерні упаковки в картонній коробці
Производитель, страна:	Сандоз ГмбХ (відповідальний за випуск серії)/Ай Ді Ті Біологіка ГмбХ (відповідальний за виробництво, пакування, контроль серії)/ГП Гренцах Продакшнз ГмбХ (відповідальний за вторинну упаковку), Австрія/Німеччина/Німеччина
Действующее вещества:	1 мл розчину містить 84 мкг (10000 МО) епоетину альфа; 1 мг епоетину альфа відповідає 120000 МО
МНН:	Erythropoietin - Эритропоэтин
Регистрация:	UA/12383/01/01з 31.08.2012 по 31.08.2017. Приказ 320 від 06.04.2016
Код АТХ:	B Кроветворение и кровь B03 Антианемические препараты B03X Другие антианемические препараты B03XA Прочие стимуляторы гемопоэза B03XA01 Erythropoietin

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить16,8 мкг (2000 MO) або 84 мкг (10000 МО), або 336 мкг (40000 МО) епоетину альфа; 1 мг епоетину альфа відповідає 120000 МО;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату дигідрат, натрію гідрофосфату дигідрат, натрію хлорид, гліцин, полісорбат-80, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антианемічні препарати. Еритропоетин. Код АТС B03X A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування симптоматичної анемії, обумовленої хронічною нирковою недостатністю:
• лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі, та дорослих пацієнтів, яким проводиться перитонеальний діаліз.
• лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.
• Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та які мають підвищений ризик трансфузій, оцінений за загальним станом пацієнта (серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку хіміотерапії).
• Для збільшення кількості аутологічної крові у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями. Слід зважити застосування препарату стосовно ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Лікування застосовують лише пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10-13 г/дЛ (6,2-8,1 ммоль/Л), відсутність залізодефіциту), якщо збирання аутологічної крові неможливе або недостатнє, або якщо очікувана потреба у крові для переливання є дуже високою (4 або більше доз крові для жінок та 5 або більше – для чоловіків).
• Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10-13 г/дЛ, або 6,2-8,1 ммоль/л, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням великих ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900 до 1800 мл) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини, або будь-якої з допоміжних речовин.
• Істинна еритроцитарна аплазія, що виникла після лікування еритропоетином.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Всі протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові серед пацієнтів, які лікуються епоетином альфа.
• Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участь у програмі відбору аутологічної крові, застосування епоетину альфа протипоказано при тяжких коронарних, переферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або інсульті.
• Хірургічним пацієнтам, яким з будь-якої причини не можна застосовувати адекватну антитромботичну профілактику.

Спосіб застосування та дози.

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій. Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат Бінокрит перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміну кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Епоетин альфа застосовують шляхом ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу.

Повільне введення застосовують переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди.

Епоетин альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або змішувати з іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Максимальний об’єм підшкірного введення препарату в одну ділянку становить 1 мл. За необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводять у кілька ділянок.

Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Бінокрит підшкірно, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та застосування.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі) даний шлях вважається кращим. У разі складнощів із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі), епоетин альфа можна застосовувати підшкірно.

Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Бінокрит необхідно застосовувати з метою підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 4-тижневий період. У такому разі слід знизити дозу, як зазначено нижче.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). У дітей рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну – між 9,5 та 11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилась хоча б на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), дозу епоетину знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), лікування припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) і потім відновлюють лікування епоетином альфа дозою на 25 % нижчою від попередньої.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Бінокритом. За необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В₁₂-дефіцитна або фолієводефіцитна) необхідно виключити перед початком терапії Бінокритом. Відсутність клінічної відповіді на лікування Бінокритом вимагає пошуку чинних факторів, таких як: залізо-, фолієво-, або вітамін В₁₂-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно.

Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.

За необхідності збільшують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на 25 МО/кг

3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 10-12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну 10 до 12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 МО/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький

(< 6 г/дЛ, або < 3,75 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дЛ, або > 5 ммоль/л).

Діти, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно.

За необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5–11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну 9,5-11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Були встановлені такі підтримуючі дози епоетину альфа:

	Доза (МО/кг 3 рази на тиждень)
Маса (кг)	Середня доза	Звичайна підтримуюча доза
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 6,8 г/дЛ, або < 4,25 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (Hb > 6,8 г/дЛ або > 4,25 ммоль/л).

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді, при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/ кг 3 рази на тиждень.

При необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 МО/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10-12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Протягом підтримуючої фази Бінокрит можна застосовувати або 3 рази на тиждень, або, у разі підшкірного введення, 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні. Слід коригувати дози та інтервали між введеннями з метою підтримання бажаного рівня гемоглобіну 10-12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л). Подовження проміжків часу між введеннями може вимагати збільшення дози. Максимальна доза не повинна перевищувати 150 МО/кг 3 рази на тиждень, 240 МО/кг (максимум до 20000 МО) один раз на тиждень або 480 МО/кг (максимум до 40000 МО) один раз на 2 тижні.

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну 10 до 12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л) становить від 25 до 50 МО/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л)) Бінокрит слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати протягом одного місяця після припинення хіміотерапії. Початкова доза для лікування анемії у даної групи пацієнтів становить 150 МО/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа, як альтернативу, можна призначати у початковій дозі 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень. Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився на 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ˂ 40 000 клітин/мл, дозу необхідно збільшити до 300 МО/кг три рази на тиждень або 40 000 МО 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 МО/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився на ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, дозу не змінюють. Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився на < 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився на < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити.

Схема рекомендованого режиму дозування:

150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг підшкірно1 раз на тиждень

			Цільовий рівень гемоглобіну ≤ 12 г/дЛ

 

4тижні

 

							Припинення лікування

 

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування того, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Підбір дози для підтримання цільового рівня гемоглобіну 10-12 г/дЛ.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу Бінокриту на 25-50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 2 г/дЛ (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями.

Слід застосовувати внутрішньовенний спосіб введення. Епоетин альфа призначають після закінчення кожної процедури відбору крові.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33-39 %), які потребують ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином альфа у дозі 600 МО/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання. Використовуючи цей режим, можна відбирати ≥ 4 одиниць крові у 81 % пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, порівняно з 37 % пацієнтами, які лікувалися плацебо. Терапія епоетином альфа знижує ризик розподілу гомологічної крові на 50 % порівняно з таким у пацієнтів, які не застосовують епоетин альфа.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 МО/кг на тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією), та у день операції.

У разі, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, Бінокрит слід призначати щоденно у дозі 300 МО/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів передопераційного періоду рівень гемоглобіну досягає 15 г/дЛ або вище, застосування епоетину альфа необхідно повністю припинити.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Діти.

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей віком від 1 місяця до 18 років, які перебувають на діалізі. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлені.

Побічні реакції.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення тиску або погіршення існуючої артеріальної гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у ході клінічних досліджень, були глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипання та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, суглобний та м’язовий біль, пропасниця. Частота може змінюватися залежно від показань.

Під час досліджень із тривалими інтервалами між застосуванням препарату у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які ще не перебували на гемодіалізі, спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т.ч. з випадками закладення носа та назофарингіт.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (включаючи випадки з летальним наслідком), такі як глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також під час клінічних досліджень епоетину альфа спостерігалися цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки.

Спостерігались аневризми та випадки реакцій гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або з пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що потребують негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитемія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями), антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (у хворих з ХНН).

З боку імунної системи

Анафілактична реакція, підвищена чутливість.

З боку нервової системи

Головний біль (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН),судоми (у хворих з ХНН), геморагічний інсульт¹, судоми (у хворих зі злоякісними новоутвореннями),цереброваскулярний інсульт¹, гіпертонічна енцефалопатія, транзиторні ішемічні порушення.

З боку органів зору

Венозний тромбоз сітківки.

З боку серцево-судинної системи

Тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок¹ (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), підвищення артеріального тиску, артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз, інфаркт міокарда.

З боку дихальної системи:

Тромбоемболія легеневої артерії¹ (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), кашель, погіршення прохідності дихальних шляхів.

З боку травного тракту

Нудота, блювання, діарея (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН).

