Линезолидин инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як: - госпітальна пневмонія;- негоспітальна пневмонія;- ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на фоні діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae;- неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;- інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показано призначення комбінованої терапії.
Форма випуска:	Розчин для інфузій, 2 мг/мл по 300 мл у пляшках № 1 в пачці
Производитель, страна:	ТОВ фірма "Новофарм-Біосинтез"/ПАТ "Галичфарм", Україна/Україна
Действующее вещества:	1 мл розчину містить лінезоліду 2 мг
МНН:	Linezolid - Линезолид
Регистрация:	UA/11948/01/01з 03.01.2012 по 03.01.2017. Приказ 320 від 06.04.2016
Код АТХ:	J Противомикробные препараты для системного применения J01 Противомикробные препараты для системного применения J01X Другие антибактериальные препараты J01XX Другие антибактериальные препараты J01XX08 Linezolid

Склад:

діюча речовина: linezolid;

1 мл розчину містить лінезолід 2 мг;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, глюкози моногідрат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01Х Х08.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

• нозокоміальна (госпітальна) пневмонія;
• негоспітальна пневмонія;
• інфекції шкіри та м'яких тканин;
• інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcusfaeciumта faecalis.

Якщо збудники інфекції включають грамнегативні мікроорганізми, клінічно показане призначення комбінованої терапії.

Протипоказання. Відома гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату. Лінезолідин не повинен застосовуватись у пацієнтів, які приймають препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід) або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску. Лінезолідин не повинен призначатися пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом наступних препаратів:

• неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁ рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилятатори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Спосіб застосування та дози. Перед застосуванням препарату слід зробити шкірну пробу на чутливість до лінезоліду.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення Лінезолідину у вигляді внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування препаратами лінезоліду у формі для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100 %.

Дози, рекомендовані для дорослих та дітей віком 12 років

Показання до застосування	Доза і спосіб застосування	Рекомендована тривалість лікування (кількість послідовних діб)
Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	600 мг внутрішньовенно кожні 12 годин	10-14
Негоспітальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	600 мг внутрішньовенно кожні 12 годин	10-14
Інфекції шкіри та м'яких тканин(включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	600 мг внутрішньовенно кожні 12 годин	10-14
Ентерококові інфекції (включаючи ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)	600 мг внутрішньовенно кожні 12 годин	14-28

Дози, рекомендовані для дітей (від народження* до 11 років включно)

Показання до застосуваня	Доза і спосіб	Рекомендована тривалість лікування (кількість послідовних діб)
Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 годин	10-14
Негоспітальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 годин	10-14
Інфекції шкіри та м'яких тканин(включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 годин	10-14
Ентерококові інфекції (включаючи ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)	10 мг/кг внутрішньовенно кожні 8 годин	14-28

* Недоношені новонароджені віком до 7 днів (гестаційний вік менше 34 тижнів) мають нижчий системний кліренс лінезоліду та більше значення показника AUC, ніж доношені новонароджені та старші діти. Починаючи з 7-го дня життя, значення кліренсу лінезоліду та показника AUC у недоношених новонароджених подібні значенням у доношених новонароджених та старших дітей.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Вказівки до використання. Внутрішньовенна інфузія здійснюється протягом 30-120 хвилин.

Сумісні розчини для інфузій: 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін'єкцій, 0,9 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій, розчин Рінгера лактатний для ін'єкцій.

Застосування у пацієнтів похилого віку: немає потреби в корекції дози.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю: немає потреби в корекції дози. Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (зокрема, з кліренсом креатиніну <30 мл/хв): в корекції дози потреби немає. Через невідоме клінічне значення вищої системної експозиції (до 10 разів) двох основних метаболітів лінезоліду, у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю препарат слід застосовувати з особливою обережністю та лише у тому разі, коли очікувана користь від терапії перевищує потенційний ризик. Приблизно 30 % від прийнятої дози лінезоліду виводиться протягом 3-годинного гемодіалізу, тому Лінезолідин слід вводити після проведення діалізу.

Основні метаболіти лінезоліду в певній кількості виводяться з організму при проведенні гемодіалізу, проте концентрації цих метаболітів все ж лишаються значно вищими після процедури діалізу, ніж концентрації, що спостерігаються у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначно чи помірно вираженою нирковою недостатністю. Таким чином, Лінезолідин слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, та лише у тому разі, коли очікувана користь від терапії перевищує потенційний ризик.

Дотепер немає клінічного досвіду застосування Лінезолідину пацієнтами, які перебувають на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі чи альтернативному лікуванні з приводу ниркової недостатності (іншому, ніж гемодіаліз).

Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю: в корекції дози потреби немає. Проте клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується призначати Лінезолід лише тоді, коли очікувана користь від терапії перевищує потенційний ризик.

Побічні реакції.Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій: часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100).

Інфекції та інвазії: часто – кандидоз (зокрема оральний та вагінальний кандидоз) або грибкові інфекції; нечасто – вагініт.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Психічні розлади: нечасто – безсоння.

З боку нервової системи: часто – головний біль, перверсії смаку (металічний присмак); нечасто – запаморочення, гіпостезія, парестезія.

