Зелдокс инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ziprasidone; 5-[2-[4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл]етил]-6-хлоро-1,3-дихлоро-2Н-індол-2-он,метаносульфонат, тригідрат;

основні фізико-хімічні властивості: майже білий порошок у твердих желатинових капсулах: №4 блакитного кольору з позначками “Pfizer” і “ZDX 40” для 40 мг; №3 білого кольору з позначками “Pfizer” і “ZDX 60” для 60 мг; №2 блакитного та білого кольорів з позначками “Pfizer” і “ZDX 80” для 80 мг;

склад: 1 капсула містить зипразидону гідрохлориду моногідрату у дозі, яка еквівалентна 40 мг, 60 мг або 80 мг зипразидону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, магнію стеарат; оболонка желатинова тверда.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичний засіб. Код АТС N05AХ.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Зелдокс^® має велику спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D₂) та суттєво більшу спорідненість із серотоніновими рецепторами типу 2_А(5НТ_2А). Зелдокс^® також взаємодіє із серотоніновими 5НТ_2С–, 5НТ_1D– та 5НТ_1A–рецепторами, причому його спорідненість з цими рецепторами така ж сама або перевищує спорідненість із дофаміновими D₂-рецепторами. Зелдокс^® має помірну спорідненість з нейрональними системами транспорту серотоніну або норадреналіну, також має помірну спорідненість з гістаміновими Н₁-рецепторами та альфа₁-адренорецепторами. Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися сонливістю та ортостатичною гіпотензією. Зелдокс^® виявляв незначну спорідненість із мускариновими М₁-холінорецепторами. Антагонізм між цими рецепторами може виявлятися порушеннями пам’яті.

Зелдокс^® виявляє властивості антагоніста відносно серотонінових 2_А(5НТ_2А)– та дофамінових 2(D₂)–рецепторів. Зелдокс^® також є потужним антагоністом 5НТ_2С– та 5НТ_1D–рецепторів й потужним агоністом 5НТ_1А-рецепторів та інгібітором зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну. Здатність пригнічувати зворотнє нейрональне захоплення норадреналіну та серотоніну може пояснювати антидепресантну активність Зелдоксу^®. Крім того, агонізм з 5НТ_1А– рецепторами може пояснювати анксіолітичний ефект. Потужний антагонізм з 5НТ_2С-рецепторами може пояснювати антипсихотичну активність Зелдоксу^®.

Через 12 годин після одноразового введення дози 40 мг спостерігається блокада більш ніж 80% серотонінових рецепторів типу 2_А та більш ніж 50% дофамінових рецепторів типу D₂, за даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ).

Фармакокінетика. При багаторазовому пероральному прийомі Зелдоксу^® разом із їжею пік сироваткової концентрації, як правило, спостерігається між 6-ю та 8-ю годиною після його прийому. Зелдокс^® демонструє лінійну кінетику в межах терапевтичних доз від 40 до 80 мг у

суб’єктів, які приймали їжу. Після прийому їжі абсолютна біодоступність дози 20 мг становить 60%. Абсорбція Зелдоксу^® знижується на 50% при його прийомі натщесерце.

Прийом Зелдоксу^® двічі на день забезпечує досягнення стійкого рівня починаючи вже з третього дня.

Величина середнього часу напіввиведення Зелдоксу^® становить 6,6 години. Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми (>99%), і цей ефект не залежить від концентрації.

Зелдокс^® майже повністю метаболізується після прийому внутрішньо, лише незначна кількість виводиться із сечею (<1%) або фекаліями (<4%) у незміненому стані. Зелдокс^® первинно метаболізується трьома шляхами з утворенням чотирьох основних циркулюючих метаболітів: бензизотіазолу піперазину (БІТП) сульфоксиду, БІТП сульфону, зипразидону сульфоксиду та S-метилдигідрозипразидону. Приблизно 20% дози виводиться із сечею та приблизно 66% - з фекаліями. Незмінений Зелдокс^® становить приблизно 44% загального вмісту зипразидонозалежних сполук у сироватці. Дослідження in vivo свідчать, що утворення S-метилдигідрозипразидону є провідним шляхом метаболізму Зелдоксу^®.