З боку шкіри та її придатків

Висипання, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку кістково-м'язової системи

Артралгія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), міалгія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), біль в кістках та кінцівках.

Вроджені та спадкові/генетичні порушення

Порфірія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Грипоподібний стан (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), пірексія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), периферичні набряки, реакції в місці введення, відсутність відповіді на лікування.

Лабораторні показники

Антитіла до еритропоетину, гіперкаліємія.

Інші

Тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (у хворих з ХНН).

¹ Включаючи випадки з летальним наслідком.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/Дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок. У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до артеріальної гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти.

У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дЛ, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у загальній групі пацієнтів, яким призначався епоетин альфа в різних дозах, та групах плацебо, не дивлячись на те, що клінічний досвід обмежений.

Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ ймовірність того, що лікування епоетином альфа може бути асоційоване з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних випадків, не можна виключати.

Діти з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі

Вплив на дітей з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, що спостерігався у клінічних дослідженнях та у пост-маркетинговому періоді, обмежений. В цій групі пацієнтів не було відмічено жодних побічних реакцій, не зазначених у таблиці вище, або тих, що не узгоджуються із супутнім захворюванням.

Передозування.

Препарат має широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При винятково високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовуть симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Належні контрольовані дослідження застосування епоетину альфа вагітним не проводилися. За результатами досліджень на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. Тому:

• пацієнткам з хронічною нирковою недостатністю можна застосовувати Бінокрит під час вагітності тільки тоді, коли передбачувана користь для матері значно перевищує ступінь ризику для плода.
• застосування епоетину альфа не рекомендовано в період вагітності або годування груддю хворим, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові перед хірургічною операцією.

Невідомо, чи виділяється екзогенний епоетин альфа в грудне молоко. Слід із обережністю застосовувати епоетин альфа жінкам, які годують груддю. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення застосування епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь для дитини від грудного вигодовування та користь від лікування епоетином альфа для жінки.

Діти.

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дітей віком від 1 місяця до 18 років, які перебувають на діалізі. Безпечність та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлена.

Особливості застосування.

Загальні

У всіх пацієнтів, які приймають епоетин альфа, слід постійно спостерігати за артеріальним тиском та, при необхідності, контролювати його. Епоетин альфа слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гіпертензією, яку не лікували, погано лікували або яку важко контролювати. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо артеріальний тиск не вдається контролювати, застосування епоетину альфа слід припинити.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайного звернення до лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з епілепсією, судомами в анамнезі або медичними станами, пов’язаними зі схильністю до судомної активності (інфекції ЦНС і метастази в головний мозок).

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з хронічною печінковою недостатністю. Безпека епоетину альфа не встановлена у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Збільшена частота тромботичних/судинних ускладнень спостерігалась у пацієнтів, що отримували лікарські засоби, що стимулюють еритропоез. Вони включають венозний та артеріальний тромбоз, емболію (у т.ч. з летальним наслідком), а саме, тромбоз глибоких вен, легеневу емболію, тромбоз ретинальних вен та інфаркт міокарда. Додатково повідомлялось про інсульт (у т.ч. церебральний інфаркт, мозкові крововиливи та транзиторні ішемічні атаки).

Заявлений ризик виникнення цих тромботичних/судинних ускладнень слід ретельно зважити порівняно з користю від лікування епоетином альфа, особливо у пацієнтів з існуючими факторами ризику виникнення тромботичних/судинних ускладнень, включаючи ожиріння та наявність тромботичних/судинних ускладнень в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен, емболії легень та інсульту).

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через можливий підвищений ризик розвитку тромбоемболічних подій та фатальних наслідків, якщо пацієнти отримують лікування при рівнях гемоглобіну, що перевищують інтервал концентрації для показань до застосування.

