Доксорубицин Эбеве инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: doxorubicin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин криваво-червоного кольору;

склад: 1 мл розчину містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота соляна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС L01D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Експерименти на тваринах і клінічні дослідження довели антинеопластичну активність доксорубіцину, однак механізм його дії (як і інших антрациклінів) ще точно не з’ясований. Були висунуті припущення щодо трьох головних біохімічних механізмів дії доксорубіцину. Це інтеркаляція у ДНК, зв’язування з мембранами та метаболічна активація через відновлення.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину застосовуються антагоністи кальцію (наприклад верапаміл). Верапаміл інгібує повільні кальцієві канали і посилює клітинний захват доксорубіцину. На трьох клітинних лініях раку підшлункової залози було продемонстровано, що верапаміл потенціює цитотоксичну дію доксорубіцину in vitro. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти. Доксорубіцинол, головний метаболіт доксорубіцину, не впливає на внутрішньоклітинну акумуляцію і утримання доксорубіцину.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається швидкий кліренс доксорубіцину з плазми (період напіввиведення – 10 хвилин) і значне зв’язування з тканинами. Тривалість періоду напіввиведення термінальної фази становить приблизно 30 годин.

Доксорубіцин метаболізується з утворенням доксорубіцинолу і аглікону доксорубіцину, а потім кон’югує до глюкуроніду і сульфату. Ескретується доксорубіцин переважно з жовчю і фекаліями. Приблизно 10% дози виводиться нирками. Зв’язування доксорубіцину з протеїнами плазми становить 50-85%, об’єм розподілу – 800-3500 л/м².

Доксорубіцин не абсорбується при пероральному вживанні. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

При порушеннях функції печінки кліренс доксорубіцину і його метаболітів може зменшуватися.

Показання для застосування. Саркома м’яких тканин, остеогенна саркома, хвороба Ходжкіна та неходжкінська лімфома, гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлобластна лейкемія, рак щитовидної залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак сечового міхура, дрібноклітинний рак легені, нейробластома.

Доксорубіцин також застосовується для лікування множинної мієломи, раку ендометрія, раку шийки матки, пухлин Вільмса, пухлин голови та шиї, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку яєчка, раку печінки.

Доксорубіцин може застосовуватися внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура.

Спосіб застосування та дози. Доксорубіцин може вводитися шляхом внутрішньовенних ін’єкцій тривалістю 2-5 хвилин або шляхом тривалих вливань після розбавлення 0,9% розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози або сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози.

При введенні препарату шляхом ін’єкцій спостерігаються вищі концентрації доксорубіцину у плазмі, що ймовірно збільшує ризик кардіотоксичних ефектів.

При введенні доксорубіцину слід запобігати паравенозній інфільтрації, яка може спричинити локальний некроз і тромбофлебіт.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно.

Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Дози для дорослих

Дози доксорубіцину визначаються з урахуванням виду пухлини, функції печінки пацієнта і супутньої хіміотерапії.

У разі монотерапії рекомендована доза доксорубіцину становить 60-75 мг/м² поверхні тіла при введенні шляхом внутрішньовенних ін’єкцій один раз на три тижні. Також доксорубіцин можна вводити внутрішньовенно у дозі 20 мг/м² три дні поспіль з повторенням курсів через три тижні.

Максимально припустима кумулятивна доза при монотерапії становить 550 мг/м² поверхні тіла.

Дослідження показали, що при щотижневому введенні препарату ефективність терапії така ж сама, як і при введенні доксорубіцину кожні три тижні, проте кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше. Рекомендована доза при такій схемі лікування становить 20 мг/м² щотижня, хоча об’єктивний ефект відмічається вже при дозах 6-12 мг/м² поверхні тіла.

При застосуванні доксорубіцину в поєднанні разом з іншими цитотоксичними препаратами зі схожим профілем токсичності дози слід зменшувати.

Після променевої терапії медіастинальної зони, лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами, а також за наявності у пацієнта захворювань серця не рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу 450 мг/м² поверхні тіла.

