Вальтрекс^™ инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: valaciclovir; 2-[(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9H-пурин-9-іл)метокси]етил L-валінат гідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, двоопуклі таблетки, на одному боці голубими чорнилами нанесений напис GX CF1;

склад: 1 таблетка містить валацикловіру 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідон К90, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, карнаубський віск, концентрат білого барвника, чорнила для друку, що містять бриліантовий голубий, вода очищена.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Код АТС J05A B11.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Валацикловір – це противірусний препарат, що є специфічним інгібітором ДНК-полімерази вірусів герпесу. Блокує синтез вірусної ДНК і реплікацію вірусів.

В організмі людини валацикловір швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін. Ацикловір є специфічним інгібітором вірусів герпесу з активністю in vitro проти вірусів простого герпесу І та ІІ типу, вірусів Varicella zoster, цитомегаловірусів, вірусів Епштейна-Барра та вірусів герпесу людини VІ типу. Внаслідок фосфорилювання з ацикловіру утворюється активний трифосфат ацикловіру, який конкурентно гальмує синтез вірусної ДНК. На першій стадії фосфорилювання необхідна активність вірусспецифічного ферменту. Для вірусу простого герпесу, вірусу Varicella zoster та вірусу Епштейна-Барра це вірусна тимідинкіназа (ТК), яка присутня лише у клітинах, інфікованих вірусом. При цитомегаловірусній інфекції фосфорилювання ацикловіру частково виконується специфічним ензимом, що значною мірою пояснює його селективність.

Унаслідок широкого клінічного вивчення було виявлено, що випадки зменшеної чутливості до ацикловіру при його застосуванні для лікування та профілактики у пацієнтів з нормальним імунітетом зустрічалися дуже рідко і були помічені лише у деяких хворих з імунодефіцитом, наприклад після пересадки кісткового мозку та інших органів, у пацієнтів, що отримували хіміотерапію при онкологічних захворюваннях, та у пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Резистентність звичайно пов’язана з дефіцитом тимідинкінази. Інколи зниження чутливості пов’язано з ушкодженням або вірусної тимідинкінази, або ДНК-полімерази.

Вальтрекс прискорює припинення болю при лікуванні оперізувального герпесу, зменшує тривалість больового синдрому, а також кількість хворих із зостерасоційованим болем, у тому числі з гострою та постгерпетичною невралгією.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції за допомогою Вальтрексу зменшує ризик гострого відторгнення трансплантату (хворі після пересадки нирок), частоту виникнення опортуністичних інфекцій та інших інфекцій, що спричиняються вірусом герпесу (вірусом простого герпесу та вірусом herpes zoster).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому валацикловір добре всмоктується, швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін. Це перетворення, очевидно, відбувається за допомогою ферменту валацикловіргідролази шляхом гідролізу валацикловіру. Біодоступність ацикловіру при прийомі 1 г валацикловіру становить 54% і не зменшується під час прийому їжі. Середня пікова концентрація ацикловіру становить 10–25 мкмоль (2,2 – 5,7 мкг/мл) після застосування одиничної дози 250–1 000 мг валацикловіру і настає через 1–1,5 години після прийому. Пікова концентрація валацикловіру в плазмі настає в середньому через 30–60 хвилин і через 3 години зменшується нижче вимірюваної кількості. Фармакокінетичні параметри валацикловіру та ацикловіру після разового та повторного введення подібні. Зв’язування валацикловіру з білками плазми дуже низьке. Період напіввиведення ацикловіру після одноразового та багаторазового введення валацикловіру становить приблизно 3 години. Валацикловір виводиться із сечею, головним чином у вигляді ацикловіру та його метаболіту 9-карбоксиметоксиметилгуаніну.

Вірус оперізувального герпесу та вірус простого герпесу суттєво не змінюють фармакокінетику ацикловіру та валацикловіру після перорального застосування Вальтрексу.

У дослідженні фармакокінетики валацикловіру та ацикловіру під час пізніх стадій вагітності площа під кривою “концентрація – час” ацикловіру у фазі плато після застосування валацикловіру в дозі 1 000 мг була приблизно у 2 рази вищою, ніж після застосування ацикловіру перорально в дозі 1 200 мг на добу.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією фармакокінетичні характеристики ацикловіру після застосування разової або багаторазової дози 1 г або 2 г Вальтрексу не змінювались у порівнянні з такими у здорових осіб.

Показання для застосування.

Лікування оперізувального герпесу (herpes zoster).

Лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи первинний та рецидивний генітальний герпес.

Лікування лабіального герпесу.

Запобігання розвитку уражень при рецидивах інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу, за умови початку лікування одразу ж після появи перших симптомів захворювання.

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи генітальний герпес.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу при застосуванні Вальтрексу у якості супресивної терапії та у комбінації з дотримуванням правил більш безпечного сексу.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та захворювання після трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози.

Лікування оперізувального герпесу: 1 000 мг Вальтрексу, 3 рази на день, протягом 7 днів.

Лікування інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу: 500 мг Вальтрексу, 2 рази на день.

Для рецидивних випадків лікування повинно тривати 3 - 5 днів. При первинному перебігові, який може бути тяжким, лікування треба продовжити до 5 -10 днів. Лікування слід починати якомога раніше. Для рецидивних форм інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу, ідеальним було б застосування препарату у продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів.

Альтернативно, для лікування губного герпесу ефективною дозою Вальтрексу є 2 г 2 рази на день, протягом 1 дня. Друга доза повинна бути прийнята приблизно через 12 годин (не раніше, ніж через 6 годин) після першої дози. При такому режимі дозування термін лікування повинен бути не більше 1 дня, оскільки доведено, що це не збільшує клінічну ефективність лікування. Лікування слід починати при появі перших ранніх симптомів губного герпесу (відчуття пощипування, свербіж або печіння у ділянці губ).

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу:

хворим з нормальним імунітетом призначається 500 мг Вальтрексу, 1 раз на день. Для деяких хворих з дуже частими загостреннями (наприклад 10 і більше на рік) доза 500 мг може бути застосована у 2 прийоми (250 мг, 2 рази на день);

хворим з імунодефіцитом призначається доза 500 мг, 2 рази на день.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу.

Дорослим гетеросексуалам з нормальним імунітетом, які мають 9 або менше загострень на рік, Вальтрекс призначається інфікованому партнеру у дозі 500 мг, 1 раз на день.

Даних про зменшення передачі вірусу генітального герпесу в інших популяціях хворих немає.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та хвороби.

Дорослі та підлітки (старше 12 років): Вальтрекс призначається у дозі 2 г, 4 рази на день, якомога раніше після трансплантації. При нирковій недостатності дози зменшуються (див. “Дозування при порушеній функції нирок”). Тривалість лікування становить звичайно 90 днів, але може бути продовжена для пацієнтів з високим ступенем ризику.

Дозування при порушеній функції нирок.

Необхідно обережно призначати валацикловір хворим з порушеннями функції нирок. Обов’язково підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Лікування інфекцій, що спричинені вірусом herpes zoster, і лікування, запобігання та зменшення передач інфекції, що спричиняється вірусом простого герпесу

Терапевтичне показання Кліренс креатиніну, Доза Вальтрексу  мл/хв

Herpes zoster 15-30 1 г, 2 рази на день  Менше 15 1 г, 1 раз на день Herpes simplex (лікування) Менше 15 500 мг, 1 раз на день Herpes labialis (лікування) 31 – 49 1 г, 2 рази протягом 1дня  15 – 30 500 мг, 2 рази протягом 1 дня  Менше 15 500 мг, одноразово Herpes simplex (запобігання) - нормальний імунітет Менше 15 250 мг, 1 раз на день - імунодефіцит Менше 15 500 мг, 1 раз на день Зменшеня передачі вірусу Herpes genitalis Менше 15 250 мг, 1 раз на день

Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, рекомендується застосовувати ті ж дози Вальтрексу, що і пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв, і вони повинні бути призначені після проведення гемодіалізу.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції

_____________________________________________________________________

 Кліренс креатиніну, Доза Вальтрексу

 мл/хв

_____________________________________________________________________

 75 та більше 2 г, 4 рази на день

 Від 50 до 75 1,5 г, 4 рази на день

 Від 25 до 50 1,5 г, 3 рази на день

 Від 10 до 25 1,5 г, 2 рази на день

 Менше 10 або діаліз 1,5 г, 1 раз на день

_____________________________________________________________________

Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, Вальтрекс призначається після проведення сеансу гемодіалізу.

Кліренс креатиніну повинен постійно контролюватись, особливо у періоди, коли функція нирок може швидко змінюватись, наприклад одразу після трансплантації. Відповідно слід змінювати дозу Вальтрексу.

