Целебрекс^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: целекоксиб (celecoxib);

основні фізико-хімічні властивості: непрозорі капсули білого кольору з блакитною смужкою та надписами “7767” та “100 (100 мг)” або із золотою смужкою та надписами “7767” та “200 (200мг)”;

склад: кожна капсула містить: целекоксиб – 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію лаурилсульфат, полівідон, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид, барвник - оксид заліза Е 172 (капсули 200 мг), барвник - індиготин Е 132 (капсули 100 мг).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби. Нестероїдні протизапальні засоби (специфічний /селективний інгібітор циклооксигенази – 2  М01АН01).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Целекоксиб – препарат нового класу, що інгибує синтез простагландинів шляхом специфічного пригнічення циклооксигенази 2(ЦОГ-2) в терапевтичних концентраціях у людини. Целекоксиб не виявляє інгибуючої дії на ЦОГ-1. ЦОГ-2 у людини активується у відповідь на запальні стимули. Підвищення активності ферменту призводить до синтезу та накопичення запальних простагландинів, перш за все простагландину Е2, які викликають запалення, набряк та біль. Целекоксиб виявляє протизапальну та аналгетичну дію, блокуючи продукцію запальних простаноїдів шляхом пригнічення ЦОГ-2.

Дослідження in vivo та ex vivo показали що целекоксиб має незначну спорідненість до циклоксигенази-1 (ЦОГ-1). Завдяки цьому целекоксиб в терапевтичних дозах не впливає на синтез простагландинів, який відбувається при активації ЦОГ-1 і, відповідно, на нормальні ЦОГ-1 – залежні фізіологічні процеси в тканинах, передусім за все у шлунку, кишечнику та тромбоцитах.

Додаткова інформація, отримана в клінічних дослідженнях

Нещодавно були погоджені (Consensus Statement International Workshop on COX-2, Lipsky PE et al. J. Rheumatol 1998, 25, 2298-2302) біологічні критерії специфічності дії на ЦОГ-2. Вони включають відсутність побічних ефектів, пов’язаних із пригніченням ЦОГ-1, перш за все викликаної ліками виразки шлунку та 12-палої кишки, серйозних ускладнень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (кровотечі , перфорація, стеноз пілоруса) та відсутність пригнічення ЦОГ-1-залежної агрегації тромбоцитів.

Специфічність дії Целебрексу була підтверджена на основі цих критеріїв в контрольованих клінічних дослідженнях (у хворих, що отримували лікування протягом 6 місяців) та у відкритих дослідженнях (загальний досвід застосування більше 3000 людино-років).

Частота клінічно значущих ускладень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту

Частота серйозних ускладнень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (кровотечі, перфорація, стеноз пілоруса) при лікуванні Целебрексом суттєво не відрізнялася від такої при прийомі плацебо і була приблизно в 8 разів нижчою, ніж при лікуванні неспецифічними інгібіторами ЦОГ.

Серед 5285 пацієнтів, що отримували Целебрекс у добовій дозі 200 мг або більше в контрольованих клінічних дослідженнях протягом від 1 - 6 місяців (у більшості випадків протягом 3 місяців), тільки у 2 випадках (0,04%) спостерігалася виражена кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Частота розвитку виразки шлунку та 12-палої кишки

У 5-ти рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослідженнях більш, ніж у 400 хворих остеоартрит та ревматоїдний артрит за допомогою ендоскопії була порівняна частота розвитку виразки при лікуванні Целебрексом, плацебо та неспецифічними інгібіторами ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Частота розвитку виразки при застосуванні Целебрексу та плацебо суттєво не відрізнялася. Вона не підвищувалася при збільшенні дози препарату в діапазоні 50-400 мг 2 рази на добу і була в 3-4 рази нижчою, ніж при прийомі неспецифічних інгібіторів ЦОГ-1/ЦОГ-2.

Частота гастродуоденальної виразки підтвердженої при ендоскопії, залишалася незмінною при тривалому (6 місяців) лікуванні у хворих з ревматоїдним артритом - 3,8% при застосуванні Целебрексу та 15,1% - неспецифічного інгібітора ЦОГ.

Целебрекс не впливає на функцію тромбоцитів. У здорових добровольців Целебрекс в терапевтичних дозах та дозах, які в 6 разів перевищували терапевтичні, не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечі в порівнянні із плацебо.

Неспецифічні інгібітори ЦОГ значно пригнічували агрегацію тромбоцитів та викликали подовження часу кровотечі.