Корекція доз при лікуванні специфічних груп пацієнтів

При лікуванні хворих з порушеннями функції печінки дози доксорубіцину слід знижувати. При підвищенні рівня білірубіну сироватки крові до 12-30 мг дози зменшують удвічі, а при рівні білірубіну понад 30 мг – у 4 рази.

За наявності у пацієнтів порушень функції нирок коригувати дози звичайно немає потреби.

Пацієнти, які належать до групи підвищеного кардіологічного ризику

У разі підвищеної ймовірності кардіотоксичного ураження доксорубіцин доцільно вводити шляхом 24-годинних безперервних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується. У таких пацієнтів перед початком кожного курсу лікування слід вимірювати фракцію викиду. Ризик розвитку кардіоміопатії поступово зростає при збільшенні загальної дози. Не слід перевищувати кумулятивну дозу 550 мг/м². Під час лікування доксорубіцином необхідний регулярний моніторинг ЕКГ, ЕхоКГ та пульсації сонної артерії. При зменшенні на 30% амплітуди зубців комплексу QRS або зменшенні на 5% фракції вкорочення лікування рекомендується припинити. За наявності хвороб серця або у разі попередньої променевої терапії ділянки серця слід уникати перевищення кумулятивної дози доксорубіцину 400 мг/м² поверхні тіла.

При застосуванні доксорубіцину разом з іншими протипухлинними препаратами дози доксорубіцину зменшують до 50-75 мг/м² поверхні тіла. У разі комбінованої хіміотерапії мієлосупресія може бути тяжчою внаслідок адитивних ефектів.

Лікування дітей

Дози для дітей можуть бути знижені, оскільки кардіотоксичні ураження (особливо через деякий час після закінчення лікування) у дітей спостерігаються частіше. З цієї ж причини після закінчення курсу терапії рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів.

У дітей, як і у дорослих, також спостерігається пригнічення функції кісткового мозку. Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб від початку лікування, однак після цього гематологічні показники звичайно швидко повертаються до норми завдяки великим резервам кісткового мозку у дітей порівняно з такими резервами у дорослих.

Поверхневий рак сечового міхура та карцинома in situ

Рекомендована доза доксорубіцину при внутрішньоміхуровому застосуванні становить 50 мг у 50 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Препарат вводиться через стерильний катетер спочатку щотижня, а потім щомісяця. Оптимальна тривалість лікування ще не визначена, вона може бути у межах 6-12 місяців.

Обмежень стосовно максимальної кумулятивної дози при внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає, оскільки в цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.

Інструкції медичному персоналу

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флаконів.

При маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.

Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи:

Персонал має бути ознайомлений з правилами роботи з препаратом.

Вагітні жінки не повинні працювати з препаратом.

Маніпуляції з препаратом слід виконувати у захисному одязі: в халатах, захисних окулярах, одноразових рукавичках і масках.

Всі речі та матеріали, що контактували з доксорубіцином, включаючи рукавички, складають у спеціальні високоміцні мішки для небезпечних відходів для подальшого знищення при високій температурі (700°C).

У разі випадкового потрапляння розчину доксорубіцину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно добре промити водою, водою з милом або розчином бікарбонату натрію і звернутися за медичною допомогою.

У разі розбризкування або розливання розчину доксорубіцину забруднене місце слід обробити (залити) розбавленим розчином гіпохлориту натрію (1% в перерахуванні на хлорит), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою.

Всі матеріали, що використовувалися під час прибирання, мають знищуватися згідно з описаною вище процедурою.

Побічна дія. Дозолімітуючими факторами при терапії доксорубіцином є мієлосупресія і кардіотоксичність.

Гематологічна токсичність. Максимальне пригнічення функції кісткового мозку (що виявляється у вигляді транзиторної лейкопенії, анемії та тромбоцитопенії) спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину.

Зафіксовані випадки вторинної гострої мієлоїдної лейкемії (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках короткий (1-3 роки).

Кардіотоксичність. Кардіотоксична дія доксорубіцину може виявлятись у вигляді аритмії одразу ж після введення препарату. Зміни ЕКГ (зокрема, вирівнювання зубця Т, депресія сегмента S-T) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину.