При лікуванні епоетином альфа можливе помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Крім цього, повідомлялось про випадки тромбоцитемії вище норми. Рекомендовано регулярно контролювати кількість тромбоцитів протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну B12, отруєння алюмінієм, супутні інфекції або процеси запалення, втрата крові, гемоліз та фіброз кісткового мозку будь-якої етіології) необхідно визначити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа та при вирішенні питання про збільшення дози. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза та, при необхідності, слід провести збагачення залізом:

• для пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю збагачення залізом (елементарне залізо ­– 200-300 мг/добу перорально для дорослих та 100-200 мг/добу перорально для дітей) рекомендується, якщо рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл.
• для онкологічних пацієнтів збагачення залізом (елементарне залізо ­– 200-300 мг/добу перорально) рекомендується, якщо насиченість трансферином нижче 20%.
• для пацієнтів, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, збагачення залізом (елементарне залізо – 200 мг/добу перорально) слід провести за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові для досягнення високого збагачення залізом до початку терапії епоетином альфа та під час курсу лікування епоетином альфа.
• для пацієнтів, яким мають проводити планові обширні елективні ортопедичні операції, збагачення залізом (елементарне залізо – 200 мг/добу перорально) слід провести під час курсу лікування епоетином альфа. При можливості, збагачення залізом слід розпочинати до початку проведення терапії епоетином альфа для досягнення адекватного збагачення залізом.

Дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, спостерігався розвиток або погіршення вже існуючої порфірії. Пацієнтам з порфирією епоетин альфа слід застосовувати з обережністю.

Щоб покращити відслідковуваність лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, торгова назва прийнятих лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, повина бути чітко зазначена в медичній карті пацієнта.

Пацієнтів слід переводити з одного лікарського засобу, що стимулює еритропоез, на інший тільки під наглядом лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія

Існують повідомлення про розвиток антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину альфа, переважно у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Також відзначаються поодинокі випадки захворювання на істинну еритроцитарну аплазію у пацієнтів з гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибавірин одночасно з лікарськими засобами, що стимулюють еритропоез. Застосування епоетину альфа не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом C.

Пацієнтів, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії, що проявляється зниженням рівня гемоглобіну (1-2 г/дЛ або 0,62-1,25 ммоль/л на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (наприклад, недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, супутні інфекції або процеси запалення, втрата крові, гемоліз та фіброз кісткового мозку будь-якої етіології).

При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з низькою кількістю ретикулоцитів, слід перервати лікування епоетином альфа та визначити наявність антитіл до еритропоетину. Слід провести дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії.

Пацієнтам не призначають лікування іншими лікарськими засобами, що стимулюють еритропоез, оскільки існує можливість перехресної реакції.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих та дітей з хронічною нирковою недостатністю

Даних щодо імуногенності підшкірного застосування епоетину альфа у пацієнтів з ризиком виникнення антитілозалежної істинної еритроцитарної аплазії, а саме, у пацієнтів з нирковою анемією, недостатньо. Тому, у пацієнтів з нирковою анемією лікарський засіб слід вводити внутрішньовенно.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які приймають епоетин альфа, слід регулярно вимірювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має становити приблизно 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, підтримуючий рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові. У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик летального випадку та серйозних кардіоваскулярних небажаних реакцій, при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, при досягненні рівня гемоглобіну понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л).

Слід з обережністю підвищувати дози епоетину альфа у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, оскільки високі кумулятивні дози епоетину можуть асоціюватися із підвищеним ризиком смертності, серйозних кардіоваскулярних та цереброваскулярних порушень. У пацієнтів з недостатньою відповіддю на лікування епоетинами при низькому рівні гемоглобіну, слід розглянути надання альтернативних пояснень щодо недостатньої відповіді.

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, які б можна було віднести на рахунок застосування епоетинів при зростанні концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для контролю симптомів анемії або для уникнення переливання крові.

У деяких пацієнтів, яким епоетин альфа застосовують з подовженими інтервалами між введеннями препарату (більш ніж один раз на тиждень), достатній рівень гемоглобіну не забезпечується. Таким пацієнтам може бути необхідне збільшення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спостерігалися тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад, стеноз, аневризми тощо). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліємії, хоча причинність не була встановлена. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі реєстрації збільшення рівня калію у сироватці крові, окрім відповідного лікування гіперкаліємії, слід розглянути можливість тимчасової відміни епоетину альфа до повної корекції рівня калію у сироватці крові.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують епоетин альфа, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У разі неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що корекція стану анемії на фоні застосування епоетину альфа у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які наразі не перебувають на гемодіалізі, не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, спричиненою хіміотерапією

В онкологічних пацієнтів, які приймають епоетин альфа, слід регулярно вимірювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукування червоних клітин крові. Рецептори еритропоетину можуть виявлятися на поверхні різних пухлинних клітин. Як і у випадку з усіма факторами росту, існує припущення, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлин. У кількох контрольованих дослідженнях не було продемонстровано, що епоетини покращують загальне виживання або знижують ризик прогресування пухлини у пацієнтів з анемією, яка була асоційована з раком.