З боку органу зору: нечасто – погіршення зору.

З боку органа слуху та лабіринту: нечасті – дзвін у вухах.

Судинні порушення: нечасто – артеріальна гіпертензія, флебіт/тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, блювання; нечасто – локальний або загальний біль у животі, запор, сухість у роті, диспепсія, гастрит, глосит, послаблення випорожнень, панкреатит, стоматит, розлади або зміна кольору язика.

З боку гепатобіліарної системи: часто – аномальні функціональні печінкові проби.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – дерматит, надмірне потовиділення, свербіж, висипання, кропив'янка.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – поліурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вульвовагінальні порушення.

Загальні порушення та розлади в місці введення: нечасто – пропасниця, втома, гарячка, біль в місці ін'єкції, підвищення спраги, локальний біль.

Результати досліджень.

Біохімія: часто – підвищення ACT, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, азоту сечовини крові, креатинінкінази, ліпази, амілази або глюкози поза голодуванням, зниження загального білку, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження калію або бікарбонату; нечасто – підвищення загального білірубіну, креатиніну, натрію або кальцію, зниження глюкози поза голодуванням, підвищення або зниження хлоридів.

Гематологія: часто – підвищення вмісту нейтрофілів та еозинофілів, зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто – підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

Наступні побічні реакції розцінюються як серйозні в ізольованих випадках: локалізований біль у животі, транзиторні ішемічні атаки, артеріальна гіпертензія, панкреатит та ниркова недостатність. Повідомлялося про один випадок тахікардії.

Можливий розвиток анемії, особливо у хворих з інфекціями, що загрожують життю та супутніми захворюваннями. Ризик розвитку анемії значно зростає, коли лікування продовжується протягом > 28 днів.

Постмаркетинговий досвід застосування препаратів лінезоліду.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, панцитопенія та мієлосупрессія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Порушення трофіки та метаболізму: лактат-ацидоз.

З боку нервової системи: периферична нейропатія (ризик розвитку зростає при застосуванні препарату довше рекомендованого періоду 28 днів), судоми (ризик розвитку зростає у пацієнтів з судомами в анамнезі або при наявності факторів ризику виникнення судом), серотоніновий синдром.

З боку органа зору: нейропатія зорового нерва, що інколи прогресує до втрати зору (переважно спостерігається у пацієнтів, які отримують препарат довше максимального рекомендованого терміну 28 днів).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона.

Передозування.У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. При проведенні гемодіалізу з організму виводиться приблизно 30 % прийнятої дози препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Адекватні та добре контрольовані дослідження щодо застосування лінезоліду вагітними жінками не проводилися, тому призначати препарат Лінезолідин період вагітності можна лише у випадку, коли очікувана користь від терапії для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи екскретується лінезолід з грудним молоком, тому слід з обережністю призначати препарат жінкам, що годують груддю.

Діти. Застосовують з перших днів життя.

Діти та підлітки (віком до 18 років): у підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином, у підлітків, які отримують препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих осіб при прийомі препарату в тій самій дозі.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років призначення препарату у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при призначенні препарату в дозі 600 мг двічі на добу.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (з розрахунку на 1 кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щодобово, спостерігається більш висока системна експозиція препарату у перший день після народження. Проте не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі при такому дозуванні протягом першого тижня життя немовляти (внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших 7 днів життя).

Особливі заходи безпеки.

Лінезолідин є оборотним, неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО), проте в дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, препарат не проявляє антидепресивного ефекту. Дані щодо взаємодії та безпеки препарату Лінезолідин за умови призначення пацієнтам із супутніми захворюваннями або таким, що приймають супутні препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО, обмежені. Тому за описаних обставин, застосовувати Лінезолідин не рекомендовано, окрім випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.

Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від прийому їжі багатої на тирамін.

До складу препарату входить глюкоза. На це необхідно звертати увагу у пацієнтів з цукровим діабетом або іншими станами, що характеризуються порушеною толерантністю до глюкози.

При застосуванні лінезоліду можливі випадки оборотної мієлосупресії (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія та панцитопенія), вираженість якої може бути залежною від дози препарату та тривалості лікування. У випадках з відомим наслідком, після відміни лінезоліду, порушені гематологічні показники поверталися до рівня, що спостерігався перед початком лікування. Ризик розвитку цих ефектів може бути пов'язаний з тривалістю лікування. Тромбоцитопенія може виникати частіше у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, чи перебуває пацієнт на діалізі. Тому слід здійснювати контроль розгорнутого клінічного аналізу крові пацієнтам, які мають вже існуючу анемію, гранулоцитопенію, тромбоцитопенію, приймають препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну або кількість тромбоцитів у периферійній крові чи пригнічувати їх функцію; тяжку ниркову недостатність; підвищений ризик виникнення кровотеч; раніше виявлену мієлосупресію або які отримують лінезолід довше 2 тижнів. Лінезолідин може бути призначений таким пацієнтам лише у випадку, коли є можливість ретельного моніторингу рівнів гемоглобіну, показників розгорнутого аналізу крові та тромбоцитів. У випадках значної мієлосупресії протягом терапії лінезолідом необхідно припинити лікування, за винятком випадків, коли продовження лікування є вкрай необхідним. У таких випадках слід здійснювати інтенсивний моніторинг показників розгорнутого аналізу крові та впровадити відповідні стратегії ведення пацієнта.