S-метилдигідрозипразидон в основному виділяється шляхом екскреції з жовчю та фекаліями, а CYP3A4 є каталізатором метаболізму незначною мірою. Сульфоксид виділяється шляхом ниркової екскреції і через вторинні шляхи метаболізму, які каталізуються CYP3A4.

Фармакокінетичний скринінг не виявив будь-якої суттєвої різниці фармакокінетичних параметрів між особами, що палять і не палять.

Також не виявлено будь-яких вікових або статевих особливостей фармакокінетики Зелдоксу^®.

При пероральному прийомі Зелдоксу^® не помічено різниці у фармакокінетиці препарату у хворих з помірним і тяжким порушенням функції нирок. Дотепер невідомо, чи збільшується сироваткова концентрація метаболітів у таких пацієнтів.

При легких і середніх формах печінкової недостатності (шкала Чайлд-П’юджа А або В) внаслідок цирозу сироваткові концентрації після перорального прийому підвищувалися на 30%, а термін напіввиведення був на 2 години довший, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки.

Показання для застосування. Лікування та запобігання рецидивам шизофренії.

Спосіб застосування та дози. Для перорального прийому.

Дорослі

Рекомендована початкова доза при лікуванні гострих станів становить 40 мг двічі на добу, під час їди. Добова доза може відповідно коригуватися, враховуючи індивідуальні клінічні особливості, до 80 мг двічі на добу. Якщо необхідно, максимально рекомендовану дозу можна призначати не раніше 3-го дня лікування. Для підтримуючої терапії необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу; в багатьох випадках доза 20 мг двічі на добу є достатньою.

Люди похилого та старечого віку

Для літніх людей (старше 65 років) будь-яка корекція дози не потрібна.

Застосування при порушеннях функції нирок

При порушенні функції нирок будь-яка корекція дози не потрібна.

Застосування при порушеннях функції печінки

Для лікування хворих з недостатньою функцією печінки легкого та середнього ступеня слід застосовувати менші дози. У хворих з недостатньою функцією печінки тяжкого ступеня досвід застосування Зелдоксу^® недостатній, тому пацієнтам цієї групи препарат слід призначати з обережністю.

Побічна дія. Побічні прояви, що спостерігалися під час лікування Зелдоксом^® і спостерігалися більше, ніж в 1% випадків: організм у цілому: астенія (1,3%), головний біль (2,6%); травний тракт: запор (2,1%), сухість у роті (2,1%), диспепсія (1,0%), салівація (1,0%), нудота (2,7%), блювання (1,9%); нервова система: ажітація (1,3%), акатизія (6,4%), запаморочення (3,7%), дистонія (3,3%), екстрапірамідні розлади (3,8%), гіпертонія (1,9%), інсомнія (1,6%), сонливість (10,1%), тремор (1,0%); органи чуття: порушення зору (1,3%).

Епілептичні напади відмічалися рідко, менше ніж в 1% пацієнтів, які приймали Зелдокс^®.

Випадки збільшення ваги тіла як побічного ефекту протягом короткочасних (4 і 6 тижнів) дозофіксованих плацебоконтрольованих клінічних досліджень були нечастими і однаковими в основній і плацебоконтрольованій групах (0,4% в обох групах). Було відмічено невелике збільшення середньої ваги на 0,5 кг у пацієнтів, які приймали Зелдокс^®. Під час річного плацебоконтрольованого дослідження середня втрата ваги на 1 – 3 кг спостерігалась у пацієнтів, які приймали Зелдокс^®, у порівнянні із середнім зменшенням ваги на 3 кг у плацебоконтрольній групі.

Протягом хронічного прийому Зелдоксу^® спостерігалися транзиторні збільшення рівня пролактину.

