Лепонекс инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clozapine; 8-хлоро-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е][1,4] діазепін;

основні фізико-хімічні властивості: округлі, пласкі, зі скошеними краями, з рискою посередині та літерами LO (25 мг), ZA (100 мг) з одного боку та SANDOZ – з іншого, жовтого кольору;

склад: 1 таблетка містить 25 мг або 100 мг клозапіну;

допоміжні речовини: магнію стеарат; силікагель колоїдний безводний; тальк; полівінілпіролідон; крохмаль кукурудзяний; лактоза.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТС N05АН02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лепонекс - антипсихотичний препарат, що відрізняється від “класичних” нейролептиків.

Він справляє слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅-рецептори і дуже сильну – на D4-рецептори, крім того, має виражену адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну та антисеротонінергічну дію.

Лепонекс має швидкий і виражений седативний ефект і сильну антипсихотичну дію. Антипсихотичний ефект відмічається у хворих на шизофренію, резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Лепонекс ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і симптомів випадання. У перші 6 тижнів від початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини хворих, а при продовженні терапії до 12 місяців – приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях також було показано, що у хворих, які отримували лікування Лепонексом, має місце зниження частоти самогубств і суїцидальних спроб майже у 7 разів менше у порівнянні з хворими на шизофренію, які не отримували даний препарат.

Лепонекс практично не спричинює серйозних екстрапірамідних реакцій типу гострої дистонії. Паркінсоноподібні реакції і акатизія відмічаються дуже рідко. На відміну від “класичних” нейролептиків Лепонекс не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Лепонексу після прийому внутрішньо досягає 90 - 95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від вживання їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін, активна речовина Лепонексу, незначною мірою зазнає метаболізму. Абсолютна біодоступність становить 50 - 60%. При рівноважному стані на фоні дворазового прийому препарату протягом тижня максимальні концентрації в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 год), об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми досягає приблизно 95%. Його виведення має двофазний характер, середній період напіввиведення кінцевої фази становить 12 годин (діапазон коливань - від 6 до 26 год). Після одноразового прийому 75 мг препарату період напіввиведення термінальної фази становить у середньому 7,9 години. Це значення зростає до 14,2 години при досягненні рівноважного стану внаслідок застосування препарату в дозі 75 мг на добу протягом не менше 7 днів. Було відмічено, що в період рівноважного стану при підвищенні добової дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг (у два прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою “концентрація-час” (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активність має лише один із його основних метаболітів – дезметилпохідне. Його фармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, але виражені значно слабше і менш тривалі. У незміненому вигляді клозапін виявляється у сечі і калі лише у слідовій кількості. Приблизно 50% від величини використаної дози препарату виділяється у вигляді метаболітів із сечею і 30% - з калом.

Показання для застосування.

Стійка до терапії шизофренія.

- Лікування тих хворих на шизофренію, в яких відсутній ефект від застосування “класичних” антипсихотиків або відмічається їх непереносимість.

Відсутність ефекту визначається як відсутність задовільного клінічного поліпшення, незважаючи на лікування мінімум двома антипсихотиками, які застосовувалися в адекватних дозах протягом необхідного періоду.

Непереносимість визначається як неможливість досягти достатнього клінічного поліпшення за допомогою “класичних” антипсихотиків через тяжкі побічні реакції, які не піддаються корекції (екстрапірамідні побічні явища або пізня дискінезія).

Ризик рецидиву суїцидальних спроб.

- Лепонекс показаний для зменшення ризику рецидиву суїцидальної поведінки у хворих на шизофренію або з шизоїдними розладами, які схильні до хронічного ризику повторних суїцидальних спроб, основаних на історії хвороби та останніх клінічних данних. Суїцидальна поведінка належить до поведінки хворих, яка призводить його/її до збільшення ризику смерті.

Спосіб застосування та дози. Дози препарату повинні добиратись індивідуально. Кожному пацієнту слід призначати мінімальну ефективну дозу. Пацієнтам, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють з клозапіном (такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідні зміни у його дозуванні.

Стійка до терапії шизофренія.

Початковий етап лікування: у перший день призначають по 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 або 2 рази на день; на другий день – 1 або 2 таблетки препарату по 25 мг. У подальшому, за умови доброї переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25 - 50 мг так, аби протягом 2 - 3 тижнів досягти добової дози, яка дорівнює 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можна підвищувати і далі, на 50 - 100 мг кожні 3 - 4 дні або, краще, 7 днів.