Додатково рекомендовано проводити моніторинг показників розгорнутого аналізу крові (включаючи рівень гемоглобіну, тромбоцитів, загальна та диференціальна кількість лейкоцитів) у пацієнтів, що приймають лінезолід 1 раз на тиждень, незалежно від початкових показників розгорнутого аналізу крові.

Є дані про більш високий рівень розвитку серйозної анемії при застосуванні лінезоліду довше максимально рекомендованого періоду 28 днів. Такі пацієнти частіше потребують гемотрансфузії.

Є дані про розвиток лактатного ацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, які приймають Лінезолідин та в яких спостерігається повторно нудота або блювання, ацидоз з невизначених причин або зниження рівня бікарбонатів у крові, потребують невідкладного медичного обстеження.

Є дані про підвищений рівень смертності у серйозно хворих пацієнтів з катетерними септичними інфекціями, спричиненими грампозитивними збудниками, що лікуються лінезолідом, порівняно із комбінацією ванкоміцин/диклоксациллін/оксациллін. Порівнювали лікування із застосуванням лінезоліду (600 мг кожні 12 годин внутрішньовенно/перорально) та ванкоміцину (1 г внутрішньовенно кожні 12 годин) або оксациліну (2 г внутрішньовенно кожні 6 годин)/диклоксациліну (500 мг перорально кожні 6 годин) при тривалості лікування від 7 до 28 діб. Частота летальних випадків становила 21,5 % та 16,0 % при застосуванні лінезоліду та препаратів порівняння, відповідно. Хоча причинний зв'язок не встановлений, дисбаланс, що спостерігався, виникав переважно у пацієнтів, які застосовували лінезолід і у яких до початку лікування були ідентифіковані грамнегативні збудники або змішана грамнегативна та грампозитивна інфекція, або збудник не був ідентифікований.

Досвід застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з діабетичним ураженням стопи, пролежнями, ішемічними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною обмежений.

Лінезолід не виявляє клінічної активності відносно грамнегативних збудників, тому його застосування при інфекціях, спричинених цими мікроорганізмами, не показане. У разі, якщо встановлена або підозрюється наявність супутньої грамнегативної інфекції, показане застосування специфічної щодо грамнегативних мікроорганізмів протимікробної терапії.

Лінезолідин слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з високим ризиком системних інфекцій, що становлять загрозу для життя, зокрема, при інфекціях, спричинених встановленим центральним венозним катетером, у пацієнтів відділень інтенсивної терапії. Застосування лінезоліду для лікування пацієнтів із септичною інфекцією, спричиненою встановленими венозними катетерами, не схвалено.

Лінезолідин слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю і лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.

Пацієнтам з тяжким ураженням функції печінки рекомендовано застосовувати Лінезолід лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.

Про випадки псевдомембранозного коліту повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід; ступінь його тяжкості може варіювати від незначного до такого, що становить загрозу для життя. Про діарею, пов'язану із Clostridium difficile, повідомлялося при застосуванні майже всіх протимікробних засобів, включаючи лінезолід; ступінь її тяжкості може варіювати від незначної діареї до летального коліту. Лікування антибактеріальними засобами порушує нормальний склад мікрофлори товстого кишечнику, що веде до надмірного росту С difficile. C. difficile продукує токсини А і В, які спричиняють розвиток діареї. Гіпертоксин, що продукується штамами С. difficile, призводить до підвищення захворюваності та летальності, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії та можуть потребувати проведення колектомії. Діарея, пов'язана з  С difficile, повинна бути запідозрена у всіх пацієнтів з діареєю, що виникла після застосування антибіотиків. Потрібно уважно збирати анамнез, оскільки випадки асоційованої з С. difficileдіареї можуть розвиватися через більше ніж 2 місяці після прийому антибактеріальних засобів. Можливий розвиток периферійної та оптичної нейропатії у пацієнтів, які приймають лінезолід, найчастіше при застосуванні препарату довше максимально рекомендованого строку – 28 днів. У разі виникнення таких симптомів, як зниження гостроти зору, зміна сприйняття кольорів, нечіткість зору або дефекти полів зору, рекомендовано термінове офтальмологічне обстеження. Функцію зору слід контролювати у всіх пацієнтів, які приймають лінезолід протягом тривалого періоду (3 місяці або більше) та у всіх пацієнтів, які скаржаться на виникнення нових симптомів з боку органа зору незалежно від тривалості терапії лінезолідом. У разі розвитку периферійної невропатії або невропатії зорового нерва слід виважити доцільність подальшого застосування лінезоліду та пов'язаний з цим потенційний ризик.

Є дані про випадки виникнення судом у пацієнтів, які приймають лінезолід. У більшості випадків – наявність в анамнезі судомних нападів чи факторів ризику виникнення судом.