Протягом 52-тижневого плацебоконтрольованого дослідження частота припинення лікування, спричинена появою побічних ефектів, була однаковою в основній і контрольній групах.

У постмаркетинговий період були відмічені такі побічні прояви: серцево-судинні – постуральна гіпотензія, тахікардія; психіатричні – інсомнія; шкірні – висипання.

Протипоказання. Зелдокс^® протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до зипразидону або будь-якого з наповнювачів; подовженням інтервалу Q-T і уродженим довгим інтервалом Q-T включно; хворим на гострий інфаркт міокарда; з декомпенсованою серцевою недостатністю; аритміями, що лікуються антиаритмічними засобами ІА та ІІІ класів.

Передозування. Дані щодо передозування Зелдоксу^® обмежені. При достовірному факті застосування 3 240 мг препарату перорально єдиними зареєстрованими симптомами були седативний ефект, ковтання слів при вимові та транзиторна гіпертензія (200/95 мм рт.ст.). Максимальне подовження інтервалу Q-T досягло 0,478 с протягом 6 годин після прийому препарату. Не було відмічено значущих змін серцевого ритму та функції серця.

Специфічного антидоту Зелдоксу^® не існує. У випадках передозування Зелдоксу^® слід забезпечити доступ свіжого повітря та адекватну вентиляцію і оксигенацію. Рекомендується промивання шлунка (після інтубації у непритомних пацієнтів) і призначення активованого вугілля одночасно з проносними засобами. Можливість розвитку притуплення відчуттів, судом або дистонічних реакцій голови та шиї при передозуванні зумовлює ризик аспірації під час блювання. Потрібен терміновий моніторинг функції серцево-судинної системи, що включає тривалий електрокардіографічний моніторинг з метою виявлення можливих аритмій. Враховуючи широке зв’язування Зелдоксу^® з протеїнами плазми, малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним при передозуванні. Ретельний контроль стану хворого повинен тривати до ліквідації проявів передозування.

Особливості застосування.

Інтервал Q-T

Зелдокс^® викликає незначне або помірне подовження інтервалу Q-T.

Прийом деяких медикаментів, що здатні подовжувати інтервал Q-T, включно з антиаритмічними засобами класу ІА та ІІІ, зрідка може супроводжуватися випадками тріпотіння-мерехтіння передсердь і небезпечної для життя аритмії. Тому Зелдокс^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають фактори ризику, такі як брадикардія, порушення електролітного балансу, одночасний прийом інших препаратів, що подовжують інтервал Q-T (при цьому збільшується ймовірність виникнення названих аритмій).

У випадках, коли відомості про виникнення аритмій є в анамнезі чи прояви аритмії виникають під час лікування Зелдоксом^®, слід виконати ретельне дослідження стану та функції серця. Якщо інтервал Q-T перевищує 0,5 с, рекомендовано припинити лікування.

Діти та підлітки

Безпека та ефективність Зелдоксу^® при лікуванні дітей та підлітків не досліджувалися.

Злоякісний нейролептичний синдром

У премаркетингових клінічних дослідженнях не зареєстровано випадків розвитку злоякісного нейролептичного синдрому у хворих, які приймали Зелдокс^®. Зазначений синдром є рідкісним, але потенційно фатальним наслідком застосування антипсихотичних засобів. Клінічними проявами цього синдрому є гіперпірексія, ригідність м’язів, погіршання ментального статусу та прояви автономної нестабільності (нерівномірний пульс і кров’яний тиск, тахікардія, пітливість і серцева дисритмія). Додатково може виникати збільшення рівня креатинінфосфокінази, міоглобінурія (рабдоміолізис) і гостра ниркова недостатність. При виникненні проявів злоякісного нейролептичного синдрому або при появі гіпертермії неясного генезу без інших проявів синдрому необхідно негайно припинити застосування всіх антипсихотичних засобів, включаючи Зелдокс^®.