Фармакокінетика. Фармакокінетика Целекоксиба вивчалась приблизно у 1500 пацієнтів. Натщесерце Целекоксиб добре всмоктується; концентрація його в плазмі досягає піка приблизно через 2-3 години. Біодоступність капсул при внутрішньому прийомі становить 99% в порівнянні з біодоступністю суспензії (оптимальна форма для внутрішнього прийому). Фармакокінетика Целекоксибу є лінійною та пропорційна дозі в діапазоні терапевтичних дозувань. Зв’язування з білками плазми не залежить від концентрації і становить приблизно 97% при терапевтичному рівні в плазмі. У крові препарат практично не зв’язується з еритроцитами. Прийом їжі (з великим вмістом жирів) затримує всмоктування целекоксибу, призводить до збільшення Тmax приблизно на 4 години та підвищує біодоступність приблизно на 20%. У здорових добровольців біодоступність (середня AUC) була однаковою при прийомі Целебрексу в дозі 400 мг на добу одноразово або двічі у рівні прийоми. У хворих остеоартрит клінічна ефективність та безпечність терапії Целебрексом в дозі 200 мг один раз на добу або 100 мг двічі на добу були подібними.

У пацієнтів віком понад 65 років середні значення Сmax і AUC збільшуються в 1,5-2 рази. Цей ефект залежить, головним чином, від маси тіла, а не від віку пацієнта. Рівні целекоксибу були вищими у пацієнтів з меншою масою тіла, тому вони підвищені у людей похилого віку, в яких середня маса тіла в цілому нижче за таку у молодих людей. У жінок похилого віку спостерігається тенденція до вищої концентрації препарату в плазмі, порівнюючи з чоловіками того ж самого віку. Будь-яка корекція дози звичайно не потрібна. Однак у людей похилого віку з низькою масою тіла (менше 50 кг) рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Результати мета-аналізу фармакокінетичних досліджень свідчать про те, що AUC целекоксибу у чорношкірих осіб приблизно на 40% вище, ніж у білих. Причина та клінічне значення цього факту невідомі, тому у першої зазначеної категорії осіб рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.

Целекоксиб метаболізується в печінці шляхом гидроксилювання, окислення та частково, глюкуронування. Дослідження in vitro та in vіvo показали, що метаболізм препарату опосередкований, головним чином, через цитохром Р450CYP2С9. Фармакологічна дія обумовлюється тільки самим целекоксибом, в основних метаболітів, що знаходяться в крові, інгібуючої активності по відношенню до ЦОГ-1 та ЦОГ-2 не виявлено.

Екскреція целекоксибу відбувається здебільшого шляхом метаболізму в печінці. У незміненому стані з сечею виділяється менше 1% дози. При повторному застосуванні період напіввиведення становіть 8-12 годин, а швидкість кліренсу - приблизно 500 мл/хвилину. При повторному прийомі рівновагові концентрації в плазмі досягаються протягом 5 днів. Індивідуальна варіабельність параметрів фармакокінетики (AUC, Сmах, період напіввиведення) дорівнює приблизно 30%. У рівноважному стані об’єм розподілу у дорослих здорових осіб молодшого віку дорівнює приблизно 500 л/70кг, що вказує на широкий розподіл целекоксибу в тканинах. Доклінічні дослідження свідчать, що препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Порушення фунції печінки:

Концентрації целекоксибу у хворих з легкими порушеннями фунції печінки суттєво не відрізнялися від таких у пацієнтів контрольної групи, підібраних за віком та статтю. У хворих з помірними порушеннями печінкових функцій концентрації целекоксибу в плазмі були приблизно вдвічі вищими, ніж у контрольній групі.

 Корекція дози при наявності легкої недостатності клітин печінки непотрібна. У хворих з помірними порушеннями починати лікування Целебрексом слід з мінімальної рекомендованої дози. Клінічний досвід застосування препарату у хворих з важкими порушеннями печінкових функцій відсутній.

Порушення фукції нирок:

У добровольців похилого віку з віковим зниженням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (средня ШКФ>65 мл/хв /1,73 м²) та у хворих зі стабільною хронічною нирковою недостатністю (ШКФ 35-60 мл/хв /1,73 м²) фармакокінетика целекоксибу була подібною такій у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Суттєвої взаємозалежності між рівнем креатину в сироватці (або кліренсом креатиніну) та кліренсом целекоксибу не виявлено. Наявність важкої ниркової недостатності не повинна впливати на кліренс целекоксибу, тому що основним шляхом його виділення є метаболізм в печінці з утворенням неактивних метаболітів.