Дозування при порушеній функції печінки

Змінювати дозу хворим з легким або помірним ступенем цирозу немає потреби (синтезуюча функція печінки збережена). Показники фармакокінетики при пізніх стадіях цирозу (з порушенням синтезуючої функції печінки та наявністю ознак портального блоку) свідчать про відсутність потреби змінювати дозування, однак клінічний досвід обмежений. Про застосування більш високих доз (4 г і більше) на день дивись у розділі “Особливості застосування”.

Діти

Даних щодо застосування для лікування дітей немає.

Хворі похилого віку

Можливість порушень функції нирок повинна бути розглянута і доза відповідно відрегульована (див.”Дозування при порушеній функції нирок”).

Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Побічна дія.

Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникнення розділена на такі категорії:

дуже часто ≥1 на 10, часто ≥1 на 100 та <1 на 10, не часто ≥1 на 1 000 та <1 на 100, рідко ≥1 на 10 000 та <1 на 1 000, дуже рідко <1 на 10 000.

За даними клінічних досліджень

Нервова система

Часто: головний біль.

Шлунково-кишкова система

Часто: нудота.

За даними постліцензійного нагляду

Кров і лімфатична система

Дуже рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія

Лейкопенія головним чином спостерігається у хворих з імунодефіцитом.

Імунна система

Дуже рідко: анафілаксія.

Нервова система та психіатричні розлади

Рідко: запаморочення, сплутаність свідомості, галюцинації, втрата свідомості.

Дуже рідко: ажитація, тремор, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми, конвульсії, енцефалопатія, кома.

Вищенаведені симптоми є в більшості випадків оборотними і спостерігаються головним чином у хворих з нирковою недостатністю або іншими факторами схильності (див. “Особливості застосування”). У хворих після трансплантації органів, які отримують Вальтрекс для профілактики цитомегаловірусної інфекції у високих дозах (8 г на день), неврологічні реакції виникають частіше, ніж у хворих, які отримують менші дози.

Дихальна система та органи грудної порожнини

Не часто: задишка.

Шлунково-кишковий тракт

Рідко: дискомфорт у черевній порожнині, блювання, діарея.

Гепатобіліарна система

Дуже рідко: оборотне збільшення рівня печінкових функціональних тестів.

Періодично це описується як гепатит.

Шкіра та підшкірні тканини

Не часто: висип, включаючи явища фотосенсибілізації.

Рідко: свербіж.

Дуже рідко: кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: порушення функції нирок.

Дуже рідко: гостра ниркова недостатність.

Інші: є повідомлення про ниркову недостатність, мікроангіопатії, гемолітичну анемію та тромбоцитопенію (інколи у комбінації) у тяжких хворих з імунодефіцитом, особливо у хворих з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби, які отримували високі дози (8 г на день) валацикловіру протягом тривалого часу у клінічних іспитах. Ці ж явища були помічені у пацієнтів, які не лікувались валацикловіром, але мали подібний стан.

Протипоказання.

Вальтрекс протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до валацикловіру, ацикловіру або до будь-якого компонента Вальтрексу в анамнезі.

 

Передозування.

Симптоматика

Повідомлялось про випадки виникнення гострої ниркової недостатності і неврологічних симптомів, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ажитацію, втрату свідомості і кому у пацієнтів при передозуванні валацикловіру. Також можуть спостерігатися нудота і блювання. Для запобігання передозування через неуважність слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату. Багато з описаних випадків повторного передозування у пацієнтів з порушеннями функції нирок і хворих похилого віку були викликані недостатньо зниженою дозою препарату.

Лікування

Пацієнти підлягають ретельному нагляду для діагностики проявів токсичності. Гемодіаліз значно прискорює виведення ацикловіру з крові і тому може вважатися оптимальним способом лікування у випадку симптоматичного передозування.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження.

Гідратація: слід підтримувати адекватний рівень рідини, що вводиться, у хворих з підвищеним ризиком дегідратації, особливо у хворих похилого віку.

Застосування при порушеній функції нирок і у хворих похилого віку:

Ацикловір виводиться нирками, і тому у хворих з порушеннями функції нирок дозу валацикловіру слід зменшити (див. “Спосіб застосування та дози”). Хворі похилого віку напевно мають знижену функцію нирок, и тому необхідність зниження дози повинна бути розглянута у цієї групи пацієнтів. У пацієнтів з порушеннями функції нирок і у хворих похилого віку підвищується ризик розвитку неврологічних ускладнень, і для виявлення цих ефектів вони підлягають ретельному спостереженню. Відповідно до звітів, ці реакції в більшості випадків є оборотними після припинення лікування (див. “Побічна дія”).