Застосування для лікування дітей.

Безпека і ефективність лікування Лепонексом дітей не встановлені.

Застосування для лікування хворих похилого віку.

Рекомендується у цих випадках починати лікування з особливо низької дози препарату (у перший день - 12,5 мг одноразово), а для подальшого підвищення обмежуватися дозою, що дорівнює 25 мг на день.

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної дії препарату можна очікувати при застосуванні добової дози Лепонексу 300 – 450 мг (у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози, іншим потрібні дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розподіляти на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким хворим потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадку доцільним є поступове збільшення дози (кожного разу не більше, ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість частішого розвитку побічних дій (зокрема появи судом) при використанні доз препарату, що перевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох хворих є можливість перейти на використання підтримуючих доз. Зменшувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікування повинно проводитися не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.

Припинення терапії. У разі запланованого припинення лікування Лепонексом рекомендується поступове, протягом 1 - 2 тижнів, зменшення дози. За необхідності раптової відміни препарату (наприклад у випадку лейкопенії) слід встановити пильне спостереження за хворим через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холіноергічними ефектами, такими як профузний піт, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Відновлення лікування. Якщо після останнього прийому Лепонексу пройшло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг), яка приймається один або два рази протягом першого дня. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковий період лікування відмічалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторному застосуванні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.

Перехід з попереднього лікування антипсихотиками на терапію Лепонексом.

Коли лікування Лепонексом необхідно розпочати у пацієнта, який вже приймає антипсихотик внутрішньо, рекомендується спочатку поступово знизити дозу чи відмінити. Починати терапію Лепонексом за вищеописаною схемою можна не раніше, ніж через 24 години після повної відміни антипсихотика.

Зменшення ризику суїцидальних спроб у хворих на шизофренію або з шизоїдними розладами.

Дозування та призначення такі ж, як і при лікуванні резистентної терапії шизофренії.

Курс лікування Лепонексом - мінімум 2 роки до пітримки зниження ризику суїцидальних спроб.

Побічна дія.

Несприятлива дія клозапіну найбільш часто передбачливо основана на його фармакологічних властивостях, за винятком агранулоцитозу.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: “дуже часто” – (³ 1/10), “часто” – (від ³ 1/100 до < 1/10), “іноді” – (від ³ 1/1000 до < 1/100), “рідко” – (від ³ 1/10000 до < 1/1000), “дуже рідко” – (< 1/10000).

З боку кровоносної та лімфатичної систем
Часто	лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз
Іноді	агранулоцитоз
дуже рідко	тромбоцитопенія, тромбоцитемія
Порушення обміну речовин
Часто	збільшення маси тіла
Рідко	зменшена глюкозотолерантність, діабет
дуже рідко	кетоацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія
Порушення психіки
рідко	схвильованість, збудженння
З боку нервової системи
дуже часто	сонливість/седативний ефект, запаморочення
часто	нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні напади, судомні посмикування
рідко	сплутаність свідомості, делірій
дуже рідко	пізня дискінезія
З боку серцево-судинної системи
дуже часто	тахікардія
часто	зміни в ЕКГ, гіпертензія, артеріальна гіпотензія, непритомність
рідко	серцево-судинна недостатність, аритмії, міокардити, перикардити, тромбоемболія
дуже рідко	кардіоміопатія
З боку дихальної системи
рідко	аспірація проковтнутої їжі
дуже рідко	пригнічення/зупинка дихання
З боку системи травлення
дуже часто	запор, гіперсалівація
часто	нудота, блювання, сухий зів, підвищення печінкових ферментів
рідко	дисфагія, холестатична жовтуха, панкреатит
дуже рідко	стримкий некроз печінки
Шкірні та підшкірні порушення
дуже рідко	шкірні реакції
З боку сечостатевої системи
часто	нетримання сечі, затримка сечі
дуже рідко	інтерстиціальний нефрит, пріапізм
Загальні порушення
дуже часто	стомленість, доброякісна гіпертермія, порушення потовиділення
часто	нейролептичний злоякісний синдром
дуже рідко	раптова незрозуміла смерть
Лабораторні показники
рідко	збільшення креатинфосфокінази

Ортостатична гіпотензія може зустрічатися при лікуванні Лепонексом, є поодинокі ознаки, що можуть пов’язати ці явища із застосуванням Лепонексу. Пацієнти похилого віку, які вже мають порушену сердцево-судинну систему, можливо, частіше знаходяться у групі ризику на виникнення цих побічних явищ.