Результати контрольованих клінічних досліджень застосування епоетину альфа та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію при застосуванні цих препаратів до досягнення рівня гемоглобіну понад 14 г/дЛ (8,7 ммоль/л),
• скорочення загальної виживаності та збільшення кількості летальних випадків, пов’язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримують хіміотерапію при застосуванні цих препаратів до досягнення рівня гемоглобіну в межах від 12 до 14 г/дЛ (7,5-8,7 ммоль/л),
• підвищений ризик летальних випадків при застосуванні цих препаратів до досягнення рівня гемоглобіну 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ані хіміотерапії, ані променевої терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

З огляду на вищесказане, у деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для лікування анемії у пацієнтів, хворих на рак. Рішення про застосування рекомбінантних еритропоетинів повинно ґрунтуватися на оцінці користі-ризику за участю окремого пацієнта, який має також взяти до уваги специфічний клінічний контекст. Фактори, які необхідно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини і її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, в яких лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2-3 тижнева затримка ефекту між призначенням лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, та появою еритропоетин-індукованих кров’яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

Хірургічні пацієнти, що приймають участь у програмі відбору аутологічної крові

Слід зважати на всі особливі попередження та запобіжні заходи, що асоціюються із програмою відбору аутологічної крові, особливо з плановим заміщенням об'єму рідини.

Пацієнти, яким мають проводити планові обширні елективні ортопедичні операції

Слід завжди дотримуватися вимог належної практики управління системою переливання крові у періопераційному періоді.

Пацієнти, яким мають проводити планові обширні елективні ортопедичні операції, повинні отримувати адекватну антитромботичну профілактику, оскільки тромботичні та судинні ураження можуть спостерігатися у хірургічних пацієнтів, особливо на тлі супутніх серцево-судинних захворювань. Крім цього, особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку глибоких венозних тромбозів. Більш того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ не слід виключати можливість того, що лікування епоетином альфа може асоціюватися з підвищеним ризиком постопераційних тромботичних або судинних ускладнень. Таким чином, епоетин альфа не слід застосовувати пацієнтам зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу (вільний від натрію).

Перед введенням препарат Бінокрит можна дістати з холодильника та зберігати його при температурі не вище 25°С протягом періоду, що не перевищує 3 днів. Не струшувати!

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа чинить вплив на метаболізм інших препаратів.

Лікарські засоби, які знижують еритропоез можуть зменшувати відповідь на епоетин альфа.

Оскільки циклоспорин зв’язується з еритроцитами, існує можливість лікарської взаємодії. При одночасному застосуванні епоетину альфа та циклоспорину слід контролювати рівень циклоспорину в крові та, за необхідності, коригувати дозу циклоспорину, оскільки рівень гематокриту підвищується.

Немає даних про взаємодію між епоетином альфа і гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) або гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГМ-КСФ) по відношенню до гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

У дорослих жінок з метастатичним раком молочної залози підшкірне введення 40000 МО/мл епоетину альфа одночасно з трастузумабом в дозі 6 мг/кг не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еритропоетин являє собою глікопротеїн, що стимулює еритропоез, активує мітоз і дозрівання еритроцитів з клітин-попередників еритроцитарного ряду. Молекулярна маса еритропоетину – приблизно 32000-40000 дальтон. Білкова фракція становить приблизно 58 % молекулярної маси і включає 165 амінокислот. Чотири вуглеводневі ланцюги пов'язані з білком трьома N-глікозидними зв'язками і одним О-глікозидним зв'язком. Епоетин альфа, який одержують з використанням генно-інженерної технології, являє собою очищений глікопротеїн. За амінокислотним і вуглеводним складом він ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі у хворих при анемії.