Ризик розвитку кардіоміопатії поступово зростає при збільшенні загальної дози. Кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м² поверхні тіла. Необоротна застійна серцева недостатність може розвитися навіть при загальній дозі 240 мг/м². Ознаками застійної кардіоміопатії можуть бути задишка і набряк ступень і гомілок.

Вік старше 70 або до 15 років слід розглядати як фактор ризику. Ймовірність розвитку кардіоміопатії також підвищується при попередньому або паралельному лікуванні мітоміцином С, циклофосфамідом або дакарбазином.

Кардіотоксичні ефекти можуть виявлятися через декілька тижнів або навіть місяців після припинення терапії доксорубіцином.

Гастроентеральна токсичність. Через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит і проктит). Ураження шлунково-кишкового тракту може призводити до виразкоутворення, кровотеч і перфорації.

Першими проявами запалення слизових оболонок звичайно є печіння у роті та горлі через 5-10 діб після введення доксорубіцину. У подальшому можливо виразкоутворення та розвиток вторинної інфекції. Також можуть мати місце запалення слизових оболонок піхви, прямої кишки та стравоходу.

Дерматологічна токсичність. Оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьових лож і шкірних складок, оніхолізис.

Доксорубіцин спричинює сильне подразнення тканин, при екстравазації в місці ін’єкції можливі біль, запалення, тромбофлебіт і навіть виразкоутворення та некроз тканин.

Є повідомлення про поодинокі випадки реакцій гіперчутливості (що виявляються у вигляді висипань, свербежу, кропив’янки, ангіоневротичного набряку, пропасниці та анафілаксії).

Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можливі пізні реакції (повернення симптомів радіаційного ураження).

Інші ефекти. Можливі кон’юнктивіт, сльозоточивість.

Доксорубіцин може потенціювати токсичні ефекти, спричинені променевою терапією або терапією іншими протипухлинними препаратами (стрептозоцином, метотрексатом, циклофосфамідом).

У разі занадто швидкого введення можуть спостерігатися припливи крові до обличчя.

Є повідомлення про розвиток тромбофлебіту під час терапії доксорубіцином.

Зафіксовані випадки незначного транзиторного підвищення рівнів печінкових ферментів. Якщо терапія доксорубіцином супроводжується променевою терапією на ділянку печінки, можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

При внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти, як гематурія, подразнення сечового міхура та уретри, странгурія, полакіурія. Звичайно вони посередньої інтенсивності та нетривалі.

Внутрішньоміхурове застосування доксорубіцину інколи може спричинити геморагічний цистит, що може призвести до зменшення місткості сечового міхура.

Доклінічні дані щодо безпеки.

Показники LD₅₀ для пацюків, мишей та кроликів при введенні доксорубіцину шляхом одноразових внутрішньовенних ін’єкцій становлять відповідно 12,6; 9,4 і 6 мг/кг маси тіла.

У старих і молодих пацюків було відмічено зменшення маси тіла і тривалості життя після введення доксорубіцину відповідно у дозах 2,5 і 5 мг/кг маси тіла шляхом одноразових внутрішньовенних ін’єкцій.

Експерименти на тваринах продемонстрували, що доксорубіцин є більш токсичним для старих пацюків.

Доксорубіцин мутагенний (спричинює пошкодження хромосом людських лімфоцитів in vitro), канцерогенний, тератогенний і ембріотоксичний, що зумовлено його взаємодією з ДНК і цитотоксичними властивостями. Хоча при внутрішньовенному і внутрішньоочеревному введенні мишам і пацюкам доксорубіцину в дозі 1 мг/кг маси тіла в 7-13-й дні вагітності тератогенні ефекти не були відмічені, після введення доксорубіцину в дозі 2 мг/кг у плодів спостерігались атрезія стравоходу та кишечнику і дефекти серцево-судинної системи. Після внутрішньовенного введення кроликам доксорубіцину в дозі до 0,6 мг/кг маси тіла в 16-18-й дні вагітності відмічались викидні, однак вади розвитку у плодів зафіксовані не були. Доксорубіцин у дозі 1-1,5 мг/кг маси тіла в 6-9-й або 10-12-й дні вагітності спричинював постнатальне пошкодження нирок у пацюків.