Також у паціентів похилого віку можуть спостерігатися такі побічні ефекти цього препарату, як затримка сечі та запор.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клозапіну або будь-яких інших інгредієнтів препарату;

нездатність переносити регулярні тестування крові;

токсична або ідіосинкразична гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, що застосовувалася раніше);

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі захворювання нирок або серця (міокардит);

активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексією або жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

паралітична непрохідність кишок.

Передозування. У разі гострого навмисного або випадкового передозування Лепонексу, летальний кінець якого був зареєстрований, смертність становить приблизно 12%. Більшість летальних випадків були зумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Описані стани хворих, що одужали після передозування, спричиненого прийомом більше 10 000 мг препарату. Однак у декількох дорослих хворих, переважно у тих, хто раніше не отримував Лепонекс, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожували життю, і в одному випадку - до летального кінця.

Скарги і симптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору, коливання температури тіла; гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмії; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 годин після прийому препарату - промивання шлунка і/або введення активованого вугілля (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, як правило, неефективні). Симптоматична терапія при безперервному контролі функцій серцево-судинної системи, підтриманні дихання, контролі електролітів і кислотно-лужної рівноваги. Для лікування артеріальної гіпотензії не рекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксального ефекту. Через можливості розвитку відстрочених реакцій пильне медичне спостереження слід здійснювати протягом щонайменше 5 днів.

Особливості застосування. У зв’язку з тим, що Лепонекс може спричинювати агранулоцитоз, обов’язковою умовою є дотримання нижчезазначених заходів безпеки.

Одночасно з Лепонексом не повинні застосовуватися лікарські препарати, які мають виражену пригнічуючу дію на функцію кісткового мозку. Крім того, слід уникати одночасного застосування антипсихотичних препаратів тривалої дії у формі депо, які у зв’язку зі своєю потенційною мієлосупресивною дією не можуть бути швидко виведені з організму в невідкладних ситуаціях (наприклад при виникненні гранулоцитопенії). Пацієнтам, які мають в анамнезі первинне захворювання кісткового мозку, Лепонекс можна призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії більший за ризик розвитку небажаних реакцій. Такі пацієнти перед початком лікування Лепонексом повинні бути пильно обстежені гематологом.

Особливу увагу слід приділяти хворим, які мають малу кількість лейкоцитів унаслідок доброякісної етнічної нейтропенії. Лікування Лепонексом у таких випадках може бути розпочато після отримання згоди гематолога.

Регулярний контроль кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Лепонексом слід визначити кількість лейкоцитів і лейкоцитарну формулу, аби впевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки хворі з нормальними показниками (кількість лейкоцитів і 3500/мм³ і абсолютна кількість нейтрофілів і 2000 м³). Після початку терапії Лепонексом кількість лейкоцитів і, по можливості, абсолютну кількість нейтрофілів слід контролювати щотижня протягом 18 тижнів, у подальшому – не рідше одного разу на місяць протягом усього періоду застосування препарату і через 1 місяць після повної відміни Лепонексу. Під час кожного візиту лікар повинен нагадувати хворому про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-якої інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У разі виникнення будь-яких симптомів інфекції слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів і/або абсолютної кількості нейтрофілів. Якщо у перші 18 тижнів лікування Лепонексом кількість лейкоцитів знижується до 3500 - 3000/мм³³, контроль цих показників слід проводити мінімум 2 рази на тиждень. Після 18 тижнів терапії Лепонексом гематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тиждень необхідний у тому випадку, коли кількість лейкоцитів знижується до 3000 - 2500/мм³ і/або абсолютна кількість нейтрофілів – до 1500 - 1000/мм³. і/або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2000 - 1500/мм

Крім того, якщо у будь-який період терапії Лепонексом відмічається істотне зниження числа лейкоцитів у порівнянні з вихідним рівнем, слід провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження кількості лейкоцитів вважають “істотним” при його одноразовому зменшенні до 3000/мм³ і нижче або у разі сумарного зменшення на 3000/мм³ або більше протягом трьох тижнів.

При зниженні кількості лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Лепонексом до < 3000/мм³ і/або абсолютної кількості нейтрофілів до < 1500/мм³, а в період після 18 тижнів терапії Лепонексом відповідно до < 2500/мм³ і/або до < 1000/мм³ препарат слід негайно відмінити. У цих випадках необхідно щоденне дослідження кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули і пильне спостереження за хворими відносно виникнення у них грипоподібних симптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічний контроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.