Бінокрит має максимально високий ступінь очищення відповідно до сучасних технологічних можливостей. Зокрема, при кількісному аналізі активної речовини препарату Бінокрит не визначається навіть слідова кількість клітинних ліній, на яких здійснюється виробництво препарату.

Біологічна активність епоетину альфа підтверджена в експерименті in vivo (дослідження проводили на здорових щурах і щурах з анемією, а також на мишах з поліцитемією). Після введення епоетину альфа кількість еритроцитів, ретикулоцитів, концентрація гемоглобіну і швидкість поглинання ⁵⁹Fe зростають.

У ході досліджень in vitro при інкубації з епоетином альфа було виявлено посилення інкорпорації ³H-тимідину в еритроїдних ядровмісних клітинах селезінки (в культурі клітин селезінки миші). Дослідження на культурі клітин кісткового мозку людини показали, що епоетин альфа специфічно стимулює еритропоез і не спричиняє впливу на лейкопоез. Цитотоксичного впливу еритропоетину на клітини кісткового мозку людини не виявлено.

Еритропоетин є фактором росту, що в основному стимулює утворення еритроцитів. Рецептори до еритропоетину можуть бути наявними на поверхні різних пухлинних клітин.

Введення епоетину альфа супроводжується підвищенням гемоглобіну, гематокриту, сироваткового заліза, сприяє поліпшенню кровопостачання тканин і роботи серця. Найбільш виражений ефект епоетину альфа відзначено при анеміях, обумовлених хронічною нирковою недостатністю, а також таких‚ що розвинулись у хворих з рядом злоякісних новоутворень і системних захворювань.

Фармакокінетика.

Внутрішньовенне введення

Період напіввиведення (T_1/2) епоетину альфа після багаторазового внутрішньовенного введення становить приблизно 4 години у здорових добровольців і приблизно 5 годин у хворих із хронічною нирковою недостатністю. У дітей T_1/2 епоетину альфа становить приблизно 6 годин.

Підшкірне введення

При підшкірному введенні концентрація епоетину альфа в плазмі крові визначається істотно нижче, ніж при внутрішньовенному введенні, час досягнення максимальної концентрації

(TС_max) епоетину альфа в плазмі крові становить приблизно 12-18 годин після введення. Максимальна концентрація (С_max) епоетину альфа при підшкірному введенні становить лише 1/20 частину концентрації при внутрішньовенному введенні.

Препарат не має здатності до кумуляції – концентрація епоетину альфа в плазмі крові через 24 години після першої ін'єкції визначається такою ж, як через 24 години після останньої ін'єкції. При підшкірному введенні T_1/2 епоетину альфа визначити складно, він становить приблизно 24 години. Біодоступність епоетину альфа при підшкірному введенні значно нижча, ніж при його внутрішньовенному введенні, і становить приблизно 20 %.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Доза 16,8 мкг/мл: по 0,5 мл (1000 МО), або 1 мл (2000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповнених, градуйованих шприцах із безбарвного скла, оснащених поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього.

Картонна коробка, що містить 2 блістерних контурних упаковки по 3 шприца.

Доза 84 мкг/мл: по 0,4 мл (4000 МО), або 0,6 мл (6000 МО), або 0,8 мл (8000 МО) або 1 мл (10000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповнених, градуйованих шприцах із безбарвного скла, оснащених поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього.

Картонна коробка, що містить 1 блістерну контурну упаковку по 1 шприцу (по 0,8 мл, або 1 мл), або 2 блістерних контурних упаковки по 3 шприца (по 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1 мл).

Доза 336 мкг/мл: по 0,5 мл (20000 МО), або 0,75 мл (30000 МО), або 1 мл (40000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповнених, градуйованих шприцах із безбарвного скла, оснащених поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовоим ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього.

Картонна коробка, що містить 1 блістерну контурну упаковку по 1 шприцу, або 2 блістерних контурних упаковки по 3 шприца.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Випуск серії

Сандоз ГмбХ/

Sandoz GmbH.

Місцезнаходження.

Біохеміштрассе, 10, 6250 Кундль, Австрія/

Biochemiestrasse, 10, 6250 Kundl, Austria.