Є дані про випадки виникнення серотонінового синдрому, пов'язаного із одночасним застосуванням Лінезолідину та серотонінергічних засобів, включаючи антидепресанти, зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs). Коли одночасне застосування Лінезолідину та серотонінергічних засобів є клінічно необхідним, пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом для своєчасного виявлення ознак та симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації. У разі виникнення вказаних ознак та симптомів лікар повинен розглянути питання про необхідність припинення застосування одного з двох чи обох цих препаратів. Після відміни серотонінергічного препарату вказана симптоматика може зникати.

Лінезолідин оборотно знижує фертильність та зумовлює анормальну морфологію сперми у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, що приблизно дорівнюють таким у людини. Можливі ефекти препарату на репродуктивну систему людини не відомі.

Особливості застосування.

Сумісність

Лінезолідин для внутрішньовенного введення сумісний із наступними розчинами:

а) 5 % розчин глюкози (декстрози);

б) 0,9 % розчин натрію хлориду;

в) розчин Рінгера.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив лінезоліду на здатність керувати автотранспортом чи працювати з механізмами не оцінювався системно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лінезолідин є слабким, зворотним, неселективним інгібітором моноамінооксидази (МАО). Дані відповідних досліджень взаємодії обмежені. Тому, за даних обставин, застосування препарату Лінезолідин не рекомендовано, за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.

При застосуванні лінезоліду може спостерігатися незначне та минуще посилення пресорного ефекту псевдоефедрину гідрохлориду або фенілпропаноламіну гідрохлориду. Супутнє застосування лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну призводить до підвищення середнього систолічного артеріального тиску на 30-40 мм.рт.ст., порівняно із підвищенням на 11-15 мм.рт.ст. при застосуванні лише лінезоліду, на 14-18 мм.рт.ст. при застосуванні лише псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, на 8-11 мм.рт.ст. при застосуванні плацебо. Дані про застосування такої комбінації у суб'єктів із артеріальною гіпертензією відсутні.

Рекомедовано знижувати початкову дозу адренергічних засобів, таких як допамін або агоністи допаміну, та поступово титрувати до досягнення бажаної клінічної відповіді.

Фармакокінетика лінезоліду не змінюється при одночасному застосуванні з антибіотиками азтреонамом або гентаміцином.

Є дані, що при одночасному застосуванні у здорових волонтерів лінезоліду та декстрометорфану (2 дози по 20 мг призначені окремо через 4 години) ефектів серотонінового синдрому не спостерігається. Однак досвід застосування у пацієнтів комбінації лінезоліду з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну свідчить про можливість розвитку серотонінового синдрому.

Не спостерігається значних прессорних ефектів у індивідуумів, що приймають лінезолід та менше ніж 100 мг тираміну. Це означає, що необхідно утримуватися від споживання надмірної кількості їжі та напоїв, з високим вмістом тираміну (твердий сир, екстракт дріжджів, недистильовані алкогольні напої, продукти, що містять ферментовані соєві боби, такі як соєвий соус).

Лінезолід не метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP) і не пригнічує жодну із клінічно важливих людських CYP ізоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Аналогічно, лінезолід не індукує Р450 ізоферменти у щурів. Тому при застосуванні лінезоліду не очікується CYP450 - індукованих взаємодій.

При додаванні варфарину до терапії лінезолідом в рівноважному стані, спостерігається 10 % зниження середнього максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) в поєднанні з 5 % зниженням площі під кривою МНВ. Даних про окремі випадки одночасного застосування варфарину та лінезоліду недостатньо для оцінки клінічної значущості цих спостережень.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лінезолідин є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів – оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грампозитивних, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів.

Лінезолідин селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв'язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця із 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції.

До лінезоліду чутливі наступні мікроорганізми: грампозитивні аероби Enterococcusfaecalis, Enterococcusfaecium*, Staphylococcusaureus*; коагулазонегативні стафілококи Streptococcusagalactiae*, Streptococcuspneumoniae*, Streptococcuspyogenes*, стрептококи групи С, стрептококи групи G; грампозитивні анаероби Clostridiumperfringens, Peptostreptococcusanaerobius, Peptostreptococcussp.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, NeisseriaspeciesEnterobacteriaceae, Pseudomonassp.

Фармакокінетика. Лінезолідин містить (S)-лінезолід біологічно активний і метаболізується в організмі з утворенням неактивних похідних. Розчинність лінезоліду у воді становить приблизно 3 мг/мл і не залежить від рН в діапазоні 3-9. Максимальна (Сmах) та мінімальна (Сmіn) концентрації лінезоліду в плазмі крові (середнє значення та [стандартне відхилення]) у рівноважному стані після внутрішньовенного введення препарату двічі на добу в дозі 600 мг становлять 15,1 [2,5] мг/л та 3,68 [2,68] мг/л, відповідно.

Розподіл в організмі. Об'єм розподілу у рівноважному стані становить у середньому 40-50 літрів, що приблизно відповідає загальній кількості води у тілі. Ступінь зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 31 % та не залежить від концентрації препарату в плазмі крові.