Якщо після відміни Лепонексу спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів нижче 2000/мм³ і/або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³, лікування цього стану слід проводити під керівництвом досвідченого гематолога. По можливості хворий повинен бути переведений до спеціалізованого гематологічного відділення, в окремий бокс, і йому може бути призначено введення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора або гранулоцитарного колонієстимулювального фактора.

Терапію колонієстимулювальним фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1000/мм³.

Хворим, яким Лепонекс був відмінений через лейкопенію і/або нейтропенію, не можна призначати препарат повторно.

Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендується зробити наступного дня повторний аналіз крові, однак Лепонекс слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу.

Контроль крові протягом перших 18 тижнів терапії Лепонексом.

Кількість кров’яних клітин		Дії
Лейкоцити/мм³(/л)	Абсолютна кількість нейтрофілів/мм³(/л)	Дії
≥ 3 500(> 3.5 х 10⁹)	≥ 2 000 (> 2.0 х 10⁹)	Продовження лікування Лепонексом.
3000 - 3500 (3.0 х 10⁹- 3.5 х 10⁹)	1500 - 2000 (1.5 х 10⁹- 2.0 х 10⁹)	Продовження лікування Лепонексом, дослідження крові двічі на тиждень до стабільності чи збільшення.
< 3000 (< 3.0 х 10⁹)	< 1500 (< 1.5 х 10⁹)	Негайна відміна лікування Лепонексом, дослідження крові щоденно до зникнення гематологічного відхилення, контроль інфікування.

Контроль крові після 18 тижнів терапії Лепонексом.

Кількість кров’яних клітин		Дії
Лейкоцити/мм³(/л)	Абсолютна кількість нейтрофілів/мм³(/л)	Дії
≥ 3500(> 3.5 х 10⁹)	≥ 2000 (> 2.0 х 10⁹)	Продовження лікування Лепонексом.
2500 - 3000 (2.5 х 10⁹- 3.0 х 10⁹)	1000 - 1500 (1.0 х 10⁹- 1.5 х 10⁹)	Продовження лікування Лепонексом, дослідження крові двічі на тиждень до стабільності чи збільшення.
< 2500 (< 2.5 х 10⁹)	< 1000 (< 1.0 х 10⁹)	Негайна відміна лікування Лепонексом, дослідження крові щоденно до зникнення гематологічного відхилення, контроль інфікування.

Переривання терапії, пов’язана з негематологічними причинами. Тим пацієнтам, у яких терапія Лепонексом, що тривала більше 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів і, по можливості, нейтрофілів у крові протягом додаткових 6 тижнів. Якщо при цьому гематологічних змін не відмічається, подальший контроль гематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж один раз у 4 тижні. Якщо ж терапія Лепонексом була перервана на 4 тижні і більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідний щотижневий гематологічний контроль.

У разі розвитку еозинофілії відміняти Лепонекс рекомендується тоді, коли кількість еозинофілів перевищує 3000/мм³, а відновлювати лікування можна тільки після зниження кількості еозинофілів до 1000/мм³.

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується відміняти Лепонекс, якщо кількість тромбоцитів зменшується нижче 50 000/мм³.

На фоні прийомі Лепонексу може розвинутись ортостатична гіпотензія, що супроводжується або не супроводжується непритомністю. Рідко (приблизно в одного із 3 000 хворих, що отримують Лепонекс) можливий розвиток тяжкого колапсу, який може супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання. Імовірність розвитку таких ускладнень вища під час початкового добору дози препарату, коли її збільшують надто швидко. Дуже рідко ці ускладнення розвивалися навіть після першого прийому препарату. У зв’язку з цим на початку лікування Лепонексом потрібно пильне медичне спостереження за хворими. Тахікардія, що виникає у спокої, яка супроводжується аритмією, задишкою та симптомами сердцевої недостатністі, може рідко виникати як протягом першого місяця прийому Лепонексу, так і наприкінці терапії. Поява цих симптомів потребує термінової діагностичної оцінки на наявність міокардиту. У разі підтверження цього діагнозу Лепонекс слід відмінити.

У хворих із судомами в анамнезі за наявності серцево-судинних захворювань або хвороб нирок доза препарату, що застосовується в перший день, не повинна перевищувати 12,5 мг одноразово; подальше збільшення дози слід проводити повільно, малими “кроками”.