Пізня дискінезія

Як і решта антипсихотичних засобів, Зелдокс^® потенційно може бути причиною розвитку пізньої дискінезії та інших пізніх екстрапірамідних синдромів при тривалому прийомі. При появі ознак і симптомів пізньої дискінезії необхідно зменшити дозу Зелдоксу^® або припинити лікування.

Судоми

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, при лікуванні хворих із судомами в анамнезі необхідно бути обережними.

Порушення функції печінки

Дані щодо застосування Зелдоксу^® хворими з тяжкою печінковою недостатністю відсутні, тому у цій групі Зелдокс^® повинен застосовуватися з обережністю.

Застосування під час вагітності

Досліджень у вагітних не проводили. Жінкам дітородного віку при прийомі Зелдоксу^® слід застосовувати відповідний метод контрацепції. Оскільки дані щодо ефектів Зелдоксу^® у людини обмежені, його застосування під час вагітності не рекомендовано, якщо тільки очікуваний ефект від його застосування не перевищує потенційний ризик для плода.

Застосування під час лактації

Невідомо, чи виділяється Зелдокс^® із грудним молоком. Слід відмовитися від годування груддю під час застосування Зелдоксу^®.

Вплив на керування автомобілем і роботу з технікою

Як і решта психоактивних препаратів, Зелдокс^® може спричинювати сонливість і впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Хворих, які можуть керувати автомобілем або працювати з механізмами, слід попереджати про відповідну обережність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія з антиаритмічними засобами ІА та ІІІ класів та іншими засобами, що подовжують інтервал Q-T, описана в розділі “Особливості застосування. Інтервал Q-T”.

Вплив зипразидону на інші засоби

Клінічно значущі прояви взаємодій зипразидону та медикаментів, метаболізм яких здійснюється за участі ізоферментів CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 та CYP3A4, є малоймовірними.

Декстрометорфан

Препарат не змінює метаболізму декстрометорфану до його основного метаболіту декстрофану, який здійснюється за допомогою CYP2D6.

Оральні контрацептиви. Застосування Зелдоксу^® не спричиняє суттєвих змін у фармакокінетиці естрогенів (етинілестрадіолу, субстрату CYP3A4) або компонентів прогестерону.

Літій

Спільне застосування зипразидону з літієм не впливає на фармакокінетику останнього.

Нейротропні засоби/алкоголь

Враховуючи те, що основним місцем дії Зелдоксу^® є центральна нервова система, треба бути обережним при його використанні разом з іншими нейротропними засобами, що діють на допамінергічну та серотонінергічну системи, та з алкоголем.

Зв’язування з протеїнами

Зипразидон зв’язується з протеїнами плазми. При вивченні in vitro було встановлено, що зв’язування зипразидону з протеїнами плазми не змінювалося під впливом варфарину чи пропранололу (медикаменти, що мають виражену здатність зв’язуватися з протеїнами плазми), так само як і зипразидон не впливав на зв’язування з протеїнами цих двох препаратів. Отже, можливість медикаментозної взаємодії з зипразидоном шляхом заміщення є малоймовірною.

Вплив інших засобів на зипразидон. Кетоконазол

Інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг на добу) підвищує концентрації Зелдоксу^® (AUC і С_max) на 35%. Малоймовірно, що зміни, спричинені кетоконазолом, будуть мати клінічне значення.

Карбамазепін

Застосування карбамазепіну (індуктор CYP3A4) по 200 мг 2 рази на день спричинює зменшення концентрацій зипразидону на 36%. Малоймовірно, що зміни, спричинені карбамазепіном, будуть мати клінічне значення.

Циметидин

Циметидин, неспецифічний інгібітор CYP, суттєво не змінював фармакокінетику зипразидону.

Антациди

Застосування антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику Зелдоксу^®.

Транквілізатори

Фармакокінетична оцінка концентрації зипразидону в сироватці крові не виявила клінічно значущу взаємодію з бензотропіном, пропранололом або лоразепамом.

Умови та термін зберігання. Зберігати у темному, сухому, недоступному для дітей місці при температурі 15-25 ºС.

Термін придатності – 4 роки.