Мікроскопічні дослідження сердець пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, виявили наявність тяжкої кардіоміопатії. Більшість порушень, зафіксованих у людини, були відтворені на експериментальних моделях – у мишей, пацюків, кроликів, собак і мавп. Розвиток і характер уражень у пацюків і кроликів дуже нагадують порушення, відмічені у людей. У пацюків кардіоміопатія розвивається при дещо нижчій загальній дозі доксорубіцину порівняно з дозами для кроликів. Патогенез цих явищ з’ясувати важко через велику кількість складних біохімічних процесів, що відбуваються в серці.

Протипоказання.

Виражена мієлосупресія (наприклад унаслідок попередньої хіміотерапії).

Гостра серцева недостатність (наявна або в анамнезі).

Попереднє лікування доксорубіцином або даунорубіцином з введенням максимально припустимої кумулятивної дози.

Виразковий стоматит (йому може передувати відчуття печіння у роті). Повторення курсів лікування за наявності таких симптомів не рекомендується.

Вагітність і лактація.

Гіперчутливість до доксорубіцину, споріднених речовин або інших інгредієнтів препарату.

Доксорубіцин не можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування раку сечового міхура у пацієнтів зі стенозом уретри, які не можуть бути катетеризовані.

Доксорубіцин також не слід застосовувати внутрішньоміхурово за наявності у пацієнтів інвазивних пухлин, що проникли крізь стінку сечового міхура, при інфекціях сечового тракту або запальних процесах у сечовому міхурі.

 

Передозування. При передозуванні спостерігаються ті ж симптоми, що і при терапевтичному застосуванні доксорубіцину, однак інтенсивність їх вища. Одноразова доза 250-500 мг доксорубіцину є летальною. Протягом 24 годин після передозування може розвинутися гостра дегенерація міокарда. Можлива тяжка мієлосупресія зі зниженням кількості формених елементів крові до мінімуму через 10-15 діб після введення доксорубіцину. Серцева недостатність може розвинутися протягом 6 місяців після передозування.

У разі передозування слід вживати симптоматичних підтримуючих заходів.

Якнайскоріше слід призначати серцеві глікозиди і діуретики.

Оскільки внаслідок тяжкої мієло- та імуносупресії можуть виникати кровотечі та розвиватися інфекції, слід вживати відповідних заходів. Можуть стати необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах.

Гемодіаліз у разі передозування доксорубіцину неефективний.

 

Особливості застосування. Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. При терапії цитотоксичними препаратами, особливо комбінованій, порушується діяльність імунної системи і зростає ризик розвитку вторинних неопластичних захворювань (таких як вторинна гостра лейкемія з передлейкозною фазою або без неї).

Рекомендується, щоб принаймні перша фаза лікування доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом. До початку лікування доксорубіцином і в процесі лікування необхідно контролювати результати функціональних печінкових тестів і головні гематологічні показники.

Нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто мають дуже тяжкий характер і потребують відповідного лікування. Доксорубіцин не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричинює тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Ознаками екстравазації є біль або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі екстравазації слід негайно припинити введення і зробити ін’єкцію в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Є інформація про вживання з різним успіхом інших заходів (промивання фізіологічним розчином хлориду натрію, локальна інфільтрація кортикостероїдів або розчину бікарбонату натрію (8,4%), аплікації диметилсульфоксиду або 1% гідрокортизонового крему). У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Доксорубіцин є кардіотоксичною сполукою. Можливі тахікардія, зміни ЕКГ. Серцева недостатність може розвиватися раптово без попередніх ознак на ЕКГ як під час лікування доксорубіцином, так і через декілька тижнів після закінчення терапії. Вона може не піддаватися лікуванню.

Ризик розвитку кардіоміопатії поступово зростає при збільшенні доз.

Не рекомендується, щоб загальна кумулятивна доза доксорубіцину, яку пацієнт отримує протягом життя, перевищувала 450-550 мг/м² поверхні тіла. При більших дозах значно зростає ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності. При визначенні припустимої кумулятивної дози доксорубіцину слід враховувати попереднє або паралельне лікування іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом у високих дозах, іншими антрациклінами), а також променеву терапію медіастинальної зони.