Концентрації лінезоліду визначаються у різних рідинах організму. Відношення концентрації лінезоліду в слині та поту до концентрації в плазмі крові становить 1,2:1,0 та 0,55:1,0 відповідно. Відношення концентрації в бронхоальвеолярній лаважній рідині та в альвеолярних клітинах легень до максимальної концентрації в плазмі крові у рівноважному стані становлять 4,5:1,0 та 0,15:1,0 відповідно.

Фармакокінетичні дані у дітей з вентрикулоперитонеальними шунтами свідчать про варіабельність концентрацій лінезоліду у спинномозковій рідині після одноразового та багаторазового введення препарату; стабільна терапевтична концентрація препарату у спинномозковій рідині не досягається та не підтримується. Тому застосування Лінезолідину для емпіричної протимікробної терапії у дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Метаболізм. Лінезолід переважно метаболізується шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбоксильної кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) та метаболіту гідроксіетил гліцину (PNU-142586). Метаболіт гідроксіетилгліцин (PNU-142586) є предомінантним метаболітом у людини, який, як вважають, утворюється шляхом неферментативного процесу. Метаболіт аміноетоксіоцтова кислота (PNU-142300) визначається у меншій кількості. Також ідентифіковані інші «малі» неактивні метаболіти.

Виведення. У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначною чи помірно вираженою нирковою недостатністю лінезолід у рівноважному стані переважно екскретується з сечею у вигляді PNU-142586 метаболіту (40 %), у незмінному стані (30 %) та у вигляді PNU-142300 метаболіту (10 %). Препарат у незмінному стані в калі практично не виявляється, тоді як частка кожного з основних метаболітів, PNU-142586 та PNU-142300, становить 6 % та 3 % відповідно. Період напіввиведення лінезоліду в середньому становить 5-7 годин. Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Незначний ступінь нелінійності кліренсу спостерігається при підвищенні дози лінезоліду. Очевидно, це є наслідком більш низького ниркового та нениркового кліренсу при вищих концентраціях лінезоліду. Проте ця різниця в кліренсі є незначною та не відображається безпосередньо на періоді напіввиведення. Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатніст. Після разового введення в дозі 600 мг спостерігається 7-8-разове підвищення системної експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі крові у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Проте значення експозиції за показником площі під кривою „концентрація-час" (AUC) для вихідної сполуки лишається незміненим. Хоча певна кількість основних метаболітів лінезоліду виводиться з організму під час проведення гемодіалізу, рівень метаболітів у плазмі крові після разового введення у дозі 600 мг все ще лишається вищим після процедури гемодіалізу, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок чи з незначною або помірно вираженою нирковою недостатністю.

У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (в тому числі тих, що перебувають на регулярному гемодіалізі), максимальні концентрації двох основних метаболітів в плазмі крові через кілька днів прийому препарату приблизно у 10 разів вище за ті концентрації, які спостерігаються у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Максимальні рівні лінезоліду в плазмі крові не порушуються. Клінічне значення цих спостережень не встановлене, оскільки ці дані до тепер обмежені.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика лінезоліду, PNU-142300 та PNU-142586 не порушується у пацієнтів з незначною або помірно вираженою печінковою недостатністю (клас А чи В за Чайлд-П'ю). Фармакокінетичні параметри лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлд-П'ю) не вивчалися. Проте оскільки лінезолід метаболізується шляхом неферментативного процесу, не очікується, що недостатність функції печінки суттєво вплине на його метаболізм.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика лінезоліду в осіб віком 65 років та старше суттєво не змінюється.

Жінки. Для жінок характерний більш низький об'єм розподілу, ніж для чоловіків, а середній кліренс (скоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20 %. Концентрації в плазмі крові вищі у жінок, що частково може бути пояснено різницею у масі тіла. Оскільки середнє значення періоду напіввиведення у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється, не очікується, що концентрація в плазмі крові жінок суттєво перевищуватиме ту, що добре переноситься, отже, в корекції дози потреби немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або жовтуватого кольору рідина.

Несумісність.

Хоча випадки неспецифічної несумісності Лінезолідину з іншими засобами не описані, змішувати його з іншими препаратами окрім зазначених у розділі «Особливості застосування» перед інфузією не рекомендується.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці довикористання. Не зберігати у холодильнику та не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 300 мл у пляшці, по одній пляшці в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. ПАТ «Галичфарм».

Місцезнаходження. Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

Виробник. ТОВ фірма «Новофарм-Біосинтез».

ПАТ «Галичфарм»

Місцезнаходження. Україна, 11700, м. Новгород-Волинський, вул. Житомирська, 38.

Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

 

ИНСТРУКЦИЯ

 

по медицинскому применению препарата

ЛИНЕЗОЛИДИН

(LINEZOLIDIN)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит линезолид 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкозы моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Код АТС J01Х Х08.

Клинические характеристики.

Показания. Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

• нозокомиальная (госпитальная) пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания. Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата, ЛинезолидИН не должен применяться у пациентов, принимающих препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления. ЛинезолидИН не должен назначаться пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоафективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁ и рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Способ применения и дозы. Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратами линезолидина в форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100 %.

