Эпивир^™ инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: lamivudine; 4-аміно-1-[(2R,5S)-2(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]-2(1H)-пірімідінон;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить ламівудину 10 мг;

допоміжні речовини: сахароза, пропіленгліколь, натрію цитрат, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, кислота лимонна безводна, штучні полунична та бананова добавки, вода очищена.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби. Інгібітори зворотної нуклеозид-транскриптази. Код ATC J05A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Основний механізм дії ламівудину – пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудин-стійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину відносно пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до ламівудину в зидовудин-стійких штамів вірусу водночас може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика

Біодоступність ламівудину становить 80-85%. Максимальна концентрація в плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг/добу за 2 прийоми з інтервалом 12 год.) становить 1–1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення – 5–7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2–4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину – приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (>70%) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (<10%) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 год.) у порівнянні з періодом напіввиведення ламівудину (5–7 год.).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. “Спосіб застосування та дози”).

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей до 12 років нижча (55-65%), а системний кліренс – вищий. Тому рекомендована доза для дітей від 3 місяців до 12 років становить 4 мг/кг двічі на добу; при цьому створюються концентрації в крові, еквівалентні тим, які спостерігаються при застосуванні рекомендованої дози для дорослих.

Вірогідність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька через обмежений метаболізм, незначне зв’язування з білками та майже повне виведення препарату у незмінному стані.

Показання для застосування.

Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами застосовується для лікування ВІЛ-інфекії у дорослих і дітей.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Епівіром повинен починати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.

Для частини пацієнтів може бути більш прийнятною таблетована форма препарату.

Дорослі та діти старші 12 років: рекомендована доза – 300 мг (30 мл) на добу. Ця доза може бути призначена: 150 мг 2 рази на день або 300 мг 1 раз на день.

Немовлята до 3 місяців: дані про застосування обмежені, специфічних рекомендацій з дозування немає.

Діти від 3 місяців до 12 років: рекомендована доза – 4 мг/кг маси тіла двічі на день (максимально 300 мг на день).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину в плазмі підвищується внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв, повинні бути зменшені.

Дорослі та діти старші 12 років

Діти від 3 місяців до 12 років

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані у пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має суттєвого впливу на функцію печінки. Тому необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти похилого віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад, зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Побічна дія.

Повідомлялося про певну побічну дію під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням Епівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез’ясованим, побічна дія пов’язана із застосуванням препарату чи вона є наслідком самого захворювання.

Для з’ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1 000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000).

Гематологічні показники

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Нервова система

Часто: головний біль.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча причинний зв’язок з лікуванням до кінця не встановлений.

Шлунково-кишковий тракт

Часто: нудота, блювання, біль у верхній половині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча причинний зв’язок його з лікуванням не встановлений. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система

Нечасто: минуче підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Шкіра

Часто: висип, алопеція.

Опорно-руховий апарат

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Протипоказання.

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або іншого компонента препарату в анамнезі.

Передозування.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Смертельних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

Терапія симптоматична, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Особливості застосування.

Епівір не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Хворим на діабет слід знати, що кожна доза Епівіру у формі розчину для перорального застосування (150 мг = 15 мл) містить 3 г сахарози.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять вживати відповідних застережних заходів.

У пацієнтів, які лікуються Епівіром або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, зберігається ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому необхідний ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів з помірним і тяжким ступенями ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину в плазмі у зв’язку зі зниженням кліренсу. Тому дози для них повинні бути зменшені (див. “Спосіб застосування та дози”).

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату або є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Епівіром має бути припинене до моменту, доки діагноз панкреатиту не буде виключений.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на фоні застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Тому слід з обережністю призначати Епівір усім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. При підозрі на розвиток лактоацидозу або гепатотоксичності лікування Епівіром повинно бути припинене.

Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту у разі відміни лікування Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Профілактика після контакту з вірусом

Згідно з міжнародними рекомендаціями, у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю (наприклад, при пораненні голкою) необхідно негайно (протягом 1–2 год.) призначити комбінацію Ретровіру та Епівіру. У випадку підвищеного ризику інфікування до схеми лікування потрібно включити інгібітор протеаз. Антиретровірусну профілактику рекомендується проводити протягом 4 тижнів. Контрольовані клінічні дослідження профілактики після контакту з вірусом не проводилися, даних з цього питання недостатньо. Сероконверсія може відбутися, незважаючи на швидке застосування антиретровірусних препаратів.

Вагітність: дані про безпеку застосування ламівудину при вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату під час вагітності виправдане лише у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плоду. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Лактація: експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він містився в плазмі (1-8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, матерям, які приймають Епівір, не рекомендується годувати своїх дітей груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід мати на увазі його клінічний стан і профіль побічних ефектів Епівіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вірогідність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незмінному стані.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно мати на увазі можливість взаємодії з медикаментами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Препарати, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значущої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28%) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Призначення в профілактичних дозах ко-тримоксазолу ( у зв’язку з наявністю триметроприму у його складі) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40%. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується вживати у поєднанні із залцитабіном.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С, у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки. Після розкриття флакона зберігати не більше 1 місяця.