Застосування більш високих доз Вальтрексу при печінковій недостатності та трансплантації печінки: щодо застосування більш високих доз Вальтрексу (4 мг і більше на добу) для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки даних немає. Тому необхідно з обережністю призначати більш високі дози Вальтрексу таким хворим. Спеціальні дослідження відносно застосування Вальтрексу при трансплантації печінки не проводились; однак було встановлено, що профілактика за допомогою високих доз ацикловіру зменшує частоту інфікування та захворювання, спричинених цитомегаловірусом.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу: супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу. Вона не виліковує герпетичну інфекцію, а також повністю не виключає ризик передачі вірусу. Додатково до терапії Вальтрексом рекомендується, щоб хворі додержувались правил безпечного сексу.

Вагітність

Дані про застосування Вальтрексу під час вагітності обмежені. Вальтрекс при лікуванні вагітних повинен застосовуватись лише тоді, коли потенційна користь від лікування перевищує можливий ризик для плоду.

Існують задокументовані дані з реєстру спостереження за вагітними, які приймали валацикловір або будь-яку форму ацикловіру (активний метаболіт валацикловіру): 111 та 1 246 жінок відповідно (29 і 756 вагітних відповідно приймали валацикловір або будь-яку форму ацикловіру у першому триместрі вагітності). За результатами цього спостереження не було помічено збільшення уроджених дефектів у новонароджених серед вагітних, які приймали ацикловір у порівнянні із загальною популяцією таких пацієнтів. Будь-який уроджений дефект не мав унікального або стійкого характеру, щоб можна було визначити єдину причину їх виникнення. З огляду на малу кількість вагітних, за якими проводилося спостереження, достовірного та закінченого висновку про безпеку застосування валацикловіру у вагітних зробити не можна.

Лактація

Ацикловір, головний метаболіт валацикловіру, виявляється у грудному молоці. Було встановлено, що після щоденного застосування 500 мг валацикловіру середня пікова концентрація ацикловіру в грудному молоці різнилась від 0,5 до 2,3 (у середньому 1,4) рази у порівнянні з концентрацією ацикловіру в плазмі крові матері. Співвідношення між концентрацією ацикловіру у грудному молоці та плазмі крові матері становить від 1,4 до 2,6 (в середньому 2,2). Середня концентрація ацикловіру у грудному молоці становила 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). У разі прийому валацикловіру матір’ю у дозі 500 мг 2 рази на добу, дитина з грудним молоком отримає дозу ацикловіру приблизно 0,61 мкг/кг на добу. Період напіввиведення ацикловіру з грудного молока є аналогічним такому з плазми крові. Незмінений валацикловір у плазмі крові матері, грудному молоці або сечі немовляти не виявляється.

Рекомендується призначати Вальтрекс жінкам, які годують груддю, з обережністю. Проте ацикловір застосовується для лікування новонароджених з інфекціями, що спричинені вірусом простого герпесу, шляхом внутрішньовенного введення у дозах 30 мг/кг на добу.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Спеціальних застережень немає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Будь-яких клінічно значущих форм взаємодії виявлено не було.

Ацикловір виводиться переважно у незміненому вигляді із сечею шляхом активної тубулярної секреції в нирках. Будь-які препарати, що призначаються одночасно і конкурують за цей механізм виведення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру в плазмі після застосування Вальтрексу.

Циметидин і пробенецид збільшують площу під кривою “концентрація/час” ацикловіру шляхом зниження його ниркового кліренсу, проте необхідність у зміні дози відсутня з огляду на широкий терапевтичний індекс ацикловіру.

Щодо хворих, які отримують більш високі дози Вальтрексу (4 г і більше на день) для профілактики цитомегаловірусної інфекції, слід дотримувати обережності при одночасному призначенні з ліками, що конкурують з ацикловіром за шляхи виведення, оскільки це може призводити до збільшення рівня в плазмі одного або обох препаратів та їх метаболітів. При одночасному прийомі з мікофенолату мофетилом (імуносупресорним препаратом, що застосовується після пересадки органів) підвищується рівень в плазмі ацикловіру та неактивного метаболіту мікофенолату мофетилу.

Обережності слід дотримуватись також при одночасному призначенні високих доз Вальтрексу (4 г і більше) та інших препаратів, що впливають на функцію нирок (наприклад циклоспорину, такролімусу).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі нижче 30° С.

Термін придатності - 3 роки.