Пацієнти із супровідними захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Лепонекс, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. Якщо під час лікування Лепонексом розвиваються симптоми, які можуть вказувати на порушення функції печінки (нудота, блювання і/або анорексія), слід негайно зробити аналіз печінкових проб. У разі клінічно значущого підвищення цих показників або появи симптомів жовтухи лікування Лепонексом слід припинити. Відновити лікування можна лише за умови нормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролювати показники функції печінки.

Пильне спостереження показано за пацієнтами із збільшенням передміхурової залози і хворими на закритокутову глаукому. Під час терапії Лепонексом можливе скороминуще підвищення температури тіла до 38°С і більше, причому частота цього явища найвища у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури має звичайно доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Хворих із підвищеною температурою необхідно пильно обстежити для виключення наявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцитозу. У разі високої температури слід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Оскільки Лепонекс може спричинювати седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати іммобілізації хворих.

Зрідка відмічається поява гіперкальціємії високого ступеня, яка іноді призводить до кетоацидозу у хворих, які мають первинну гіперкальціємію в анамнезі. Дія Лепонексу на рівень глюкози хворих на діабет не була вивчена. Можливі зміни толерантності до глюкози супроводжуються появою у пацієнтів полідипсії, поліурії, поліфагії та слабкості. Під час стійкого прояву симптомів гіперкальціємії Лепонекс слід відмінити.

Вагітність і лактація.

При дослідженні репродуктивності у тварин будь-яких ознак порушень фертильності або негативного впливу клозапіну на плід виявлено не було. Однак безпека застосування Лепонексу вагітними жінками не встановлена, тому препарат слід призначати вагітним тільки у тому випадку, коли очікуваний ефект лікування чітко перевищує можливий ризик.

Дослідження, проведені на тваринах, дають змогу припустити, що клозапін виводиться з грудним молоком; тому матері, що отримують Лепонекс, не повинні годувати груддю.

Жінки дітородного віку

Деякі жінки, які лікувались антипсихотичними препаратами, відмінним від Лепонексу, можуть мати аменорею. Повернення нормальної менструації може зустрічатися як результат переходу з інших антипсихотичних препаратів на Лепонекс. Адекватні консервативні заходи повинні бути забезпечені у жінки дітородного потенціалу.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механічними засобами.

У зв’язку зі здатністю Лепонексу справляти седативний вплив і знижувати поріг судомної готовності пацієнтам слід уникати керування автомобілем і механічними засобами, особливо у перші тижні лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасно з Лепонексом не можна застосовувати препарати, які мають істотний пригнічуючий вплив на функції кісткового мозку.

Лепонекс може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО та препаратів, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, антигістамінні препарати та бензодіазепіни).

Особливої обережності слід дотримуватись у тих випадках, коли лікування Лепонексом призначають хворим, які отримують (або нещодавно отримували) бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який в деяких випадках може бути тяжким і призводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід з обережністю одночасно застосовувати препарати, які мають антихолінергічний, гіпотензивний ефект, а також препарати, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, застосування Лепонексу хворим, що приймає будь-який інший препарат, який має високе зв’язування з білками (наприклад варфарин), може призводити до збільшення концентрації цього препарату у крові і внаслідок цього - до виникнення характерних для нього побічних реакцій. І навпаки, при використанні препаратів, які значною мірою зв’язуються з білками плазми, внаслідок витіснення клозапіну із зв’язку з білками можуть розвинутися властиві йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромом Р450 1А2 і, можливо, меншою мірою цитохромом Р450 2D6, одночасне застосування препаратів, які мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/або препарату, який приймають одночасно. Однак при спільному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів І С класу, які характеризуються зв’язуванням з цитохромом Р450 2D6, клінічно значущих взаємодій до цього часу не відмічено. Проте теоретично можливо, що клозапін може підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим не виключено, що їх слід у таких випадках застосовувати в менших дозах, ніж звичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозами Лепонексу призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвитку побічних явищ.

Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в сироватці крові у хворих, які отримували Лепонекс одночасно з флувоксаміном (до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими як пароксетин, сертралін або флуоксетин (до 2 разів).

Лікарські препарати, яким властиво підвищувати активність ферментів системи цитохрому Р450, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі. Відміна карбамазепіну, який приймали одночасно, призводила до підвищення рівня клозапіну у плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалося зниженням ефективності Лепонексу.

Одночасний прийом літію або інших препаратів, що впливають на функції ЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своїй норадренолітичній дії, Лепонекс може ослаблювати гіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважною a-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Застосовувати Лепонекс у комбінації з іншими нейролептиками не рекомендується.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30⁰С. Термін придатності – 4 роки.