Дозы, рекомендованные для взрослых и детей в возрасте от 12 лет

Показания к применению	Доза и способ применения	Рекомендуемая длительность лечения (количество последовательных суток)
Нозокомиальна пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	600 мг внутривенно каждые 12 часов	10-14
Негоспитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	600 мг внутривенно каждые 12 часов	10-14
Инфекции кожи и мягких тканей(включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	600 мг внутривенно каждые 12 часов	10-14
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и сопровождающиеся бактериемией)	600 мг внутривенно каждые 12 часов	14-28

Дозы, рекомендованные для детей (от рождения* до 11 лет включительно)

Показания к применению	Доза и способ применения	Рекомендуемая длительность лечения (количество последовательных суток)
Нозокомиальна пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	10 мг/кг внутривенно каждые 8 часов	10-14
Негоспитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	10 мг/кг внутривенно каждые 8 часов	10-14
Инфекции кожи и мягких тканей(включая формы, сопровождающиеся бактериемией)	10 мг/кг внутривенно каждые 8 часов	10-14
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и сопровождающиеся бактериемией)	10 мг/кг внутривенно каждые 8 часов	14-28

*Недоношенные новорожденные в возрасте до 7 дней (гестационный возраст менее 34 недель) имеют более низкий системный клиренс линезолида и большее значение показателя AUC, чем доношенные новорожденные и дети постарше. Начиная с 7-го дня жизни, значение клиренса линезолида и показателя AUC у недоношенных новорожденных подобны значениям у доношенных новорожденных и старших детей.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Указания к использованию. Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30-120 минут.

Совместимые растворы для инфузий: 5 % раствор глюкозы (декстрозы) для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Применение у пациентов пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина <30 мл/мин): в коррекции дозы потребности нет. Через неизвестное клиническое значение высшей системной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат следует применять с особой осторожностью и только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск. Примерно 30 % от принятой дозы линезолида выводится в течение 3-часового гемодиализа, поэтому Линезолидин следует вводить после проведения диализа.

Основные метаболиты линезолида в определенном количестве выводятся из организма при проведении гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов все же остаются значительно выше после процедуры диализа, чем концентрации, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительно или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Таким образом, Линезолидин следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, и только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск.

До сих пор нет клинического опыта применения Линезолидина пациентами, находящимися на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или альтернативном лечении по поводу почечной недостаточности (иному, чем гемодиализ).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью: в коррекции дозы потребности нет. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать Линезолид только если ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск.

Побочные реакции. Критерии оценки частоты развития побочных реакций: часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100).

Инфекции и инвазии: часто – кандидоз (в частности оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции; нечасто – вагинит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Психические расстройства: нечасто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус); нечасто – головокружение, гипестезия, парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто – ухудшение зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – звон в ушах.

Сосудистые нарушения: нечасто – артериальная гипертензия, флебит/тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота; нечасто – локальный или общий боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, ослабление стула, панкреатит, стоматит, расстройства или изменение цвета языка;

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – аномальные функциональные печеночные пробы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – дерматит, чрезмерное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения и расстройства в месте введения: нечасто –лихорадка, усталость, гарячка, боль в месте инъекции, повышение жажды, локальная боль.

Результаты исследований.

Биохимия: часто – повышение ACT, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, креатининкиназы, липазы, амилазы или глюкозы вне голодания, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение общего билирубина, креатинина, натрия или кальция, снижение глюкозы вне голодания, повышение или снижение хлоридов.

Гематология: часто – повышение числа нейтрофилов и эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

Следующие побочные реакции расцениваются как серьезные в изолированных случаях:

локальная боль в животе, транзиторные ишемические атаки, артериальная гипертензия, панкреатит и почечная недостаточность. Сообщалось об одном случае тахикардии.

Возможно развитие анемии, особенно у больных с инфекциями, угрожающими жизни и сопутствующими заболеваниями. Риск развития анемии значительно возрастает, когда лечение продолжается в течение > 28 дней.

Постмаркетинговый опыт применения препаратов линезолида.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Нарушение трофики и метаболизма: лактат-ацидоз.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия (риск развития возрастает при применении препарата дольше рекомендуемого периода 28 дней), судороги (риск развития возрастает у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска возникновения судорог), серотониновый синдром.

Со стороны органа зрения: нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессирует к потере зрения (преимущественно у пациентов, получающих препарат дольше максимального рекомендуемого срока 28 дней).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка. В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. При проведении гемодиализа из организма выводится приблизительно 30 % дозы препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью. Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению линезолида беременными женщинами не проводились, поэтому назначать препарат Линезолидин в период беременности можно лишь в случае, если ожидаемая польза от терапии для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли линезолид в грудное молоко, поэтому следует с осторожностью назначать препарат кормящим грудью.

Дети. Применяют с первых дней жизни.

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при приеме препарата в той же дозе.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако, не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни).

Особые меры безопасности.

Линезолидин является обратимым, неселективным ингибитором МАО, однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии и безопасности препарата Линезолидин при условии назначения пациентам с сопутствующими заболеваниями или таким, которые принимают сопутствующие препараты, что могут поставить их под риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому в описанных обстоятельствах, применять Линезолидин не рекомендуется, кроме случаев когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздерживаться от приема пищи богатой на тирамин.