Вплив на нирки:

На сьогодні порівняльна роль ЦОГ-1 та ЦОГ-2 у фізіології нирок кінцевому не встановлена. Целебрекс знижує екскрецію ПГЕ₂ та 6-кето-ПГЕ₁ (метаболіт простацикліну) з сечею, але не впливає на рівень тромбоксану В2 (ТХВ2) в сироватці та екскрецію 11-дегідро-ТХВ2 (метаболіт тромбоксану) з сечею (обидві сполуки є продуктами ЦОГ-1). Спеціальні дослідження показали що Целебрекс не викликає зниження ШКФ у людей похилого віку та хворих на хронічну ниркову недостатність на відміну від неспецифічних інгібіторів ЦОГ, які знижають зазначені показники. У цих дослідженнях у хворих з артритом частота периферичних набряків була подібною до такої при застосуванні неспецифічних інгібіторів ЦОГ (які мають також інгібуючу активність по відношенню до ЦОГ-2). Зазначений ефект був найбільш виражений у пацієнтів, що отримували супутню терапію діуретиками. Однак, при цьому збільшення кількості випадків артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності не спостерігалося, а периферійні набряки були легкі та проходили самостійно.

Доклінічні дані щодо безпечності. У стандартних доклінічних дослідженнях при вивченні хронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності якогось особливого ризику для людини не виявлено.

У тварин спостерігався вплив на зародок (його загибель до і після імплантації), що можна було очікувати при застосуванні інгібітора ЦОГ-2. Зазначені ефекти не супроводжувалися стійким порушенням репродуктивної функції.

При дослідженнях тератогенності у кроликів не було зареєстровано яких-небудь вад розвитку при застосуванні целекоксибу. У двох із 3 досліджень у щурів спостерігалися випадки діафрагмальної грижі, частота розвитку якої залежала від дози; в цих дослідженнях AUC препарату більш, ніж у 7 разів перевищувала таку при застосуванні його в максимальній рекомендованій дозі (400 мг/добу). Целекоксиб не чинить негативного впливу на хід пологів та не утруднює їх. Доклінічні дослідження свідчать про те, що Целекоксиб проникає крізь плаценту.

Показання для застосування. Симптоматична терапія запалення і болю при остеоартриті та ревматоїдному артриті.

Спосіб застосування та дози. Дорослі: cтандартна рекомендована добова доза становить 200 мг один або два рази на прийом. При необхідності препарат може бути призначений по 200 мг двічі на день.

Ревматоїдний артрит: рекомендована добова доза становить 200-400 мг у два прийоми.

Люди похилого віку: корекція доза звичайна не потрібна. Однак у літніх людей з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки: у хворих з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У хворих з помірним порушенням функції печінкових клітин лікування Целебрексом слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози. Клінічний досвід застосування препарату у хворих з важкими порушеннями функції печінкових клітин відсутній.

Порушення функції нирок: у хворих з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Клінічний досвід застосування у хворих з важкою нирковою недостатністю відсутній.

Діти: дослідження Целебрексу у пацієнтів молодше 18 років не проводилися.

Побічна дія. У контрольованих дослідженнях із використанням плацебо та активного препарату для порівняння частота відміни Целебрексу і плацебо внаслідок розвитку побічних ефектів становила, відповідно, 7,1% та 6,1%.

В контрольованих клінічних дослідженнях спостерігались такі побічні ефекти:

Часті (>1%)

Шлунково-кишкові: біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, нудота.

Нервова система: головний біль, запаморочення.

Психіатричні: безсоння.

Респіраторні: фарінгит, ринит, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів.

Шкірні: свербіння, висипи.

Інші: периферичні набряки.

Нечасті (0,1-1%)

Гематологічні: анемія.

Серцево-судинні: артеріальна гіпертонія, серцебиття.

Шлунково-кишкові: запор, відрижка, гастрит, стоматит, блювання.

Печінкові: порушення функції печінки, підвищення активності АСТ і АЛТ.

Обмін речовин: порушення показників фукції нирок.

Нервова система: затуманення зору, гіпертонія, парестезії.

Психіатричні: тривога, депресії.

Респіраторні: кашель, задишка.

Шкіряні: кропив’янка.

Інші: судоми у м’язах, шум у вухах, втома, інфекції сечовивідних шляхів.

Рідкісні (< 0,1%)

Гематологічні: лейкопенія, тромбоцитопенія.

Шлунково-кишкові: виразка 12-палої кишки та стравоходу, дисфагія, перфорація кишечника, езофагит, мелена.

Нервова система: атаксія.

Шкірні: алопеція, фоточутливість.

Інші: зміни смакової чутливості.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компоненту препарату; підвищена чутливість до сульфаніламідів.

Хворі, у яких спостерігалися кропив’янка або алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ.

Передозування. Клінічних даних щодо передозування немає. У добровольців Целебрекс застосовували в дозах до 1200 мг одноразово та двічі на день повторно без наявності клінічно значущих побічних ефектів. У випадку можливого передозування необхідно виконати комплекс відповідних симптоматичних заходів. Діаліз навряд чи є ефективним шляхом виведення препарату.

Особливості застосування. У хворих із загостренням виразкової хвороби шлунку або 12-палої кишки перед початком лікування Целебрексом слід дочекатися повного рубцювання виразки.