Вік старше 70 або до 15 років, а також супутні хвороби серця слід розглядати як фактори ризику при визначенні доцільності терапії доксорубіцином.

При лікуванні доксорубіцином на ЕКГ можуть спостерігатися зменшення амплітуди зубців комплексу QRS, пролонгація систолічного інтервалу, а також зменшення фракції викиду.

У пацієнтів, які раніше лікувалися іншими антрациклінами або циклофосфамідом, мітоміцином С або дакарбазином, а також отримували променеву терапію медіастинальної зони, кардіотоксичні ефекти можуть виявлятися при дозах, менших за рекомендовану максимальну кумулятивну.

Є повідомлення про виникнення гострих тяжких аритмій під час або через декілька годин після введення доксорубіцину.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином пацієнтів, які мають хвороби серця (які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, за наявності серцевої недостатності, кардіоміопатії, перікардиту або аритмій), а також пацієнтів, які лікувалися іншими кардіотоксичними препаратами, наприклад циклофосфамідом.

До, під час і після введення доксорубіцину необхідно оцінювати функцію серця (за допомогою ЕКГ, ехокардіографії та вимірів фракції викиду).

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники звичайно повертаються до норми через 21 добу після введення препарату. Терапію доксорубіцином не можна починати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000 клітин/мм³. При лікуванні гострих лейкозів ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

У результаті тяжкої мієлосупресії можуть виникати кровотечі або розвиватися суперінфекція, що є свідченням необхідності зниження доз або припинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходів для запобігання вторинним інфекціям.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином лізис пухлин може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при порушенні функції печінки або печінковій недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується виконувати функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази (ALT), аспартатамінотрансферази (AST), лужної фосфатази і білірубіну).

Слід стежити за рівнем сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м² поверхні тіла щодня). За необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

І чоловіки, і жінки повинні вживати ефективних контрацептивних заходів під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення терапії доксорубіцином.

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір, особливо невдовзі після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Внутрішньоміхурове застосування

Доксорубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово за наявності інвазивних пухлин, що проросли крізь стінку сечового міхура, а також за наявності інфекцій сечового тракту та запальних процесів у сечовому міхурі.

Вагітність і лактація

Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин має тератогенні та ембріотоксичні властивості. Він виводиться з материнським молоком. Доксорубіцин не слід застосовувати в період вагітності та під час годування груддю.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості доксорубіцин може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При застосуванні доксорубіцину після або спільно з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність.

Максимальні концентрації доксорубіцину в тканинах, тривалість термінального періоду напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.

Доксорубіцин може спричинювати загострення геморагічного циститу, спричиненого попередньою терапією циклофосфамідом.

Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується у печінці і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміопрепаратів (наприклад метотрексату) токсичність доксорубіцину потенційно може підвищуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату.

При комбінуванні циклофосфаміду у високих дозах і доксорубіцину концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Це може призвести до надмірної мієлосупресії та імуносупресії і посилення небажаних побічних ефектів.

Інгібітори ферментів групи цитохром Р‑450 (наприклад циметидин і ранітидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів цитохром Р‑450 можуть прискорювати метаболізм доксорубіцину, зменшуючи ефективність терапії.

Доксорубіцин потенціює дію опромінення і може, навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії, спричинювати тяжкі симптоми в опроміненій ділянці.

Несумісність

Не можна допускати контакту препарату з будь-якими лужними розчинами, оскільки це спричинює гідроліз доксорубіцину. Доксорубіцин не слід змішувати з гепарином і 5‑фторурацилом, оскільки при цьому може утворюватись осад. Не рекомендується змішувати доксорубіцин з іншими препаратами.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2-8°C в упаковці виробника (для захисту від світла), у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.

Набирати розчин з флаконів слід безпосередньо перед використанням. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C. Дослідження показали відсутність помітних змін у розведеному розчині доксорубіцину після зберігання його протягом 24 годин при температурі 2-8°C у захищеному або незахищеному від світла місці.