В состав препарата входит глюкоза. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, которые характеризуются нарушенной толерантностью к глюкозе.

При применении линезолида возможны случаи обратимой миелосупрессии (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может быть зависимой от дозы препарата и продолжительности лечения. В случаях с известным последствием, после отмены линезолида, нарушение гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с длительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому следует осуществлять контроль развернутого клинического анализа крови пациентам, которые имеют уже существующую анемию, гранулоцитопению, тромбоцитопению; принимают препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или подавлять их функцию; тяжелую почечную недостаточность; повышенный риск возникновения кровотечений; ранее выявленную миелосупрессию, или получающих линезолид более 2 недель. Линезолидин может быть назначен таким пациентам только в случае, когда есть возможность тщательного мониторинга уровней гемоглобина, показателей развернутого анализа крови и тромбоцитов. В случаях значительной миелосупрессии на протяжении терапии линезолидом, необходимо прекратить лечение, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях необходимо осуществлять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и внедрить соответствующие стратегии ведения пациента.

Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг показателей развернутого анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференциальное количество лейкоцитов) у пациентов, принимающих линезолид 1 раз в неделю, независимо от исходных показателей развернутого анализа крови.

Есть данные о более высоком уровне развития серьезной анемии при применении линезолида дольше максимально рекомендуемого периода 28 дней. Такие пациенты чаще нуждаются в гемотрансфузии.

Есть данные о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, принимающие Линезолидин и у которых наблюдается повторно тошнота или рвота, ацидоз по неопределенным причинам или снижение уровня бикарбонатов в крови, требуют безотлагательного медицинского обследования.

Есть данные о повышенном уровне смертности у серьезно больных пациентов с катетерными септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями, которые лечатся линезолидом, по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин. Сравнивали лечение с применением линезолида (600 мг каждые 12 часов внутривенно/внутрь) и ванкомицина (1 г внутривенно каждые 12 часов) или оксациллина (2 г внутривенно каждые 6 часов)/диклоксациллина (500 мг внутрь каждые 6 часов) при длительности лечения от 7 до 28 суток. Частота летальных случаев составляла 21,5 % и 16,0 % при применении линезолида и препаратов сравнения, соответственно. Хотя причинная связь не установлена, дисбаланс, который наблюдался, возникал чаще у пациентов, получавших линезолид и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители, или смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция, или возбудитель не был идентифицирован.

Опыт применения линезолида у пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной ограничен.

Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае, если установлена или подозревается наличие сопутствующей грамотрицательной инфекции, показано применение специфической в отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии.

Линезолидин следует применять с особой осторожностью у пациентов с высоким риском системных инфекций, представляющих угрозу для жизни, в частности, при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида для лечения пациентов с септической инфекцией, вызванной установленными венозными катетерами, не одобрено.

Линезолидин следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.

У пациентов с тяжелым поражением функции печени рекомендуется применять Линезолид только в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.

О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид; степень его тяжести может варьировать от незначительного до представляющего угрозу жизни. Про диарею, связанную с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид, степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что ведет к чрезмерному росту С difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, вызывающие развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами С. difficile, приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и могут потребовать проведения колэктомии. Диарея, связанная с С difficile, должна быть заподозрена у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Нужно внимательно собирать анамнез, поскольку случаи ассоциированной с С. difficile диареи могут развиваться более чем через 2 месяца после приема антибактериальных средств. Возможно развитие периферийной и оптической нейропатии у пациентов, принимающих линезолид, чаще всего при применении препарата дольше максимально рекомендуемого срока – 28 дней. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендовано срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (3 месяца или более) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от длительности терапии линезолидом. В случае развития периферийной невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск.

Есть данные о случаях возникновения судорог у пациентов, принимающих линезолид. В большинстве случаев – наличие в анамнезе судорожных припадков или факторов риска возникновения судорог.

Есть данные о случаях возникновения серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением Линезолидина и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Когда одновременное применение Линезолидина и серотонинергических средств является клинически необходимым, пациент должен находиться под тщательным контролем для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае возникновения указанных признаков и симптомов врач должен рассмотреть вопрос о необходимости прекращения применения одного из двух или обоих этих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указаная симптоматика может исчезать.

Линезолидин обратимо снижает фертильность и обусловливает анормальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равным таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека не известны.

Особенности применения.

Совместимость

Линезолидин для внутривенного введения совместим со следующими растворами:

а) 5 % раствор глюкозы (декстрозы);

б) 0,9 % раствор натрия хлорида;

в) раствор Рингера.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Влияние линезолида на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не оценивалось системно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Линезолидин является слабым, обратимым, неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО). Данные соответствующих исследований взаимодействия ограничены. Поэтому, при данных обстоятельствах, применение препарата Линезолидина не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.