У деяких хворих, що отримували Целебрекс, спостерігались затримка рідини та набряки.

У зв’язку з цим Целебрекс слід застосовувати з обережністю у хворих із серцевою недостатністю або іншими станами з потенційним ризиком затримки рідини.

У хворих з важкими захворюванями печінки та нирок Целебрекс слід застосовувати тільки у виняткових випадках під ретельним контролем.

У пацієнтів, що раніше приймали Целебрекс без будь-яких ускладнень, можуть спостерігатися анафілактичні реакції, що, загалом, є характерним для всіх НПЗЗ.

Як засвідчив післямаркетинговий досвід застосування препарату, подібні анафілактичні реакції та набряки у хворих, що приймали Целебрекс, відмічалися вкрай рідко (див. “Протипоказання”).

Застосування під час вагітності. Клінічних даних щодо застосування Целебрексу у вагітних жінок немає. В дослідженнях на тваринах препарат проявляв токсичну дію по відношенню до розвитку плода. Потенційний ризик його застосування під час вагітності у людини невідомий. Целебрекс не слід застосовувати під час вагітності, за винятками тих випадків, де це конче необхідно. Вплив препарату на закриття артеріального протоку у людини не вивчався, тому слід уникати застосування Целебрекса в третьому триместрі вагітності.

Застосування під час годування груддю. Дослідження у щурів показали, що целекоксиб виводиться з грудним молоком, де його концентрації подібні до таких у плазмі. У жінок дослідження Целебрексу не проводилися, тому не слід застосовувати його під час годування груддю.

Вплив на здатність управляти автомобілем та працювати з механізмами. Вплив Целебрексу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не досліджувався. Однак, враховуючи фармакодинамічні властивості та особливості побічних ефектів препарату, навряд чи слід очікувати значного впливу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Метаболізм целекоксибу відбувається, головним чином, в печінці під впливом цитохрому Р450 CYP2С9. Якщо відомо, або підозрюється, що у хворого низька активність CYP2С9, то Целебрекс повинно призначати обережно, враховуючи можливість значного підвищення рівня препарату в плазмі внаслідок зниження метаболічного кліренсу.

Слід здійснювати моніторінг антикоагуляційної активності у пацієнтів, що отримують варфарин або інші аналогічні препарати, особливо протяом кількох днів після початку лікування Целебрексом, або при змінах режиму його дозування, тому що застосування Целебрексу у таких хворих підвищує ризик геморагічних ускладнень. Вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину вивчався в групі здорових добровольців, що отримували щоденно від 2 до 5 мг варфарину.

Відмічалося, що у добровольців Целебрекс не впливав на дію варфарину щодо протромбінового часу. Однак післямаркетинговий досвід свідчить, що у зв’язку із збільшенням протромбінового часу у літніх пацієнтів, що одночасно приймали варфарин та Целебрекс, відмічалися випадки кровотеч.

Вплив Целебрексу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку лікарських засобів (глібенкламіду, фенітоїну, толбутамиду), що є субстратами CYP2С9, вивчався як in vivo, так і in vitro; при цьому ознак наявності клінічно значущої взаємодії не виявлено.

У хворих, що отримують інгібітор CYP2С9 флуконазол, лікування Целебрексом слід починати з мінімальної рекомендованої дози. Слід обережно застосовувати. Целебрекс при його одночасному прийомі в комбінації з іншими інгібіторами CYP2С9.

Вплив препаратів - індукторів CYP2С9 (рифампіцину, карбамазепину, барбітуратів) на фармакокінетику целекоксибу не вивчався.

Дослідження in vitro свідчать про те, що целекоксиб пригнічує CYP2D6, хоча і не є його субстратом. У дослідженнях in vivo ознак клінічно значущої взаємодії з пароксетином, що є субстратом і інгібітором CYP2D6, не виявлено.

В метаболізмі целекоксибу, можливо, дуже незначну (приблизно 1%) участь бере ферментCYP2С19. У дослідженнях in vivo Целебрекс не впливав на кліренс субстрату CYP2С19 фенітоїну при одноразовому застосуванні останнього. Ризик взаємодії з субстратами CYP2С19 можна не враховувати.

Ознак значущої взаємодії Целебрексу з кетоконазолом (інгібітор CYP3А4) не виявлено.

Антациди (алюміній та магній) знижують ступінь всмоктування целекоксибу на 10%, що не має кліничного значення.

При дослідженні in vivo впливу Целебрексу на фармакокінетику літію та метотрексату, які виводяться нирками, клінічно значущої взаємодії не виявлено.

Целебрекс можливо приймати в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в малих дозах. Враховуючи відсутність впливу на агрегацію тромбоцитів, Целебрекс не є альтернативою ацетилсаліциловій кислоті в профілактиці серцево-судинних ускладнень.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 °С в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.