При применении линезолида может наблюдаться незначительное и проходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламина гидрохлорида. Сопутствующее применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина приводит к повышению среднего систолического АД на 30-40 мм.рт.ст., по сравнению с повышением на 11-15 мм.рт.ст. при применении только линезолида, на 14-18 мм.рт.ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8-11 мм.рт.ст. при применении плацебо. Данные о применении такой комбинации у субъектов с артериальной гипертензией отсутствуют.

Рекомендовано снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа.

Фармакокинетика линезолида не изменяется при одновременном применении с антибиотиками азтреонамом или гентамицином.

Есть данные, что при одновременном применении у здоровых волонтеров линезолида и декстрометорфана (2 дозы по 20 мг назначены отдельно через 4 часа) эффектов серотонинового синдрома не наблюдается. Однако опыт применения у пациентов комбинации линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина свидетельствует о возможности развития серотонинового синдрома.

Не наблюдается значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимающих линезолид и менее 100 мг тирамина. Это означает, что необходимо воздерживаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (твердый сыр, экстракт дрожжей, недистилированые алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).

Линезолид не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP) и не подавляет ни одну из клинически важных человеческих CYP изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Аналогично, линезолид не индуцирует Р450 изоферменты у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP450 - индуцированных взаимодействий.

При добавлении варфарина к терапии линезолидом в равновесном состоянии, наблюдается 10 % снижения среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5 % снижением AUC МНО. Данных об отдельных случаях одновременного применения варфарина и линезолида недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Линезолидин является синтетическим антибактериальным средством, относится к новому классу противомикробных препаратов – оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, грамотрицательных бактерий та и анаэробных микроорганизмов.

Линезолидин селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.

К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокинетика. Лизнезолидин содержит (S)-линезолид биологически активный и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9. Максимальное (Сmax) и минимальная (Сmіn) концентрации линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после внутривенного введения препарата дважды в сутки в дозе 600 мг составляют 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л, соответственно.

Распределение в организме. Объем распределения в равновесном состоянии составляет в среднем 40-50 литров, что примерно соответствует общему количеству воды в теле. Степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 31 % и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.

Концентрации линезолида определяются в различных жидкостях организма. Отношение концентрации линезолида в слюне и поту к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в альвеолярных клетках легких до максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 4,5:1,0 и 0,15:1,0 соответственно.

Фармакокинетические данные у детей с вентрикулоперитонеальнимы шунтами свидетельствуют о вариабельности концентраций линезолида в спинномозговой жидкости после однократного и многократного введения препарата; стабильная терапевтическая концентрация препарата в спинномозговой жидкости не достигается и не поддерживается. Поэтому применение Линезолидина для эмпирической противомикробной терапии у детей с инфекциями центральной нервной системы не рекомендуется.

Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиэтил глицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицин (PNU-142586) является предоминантним метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоетоксиоцтова кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие «малые» неактивные метаболиты.

Выведение. У пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно экскретируется с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40 %), в неизменном состоянии (30 %) и в виде PNU-142300 метаболита (10 %). Препарат в неизмененном виде в кале практически не оказывается, тогда как часть каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 % и 3 % соответственно. Период полувыведения линезолида в среднем составляет 5-7 часов. Непочечный клиренс составляет примерно 65 % от общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе является незначительной и не отображается непосредственно на периоде полувыведения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. После разового введения в дозе 600 мг наблюдается 7-8-кратное повышение системной экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Однако значение экспозиции по показателю площади под кривой "концентрация-время" (AUC) для исходного соединения остается неизмененным. Хотя определенное количество основных метаболитов линезолида выводится из организма при проведении гемодиализа, уровень метаболитов в плазме крови после однократного введения в дозе 600 мг все еще остается более высоким после процедуры гемодиализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (в том числе находящихся на регулярном гемодиализе), максимальные концентрации двух основных метаболитов в плазме крови через несколько дней приема препарата примерно в 10 раз выше тех концентраций, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек. Максимальные уровни линезолида в плазме крови не нарушаются. Клиническое значение этих наблюдений не установлено, поскольку эти данные пока ограничены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не нарушается у пациентов с незначительной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетические параметры линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Однако поскольку линезолид метаболизируется путем неферментативного процесса, не ожидается, что недостаточность функции печени существенно повлияет на его метаболизм.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте 65 лет и старше существенно не меняется.

Женщины.  Для женщин характерен более низкий объем распределения, чем для мужчин, а средний клиренс (скорректированный по массе тела) снижен примерно на 20 %. Концентрации в плазме крови выше у женщин, что отчасти может быть объяснено разницей в массе тела. Поскольку среднее значение периода полувыведения у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови женщин существенно будет превышать ту, которая хорошо переносится, поэтому в коррекции дозы потребности нет.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Несовместимость.

Хоть случаи неспецифической несовместимости Линезолидина с другими средствами не описаны, смешивать его с другими препаратами кроме указанных в разделе «Особенности применения» перед инфузией не рекомендуется.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке до использования. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300 мл в бутылке, по одной бутылке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. ПАО «Галичфарм».

Местонахождение. Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8.

Производитель. ООО фирма «Новофарм-Биосинтез».

ПАО «Галичфарм»

Местонахождение. Украина, 11700, г. Новгород-Волынский, ул. Житомирская, 38.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8.